Aminokislotalarning metabolik gomeostazi va diabetik buyrak kasalligi Ⅱ

3. Ichakdagi triptofan va mikrobial ishlab chiqarilgan indol sulfat

Triptofan loviya, baliq, mol go'shti, tuxum va ismaloqda ko'p bo'lgan asosiy aromatik AA hisoblanadi. Triptofan almashinuvi mikrobiotaning bevosita yoki bilvosita nazorati ostida uchta asosiy yoʻldan oʻtadi: (1) triptofan gidroksilaza orqali enterokromaffin hujayralarida serotonin hosilalarini hosil qiluvchi serotonin (5-gidroksitriptamin, 5-HT) yoʻli; (2) mikroblar jamoasi orqali triptofanni indol seriyali hosilalariga o'tkazadigan indol yo'li; va (3) indoleamin 2,3-dioksigenaza (IDO) orqali immun va epiteliya hujayralarida kinurenin hosilalarini ishlab chiqaradigan kinurenin (KYN) yo'li.28–30]. Ular orasida triptamin, indol va indoleasetik kislota (IAA) kabi AAlar ichak o'tkazuvchanligini pasaytirish orqali epiteliya to'siqni funktsiyalarini kuchaytirishi mumkin, ehtimol in vitroda pregnan X retseptorlari vositachiligida.31]; xuddi shunday, indol mumkinglyukoza metabolizmini yaxshilashGlyukagonga o'xshash peptid -1 (GLP-1) sekretsiyasini modulyatsiya qilish orqali metabolik sindromli bemorlar. Indol, indol{3}}laktik kislota (ILA) va indol{4}}propion kislotasi (IPA) klinik antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega.32,33], sitoxrom P450 2E1 (CYP2E1) va sulfotransferaza 1A2 (SULT1A2) taʼsirida indoldan jigarda hosil boʻladigan IS esa yuqori konsentratsiyalarda sitotoksik taʼsirga ega (rasm).2). 

CKD 25% ECHINACOSID 9% AKTEOSID CHISTANI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Xabarlarga ko'ra, IS darajasi bemorlarda KKH ning dastlabki bosqichlarida ortib boradi va ular CKD rivojlanishi bilan tinimsiz ko'tariladi [34]. Bundan tashqari, kalamushlarning ishemik o'tkir buyrak shikastlanishlarida IS darajasi soxta kalamushlarga nisbatan to'rt baravar oshdi [35]. Odatda aril uglevodorod retseptorlari (AHR) ligandlari sifatida IS AHRni faollashtiradi va keyin metabolik sindromning eksperimental hayvonlar modellarida endotelial disfunktsiyani, endoplazmatik retikulum (ER) stressini, podotsitlar shikastlanishini, interstitsial fibrozni va glomerulyar shikastlanishni keltirib chiqaradi [36]. CKD sutemizuvchilar modellarida buyrak funktsiyasining pasayishi rivojlanishida IS nafaqat fosforlangan NF-kB p65 ning NF-kB signalizatsiyasini faollashtirish uchun yadro translokatsiyasini rag'batlantiradi [37], balki TGF ni tartibga solish orqali buyrak fibrozini ham kuchaytiradi{8}}, plazminogen aktivator inhibitori-1 (PAI-1), matritsa metalloproteinaz{-1 (TIMP-1) to'qima inhibitori va pro- 1 (I) kollagen [38] ,39] (2-rasm). Ichakdagi indol ishlab chiqaruvchi bakteriyalarga (Bacteroides spp. va Clostridium spp.) IS ishlab chiqarish bog'liqligi sababli, mikrobsiz sichqonlarda IS aniqlanmadi [33]. Natijada, ichak-mikrobiyal triptofan katabolizmining manipulyatsiyasi ISning aylanma darajasini pasaytirish uchun potentsial strategiya bo'lishi mumkin. Biroq, ISni triptofan katabolizmidan olib tashlash buyrak kasalliklarida foydali bo'ladimi yoki yo'qmi, kelajakdagi klinik tadqiqotlarda tekshirilishi kerak.

Shakl 2. Sog'lik va kasallikdagi triptofan metabolizmining ichak mikrobiotasini tartibga solish. Triptofanning uchta asosiy metabolik yo'li mavjud. Serotonin yo'li: triptofan enterokromaffin hujayrasida triptofan gidroksilaz1 (TPH1) bilan katalizlanadi, bu oshqozon-ichak funktsiyalari va sirkadiyalik ritmlarni tartibga solishda ishtirok etadigan periferik 5-HT hosil qiladi. Indol yo'li: triptofan ichak florasi orqali bevosita indol va indol hosilalariga metabollanadi. Indol hosilalariga IAA, ILA, 3-indoleakrilat kislotasi (IA), indol{5}}karboksaldegid (IAld), triptamin (Trpm), IS va boshqalar kiradi. Indol yo'li metabolitlari ichak immuniteti va metabolik gomeostaz. Xususan, IS AHRni faollashtiradi va buyraklar faoliyatining susayishining rivojlanishiga yordam beradi. Kynurenin yo'li: triptofanning 95% dan ortig'i shu yo'l orqali metabollanadi. Triptofan uchta tezlikni cheklovchi fermentlar, IDO1, IDO2 va triptofan- 2,3-dioksigenaza (TDO) tomonidan metabollanadi, bu esa formil-kinurenin (FKYN) hosil qiladi, so'ngra hosil bo'lish uchun formalilaza tomonidan katalizlanadi. KYN va quyi oqim metabolitlari kinurenik kislota (KA), pikolin kislotasi (PA), nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) va ksanturen kislotasi (XA). Qisqartmalar: 3-HAA, 3-gidroksiantranilat; 3-HKYN, 3-gidroksikinurenin; 5-HIAA, 5-gidroksiindol sirka kislotasi; 5- HTTP, 5-gidroksitriptofan; 6-HMT, 6-xloromelatonin; AAAD, aromatik aminokislota dekarboksi laza; AANAT, N-asetiltransferaza; acdA, asil-KoA dehidrogenaza; ASMT, atsetilserotonin-O metiltransferaza; DDC, dopa dekarboksilaza; FldBC, fenilaktat dehidrataz; FldH, fenillaktat dehidrogenaza; FXR, farnesoid X retseptorlari; HAAO, 3-gidroksiantranilat 3,4-dioksigenaza; iaaH, indol{31}}sirka kislotasi gidrazid; IAAID, indol{32}}atsetaldegid; iaaM, triptofan monooksigenaza geni; iaD, indolasetik kislota oksidazasi; IAM, indol{33}}asetamid; IE, indol{34}}etanol; IPY, indolepiruvat; KAT, kinurenik aminotransferaza; KMO, kinurenin{35}}monoksigenaza; KYNU, kinureninaz; MAO, monoamin oksidaza; MIAA, 5-metoksiindol asetat; MLT, melatonin; NAS, N-asetilserotonin; OAA, 2-oksoadipik kislota; o-ABA, o-aminobenzoy kislotasi; QA, kinolinat; Skatole, 3-metilindol; TnaA, triptofanaz.

4. Metionin va uning metaboliti, homosistein

Metionin - kalamar, pishloq, tovuq ko'kragi, qalampir va malina bilan boyitilgan muhim oltingugurt o'z ichiga olgan AA. Metionin S-adenozilmetionin (SAM), S-adenozilhomosistein (SAH), homosistein (Hcy) va sistein (Cys) ga katalizlanadi, ular asosan jigarda uchraydi.buyrak, ingichka ichak va oshqozon osti bezi [40]. Ushbu metabolik reaktsiyadagi fermentlarning aksariyati jigarga xosdir, jumladan metionin adenoziltransferaza, S-adenozilhomosisteinaza, sistationin-sintaza va sistationin-liaz, ular metionin va folat sikllari va trans-sulfatlanish yo'liga tegishli [41]. Avval xabar qilinganidek, reaktiv kislorod turlarini tozalash vositasi sifatida ishlaydigan metionin kaloriyalarni cheklash va qarish bilan bog'liq [42]. Dalillar shuni ko'rsatdiki, metionin qo'shilishi, ehtimol, in vitroda pentoza fosfat yo'li orqali oksidlovchi stress qarshiligini susaytiradi [43]. Bundan tashqari, homiladorlik paytida metionin qo'shilishi onaning noto'g'ri ovqatlanishining salbiy ta'sirini bekor qiladi.rivojlanayotgan buyrak, nefrogenezga hissa qo'shadi va keyinroqbuyrak salomatligivoyaga etganida; Bu kaloriya cheklangan dietali sichqoncha modelida mTORC1 yo'li orqali vositachilik qildi [44]. Metioninni iste'mol qilish hayotni saqlab qolish uchun zarur bo'lishiga qaramay, asosiy eksperimental dalillar metioninni cheklash glyukoza buzilishining buzilishi, insulin sezgirligini oshirish, oksidlovchi stress va yallig'lanishni yaxshilash va sog'lom umrni uzaytirishda foyda keltirishini ko'rsatdi [45,46]. Keyingi tadqiqotlar, shuningdek, kalamushlar ratsionida metioninni cheklashning ta'siri FGF21, protein fosfataza 2A (PP2A) va autofagiya bilan bog'liq mTOR va UNC{10}}kanaza 1 (ULK1) ning stimulyatsiyasiga bog'liqligini ta'kidladi [11]. ] (3-rasm).

SAM DNK yoki oqsil metilatsiyasi uchun metil donoridir. Metioninni ortiqcha iste'mol qilish uning asl nusxasini buzadimetabolik gomeostaz, Cys va Hcy ning anormal to'planishiga, shuningdek, aberrant DNK metilatsiyasiga olib keladi. Sutemizuvchilarda metioninni cheklashning foydali ta'siri Cys qo'shimchasi bilan bekor qilinganligi xabar qilingan. Anormal DNK metilatsiyasi glyukoza metabolizmi, insulin qarshiligi va hujayra disfunktsiyasi bilan chambarchas bog'liq bo'lib, diabetning paydo bo'lishi va rivojlanishiga yordam beradi [47]. Bundan tashqari, metioninni ko'p iste'mol qilish yurak-qon tomir va nevrologik kasalliklar uchun xavf omili bo'lgan giperhomosisteinemiyani (HHcy) keltirib chiqarishi mumkin. HHcy ning tezlashishi bilan ham bog'liqligi xabar qilinganCKD rivojlanishi. Tegishli tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Hcy epigenetik modifikatorlar DNK metiltransferaza 1 (DNMT1) va zest homologi 2 kuchaytirgichini (EZH2) regulyatsiya qilish orqali podotsitlar apoptozini rag'batlantiradi, ular c-Myc tomonidan miR-1929-5p promouter va jimjitlik miRga jalb qilinadi. -1929-5p ifodasi [48] (3-rasm). ning rivojlanishida ham uning o'rni bor edio'tkir buyrak shikastlanishicbs+/− sichqonlarida. Hcy haddan tashqari yuklangan sichqonlar sisplatin in'ektsiyasi va ishemiya-reperfuzion shikastlanishdan so'ng yanada og'ir buyrak shikastlanishlarini rivojlantirdi va buyrak tubulali hujayralar apoptozisini va quvurli hujayralar proliferatsiyasini kamaytirganini ko'rsatdi [49]. Metioninning DKD rivojlanishiga ta'siri haqida juda kam maxsus tadqiqotlar o'tkazilgan bo'lsa-da, hayvonlarning keng ko'lamli asosiy dalillari Hcy ning yuqori darajasi ham glomerulalar, ham tubulalarga zarar etkazishini tasdiqladi. Shunday qilib, biz metioninni ko'p iste'mol qilish diabetning buyraklardagi progressiv disfunktsiyasini tezlashtiradi deb taxmin qilishimiz mumkin. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, metioninni intensiv cheklash turli xil hayvonlar turlarining umrini saqlab qolish uchun mos emas; oziq-ovqat tarkibidagi metioninning adekvat miqdori 0.17% dan 0.25% gacha boʻlishi tavsiya etiladi [50,51]. Metionin etishmovchiligi bo'lgan dietalar, ehtimol, diabet yoki DKD bilan og'rigan bemorlarda foydali ovqatlanish strategiyasidir.

Shakl 3. Metioninni qo'shish va cheklashning metabolik regulyatsiyasi. Metionin adenozin trifosfat (ATP) tomonidan metil o'tkazish reaktsiyalari uchun universal donor bo'lib xizmat qiluvchi SAM ga katabolizatsiya qilinadi. SAH metil-transfer-reaktsiya mahsuloti sifatida ishlab chiqariladi, u SAMni metil donor sifatida ishlatadi. Gomosistein SAH ning qaytar gidrolizlanishidan hosil bo'ladi. Homosistein darajasi metionin sintaza (MS) fermenti orqali homosisteinning metioninga remetilatsiyasi va tsistationin-sintaza (CBS) fermenti orqali homosisteinning tsistationinga transsulfatlanishi orqali tartibga solinadi. Qisqartmalar: 5-MTHF, 5-metiltetrahidrofolat; 5,10-MTHF, 5,{10}}metilentetrahidrofolat; DMG, 1,{12}}dimiristoyl-sn-gliserol; MTHFR, 5,{16}} metilentetrahidrofolat reduktaza; THF, tetrahidrofolat

5. Glutamin

Glutamin inson hayotidagi eng ko'p va ko'p qirrali AAlardan biri bo'lib, makkajo'xori, sut, tofu, mol go'shti va tuxum kabi oziq-ovqatlarda keng mavjud. Odatda, glutamin ferment bo'lmagan antioksidant bo'lgan glutationning asosiy kashshofidir. Ro'za va ochlik sharoitida glyutamin glyukoneogenezga xizmat qiladi va jigarda glikogen zahiralarining etishmasligidan keyin qondagi glyukoza darajasini saqlab turishga yordam beradi [52]. 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlarga kelsak, har kuni og'iz orqali glutamin qo'shilishi GLP{3}} sekretsiyasi oshishi tufayli glikemiyani kamaytiradi [53]. Glutamin ham makrofaglarni faollashtirish uchun muhim oziq moddalardir [54]. Bundan tashqari, glutamin qo'shimchalari oksidonitrozativ stressni inhibe qilish va regulyatsiyani pasaytirish orqali kalamushlarda STZ tomonidan kelib chiqqan buyrak shikastlanishiga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatdi.buyrak shikastlanishimolekula-1 (KIM-1), neytrofil jelatinaza bilan bog'langan lipokalin (NGAL), TGF- 1 va kollagen-1 mRNK ifodalari [55] (4-rasm). '

Shakl 4. Glutamin qo'shimchasining metabolizmi va immun funktsiyasi. Ochlik yoki ro'za tutish bosqichlarida jigar glyukoneogenezni saqlab qolish uchun asosiy glyutamin iste'molchisiga asosiy ishlab chiqaruvchi rolini o'ynaydi va butun tana glutamin darajasini saqlab turish uchun skelet mushaklari zahiralariga tayanadi. Biroq, diabetik bosqichlarda glutamin GLP{1}} sekretsiyasini tezlashtirish va ovqatdan keyin glikemiyani kamaytirishga yordam beradi. Boshqa tomondan, immunitet tizimi hujayralari, ayniqsa makrofaglarni faollashtirish jarayonida muhim oziq moddasi sifatida glutaminga juda bog'liq. Makrofaglar tomonidan yallig'lanishga qarshi sitokinlarning sintezi va sekretsiyasi ham glutamin mavjudligiga qarab tartibga solinadi, bu M1 / ​​M2 polarizatsiyasining o'zgarishiga olib keladi. Glutatyonning kashshofi sifatida glutamin shuningdek, KIM-1, NGAL, TGF-B1 va kollagen{8}} ishlab chiqarilishining kamayishi bilan oksidonitrozatsion stress sharoitlarini modulyatsiya qilish va buyrak faoliyatini himoya qilish uchun ham foydalidir. Geksosamin biosintetik yo'lida hal qiluvchi rol o'ynaganligi sababli, glutamin glyukoza regulyatsiyasini buzadigan va glomerulyar mezangial shikastlanishga olib keladigan GFPTning haddan tashqari ko'payishi bilan bog'liq ko'rinadi.

Glutamin qo'shimchasining foydali faoliyati oksidlovchi stressda, immunitet funktsiyasida va glyukoza gomeostazida allaqachon topilgan bo'lsa-da, e'tiborga olinmaydigan savollarga javoblar va in vivo natijalarining dalillari noaniq bo'lib qolmoqda [56-58]. Buyrak gistologiyasida qandli diabetga chalingan kalamushlarda glutamin qo'shilganligi, buyrak po'stlog'ida yallig'lanishga qarshi interleykin (IL)-1 va IL-6 miqdori ortishi va glomerulosklerozning o'zgarishi qayd etilgan [59]. Glutaminning bu salbiy ta'siri uning geksosamin biosintetik yo'lidagi muhim substrat roli bilan ifodalanishi mumkin, bu ehtimol glutamin bilan bog'liq: fruktoza{5}}fosfat amidotransferaza (GFPT) [60]. GFPT, geksosamin biosintetik yo'lidagi birinchi va tezlikni cheklovchi ferment, amid guruhini glutamindan fruktoza{8}}fosfatga o'tkazib, glyukozamin-6-fosfat hosil qiladi. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, diabetik sutemizuvchilarda GFPTning haddan tashqari ko'payishi giperlipidemiya, semizlik, glyukoza bardoshliligi va insulin qarshiligiga olib keladi [61]. Bundan tashqari, GFPT diabetik glomerulyar shikastlanishga ta'sir qiladi, bu fibrotik TGF- 1 va fibronektin [62], shuningdek, yallig'lanishga qarshi IL-1 va IL-6 ning ko'tarilishi orqali tasdiqlanishi mumkin. in vitroda GFPT haddan tashqari ifodalangan mezangial hujayralar (4-rasm). Birgalikda glutaminni ortiqcha iste'mol qilish GFPTning haddan tashqari ko'payishiga olib kelishi mumkin; Shunday qilib, yuqori glutamin yuki to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita DKD ning dastlabki bosqichlarini faollashtiradi. Shubhasiz, glutamin etishmasa, glutaminni haddan tashqari oziqlantirish bilan bog'liq xavflar haqida xabardorlikni oshirish kerak, ayniqsa diabet bilan kasallanganlar yoki qon glyukoza darajasi vaqtincha yuqori bo'lganlar.

6. Ichakdagi tirozin va mikrobial ishlab chiqarilgan fenil sulfat

Tirozin yarim muhim AA bo'lib, u oziq-ovqat yoki to'qima oqsilining gidrolizi yoki fenilalaninning gidroksillanishi natijasida olinishi mumkin. Diyet fenilalanin odatda pishloq, tofu, qisqichbaqalar va loviya tarkibida mavjud. Odatda, tirozin oqsillarga qo'shilishi yoki fumarat va asetoatsetatga parchalanishi mumkin. Katabolik yo'lning birinchi bosqichi tirozin aminotransferaza (TAT) fermenti tomonidan belgilanadi [63]. Keyin ichak florasi tirozinning keyingi fermentatsiyasi va parchalanishida ishtirok etadi, natijada uremik toksinlar, jumladan p-kresil sulfat (PCS) va fenol ishlab chiqariladi [64]. Keyin ikkita toksin jigarga xos ferment yordamida PSga metabollanadi (5-rasm). Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, tirozin katabolizmining buzilishi metabolik kasalliklar bilan bog'liq. Keyingi tadqiqotlar 2-toifa diabetning rivojlanishiga tirozin almashinuvining hissasini tasdiqladi. Sarum tirozinning ko'tarilishi insulin yo'lini inhibe qilishi mumkinligi ko'rsatilgan, bu esa keyinchalik insulin qarshiligiga olib keladi [65,66]. Klinik topilmalar plazmadagi tirozin darajalari (46 mkmol/l dan yuqori) va 2-toifa diabet bilan kasallanish darajasi, ayniqsa yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin va umumiy xolesterin miqdorini hisobga olgan holda yuqori darajada ijobiy korrelyatsiyani tasdiqladi [67].

Yaqinda o'tkazilgan metabonomik tahlil shuni ko'rsatdiki, siydikda tirozin kontsentratsiyasi 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda mikro-massiv albuminuriya [68] bo'lgan bemorlarda sezilarli darajada pasaygan. Bundan tashqari, tirozin bilan katabolizatsiyalangan ba'zi siydik metabolitlari DKD sub'ektlarida, masalan, homovanilik kislotaning pasayishi va gidroksifenilatsetik kislotaning ko'payishi orqali o'zgargan. Surunkali buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarga kelsak, plazmadagi tirozin miqdori kamaygan va fenilalanin darajasi ortgan [70]. Bir qator topilmalar tirozin va uning metabolik gomeostazi diabetik buyrak shikastlanishining boshlanishi va rivojlanishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi. Asosan, mikrobial ishlab chiqarilgan ichak PS DKD bilan og'rigan bemorlarda boshlangan albuminuriya uchun istiqbolli prognozdir. Keyinchalik mexanizm tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, PS yallig'lanishni rag'batlantirish, hujayradan tashqari matritsa (ECM) to'planishi va db / db sichqonlarida podotsitlarning shikastlanishi orqali DKD buyrak etishmovchiligiga yordam beradi [71] (5-rasm). Birgalikda, PS nafaqat erta tashxis qo'yish biomarker, balki o'zgartirilishi mumkin bo'lgan omil va shuning uchun DKD terapiyasi uchun potentsial maqsaddir.

Shakl 5. Ichakdagi mikrobial ishlab chiqarilgan PS DKDda buyrak funktsiyasining buzilishiga yordam beradi. Tirozindan hosil bo'lgan toksinlar, masalan, PCS va fenol ichak to'sig'ini osongina kesib o'tadi, bu esa buzilgan ichak mikrobiomasining ta'siri tufayli ko'proq o'tkazuvchanlikka olib keladi. PS jigarda fenoldan hosil bo'ladi, u plazmada to'planadi va organizmga salbiy ta'sir qiladi.qon tomir tizimivabuyraklar. InDKD, PS yallig'lanish infiltratsiyasini keltirib chiqaradi, glomerulyar-bazal-membrananing qalinlashishini tezlashtiradi, podotsitlarga zarar etkazadi va buyrak etishmovchiligining rivojlanishini keltirib chiqaradi. Qisqartmalar: EMT, epiteliyadan mezenximaga o'tish; EndoMT, endoteliyadan mezenximaga o'tish; PAH, fenilalanin gidroksilaza.

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop