Metabolik kasalliklar patologiyasida seruloplazminning molekulyar funktsiyalari 1-qism

Annotatsiya:

Seruloplazmin (CP) ko'p mis oksidaza va antioksidant bo'lib, asosan jigarda ishlab chiqariladi. CP nafaqat oksidaza funktsiyasi orqali mis va temirning metabolik muvozanatida muhim rol o'ynaydi, balki antioksidant faollikni ham namoyish etadi.

Mis oksidaza insonning fiziologik jarayonlarida muhim rol o'ynaydigan muhim fermentdir. U ko'plab muhim biokimyoviy reaktsiyalarda, shu jumladan xotira jarayonida ishtirok etadi.

So'nggi yillarda olimlar mis oksidaza va xotira o'rtasida yaqin aloqani aniqladilar. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, miyadagi mis oksidaza neyronlarning ulanishini tezlashtirishi va qisqa muddatli xotirani yaxshilashda muhim rol o'ynashi mumkin. Bundan tashqari, u organizmning kisloroddan foydalanishini yaxshilashga yordam beradi va shu bilan tananing immunitetini oshiradi.

Mis oksidazasining inson organizmidagi muhim roli tufayli ko'plab tibbiy tadqiqotlar uning kontsentratsiyasini oshirish yo'llarini izlamoqda. Endi tibbiyot hamjamiyati, odatda, dietada etarlicha mis iste'mol qilish uning konsentratsiyasini oshirishi mumkinligiga ishonadi. Shu bilan birga, ko'plab tibbiyot olimlari dori yo'llari orqali mis oksidaza kontsentratsiyasini qanday oshirishni ham o'rganishmoqda.

Qisqacha aytganda, mis oksidaza va xotira o'rtasida ijobiy bog'liqlik mavjud. To'g'ri ovqatlanish va dori-darmonlarni davolash orqali biz mis oksidaza kontsentratsiyasini faol ravishda tartibga solamiz va shu bilan xotira va tananing immunitetini yaxshilashga yordam beramiz. Bu shuni ko'rsatadiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola ko'plab noyob effektlarga ega bo'lgan an'anaviy xitoy tabobati bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche samaradorligi uning tarkibidagi turli faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar miya sog'lig'ini turli yo'llar bilan yaxshilashi mumkin.

Xotirani yaxshilash yo'llarini bilish-ni bosing

Bundan tashqari, CP o'tkir fazali oqsildir. Uilson kasalligi, Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi aseruloplazminemiya va neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq bo'lishidan tashqari, CP metabolik kasalliklar va kuchli metabolizm tufayli yuzaga keladigan metabolik kasalliklarda ham muhim rol o'ynaydi, jumladan diabet, semizlik, giperlipidemiya va boshqalar. CP ning fiziologik funktsiyalariga asoslanib, biz 2-toifa diabet, semizlik, giperlipidemiya, koronar yurak kasalliklari, CP oksidlovchi stressi, yallig'lanish va mis va temir metabolizmi bilan bog'liqligi haqida umumiy ma'lumot beramiz.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, metabolik kasalliklar tizimli yallig'lanish, oksidlovchi stress va mis va temir almashinuvining buzilishi bilan chambarchas bog'liq. Shunday qilib, biz to'qimalarda erkin radikallarning shakllanishini kamaytiradigan, yallig'lanish va infektsiya paytida qo'zg'atilishi mumkin bo'lgan va mis va temirning metabolik buzilishini tuzatishi mumkin bo'lgan CP metabolik kasalliklarga himoya va diagnostik ta'sir ko'rsatadi degan xulosaga keldik.

Kalit so'zlar: seruloplazmin, fiziologik funktsiya, temir, oksidlovchi stress, yallig'lanish holati, metabolik kasallik.

Kirish

Seruloplazmin (CP), mis oksidaza sifatida ham tanilgan, ko'k ko'rinishdagi mis (Cu) glikoproteini bo'lib, u birinchi marta 1948 yilda Xolmberg va Laurell tomonidan inson zardobi a{1}}globulinidan tozalangan.

CP ikkita molekulyar izoformada mavjud: sekretsiyalangan CP (sCP) va amembran glikosilfosfatidilinositol (GPI) - CP ning langarlangan shakli (GPI-CP); sCP asosan jigar tomonidan ishlab chiqariladi, 1,2 GPI-CP esa glial va sustentakulyar hujayralarda topilgan.3 CP bir nechta fiziologik funktsiyalarga ega (1-rasm).

U plazmada 40-70% Cu ni o'z ichiga oladi va Cu tashish, temir (Fe) ni tartibga solish, erkin radikallarni tozalash va antioksidant jarayonlarda muhim rol o'ynaydi. Shuningdek, u Cu, Fe va boshqa organik substratlar kabi turli substratlarning oksidlanishini katalizlaydi.

U Uilson kasalligi, atseruloplazminemiya neyrodegenerativ kasalliklar va boshqa kasalliklar bilan chambarchas bog'liq.4-6 Ko'payib borayotgan dalillar shuni ko'rsatadiki, Cu va Fe ning anormal metabolizmi, shuningdek, CP ning anormal ifodalanishi diabet va semirish kabi metabolik kasalliklarda kuzatilgan. ,8 CP metabolik kasalliklarda diagnostika va terapevtik potentsialga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Bu erda biz CP bo'yicha so'nggi tadqiqotlarni umumlashtiramiz va uning metabolik kasalliklardagi rolini muhokama qilamiz.

CP tuzilishi va taqsimoti

8-xromosomada joylashgan inson CP geni 65 kb uzunlikda va 20 ta ekzonni o'z ichiga oladi.9 Inson CP oqsili 1046 aminokislota va 4 glyukozamin oligosakariddan tashkil topgan yagona polipeptid zanjiri bo'lib, nisbiy molekulyar og'irligi taxminan 132 kDa.10

Beta-strand va beta-burilish CP peptid zanjirining taxminan 50% ni tashkil qiladi, bunda deyarli hech qanday spiral tuzilma mavjud emas. Bitta polipeptid zanjiri proteaza bilan 3 ta izomorf birlik guruhiga gidrolizlanishi mumkin.

Nisbiy molekulyar og'irliklar 67 kDa (480 aminokislota qoldig'i), 50 kDa (405 aminokislota qoldig'i) va 19 kDa (159 aminokislota qoldig'i). To'liq polipeptid zanjirida uchta birlik bitta aminokislota qoldiqlari, arginin R va lizin K.11 bilan bog'langan.

CP ning 3D tuzilishi 2-rasmda ko'rsatilgan. CP oltita Cu atomiga bog'lanishi mumkin bo'lgan oltita ixcham domenga ega va bu oltita Cu atomidan uchtasi ikkinchi, to'rtinchi va oltinchi domenlarda mononuklear shakllar sifatida mavjud bo'lib, ular uchta "I-toifa" Cu (T1Cu)".

Qolgan uchta Cu atomi ham birinchi va oltinchi strukturaviy domenlar interfeysida uch yadroli Cu klasterini hosil qiladi, ular bitta "II turdagi Cu (T2Cu)" va ikkita "III tip Cu (T3Cu)".

Uch yadroli Cu klasterlari nafaqat CP katalitik faolligida muhim rol o'ynaydi, balki CP strukturasining barqarorligiga ham hissa qo'shadi.12-14 Olti Cu bilan birlashtirilgan CP juda beqaror va kamida bir T1Cu ni yo'qotadi. 37 daraja, uch yadroli Cu klasteri esa buzilmagan. Cu bog'lash joylaridan tashqari, CP natriy, Fe, kaltsiy va boshqalar kabi metall ionlarini bog'lash joylariga ham ega.

Umurtqali hayvonlarda CP asosan jigar tomonidan sintezlanadi; yog ', miya, yo'ldosh, sarig' qopchasi, ko'krak, buyrak va Sertoli hujayralari ham CPni mustaqil ravishda sintez qilishlari mumkin.8,10 Birinchidan, pro-CP gepatotsitlarning endoplazmatik to'rsida (ER) sintezlanadi va keyin Golji apparatida Cu bilan birlashadi. umumiy CP.

CP jigardan umumiy qon aylanish yo'li bilan ko'chiriladi va boshqa to'qimalar va organlar tomonidan yutiladi yoki to'g'ridan-to'g'ri safro orqali axlatga chiqariladi.15-17 CP qonda makrofag va monositlar yallig'lanishi jarayonida ham ishlab chiqariladi.18,19 Arner va boshqalar20 O'stirilgan yog 'to'qimasi CPni ajratishi mumkinligini va CP darajasi semiz odamlarning yog' to'qimalarida yuqori ekanligini aniqladi.

CP yangi yog' omili sifatida ishlatilishi mumkinligi taxmin qilingan. Kattalardagi plazma CP ning normal aylanma darajasi taxminan 300 mg / L ni tashkil qiladi va apo-CP umumiy miqdorining taxminan 10% ni tashkil qiladi; apo-CP beqaror va ferment katalitik faolligiga ega emas va yarim yemirilish davridan keyin tez parchalanadi va metabollanadi.4 Plazmadagi CP asosan jigar tomonidan ajralib chiqadi va sintezlanadi va qon-miya to'sig'idan o'tolmaydi.

Miyada sintez qilingan CP asosan glikosilfosfatidilinositollar shaklida bo'lib, astrositlarning mavzu membranasi bilan bog'lanadi.21,22 Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, miyadagi CP Parkinson kasalligi va Altsgeymer kasalligi kabi neyrodegeneratsiya bilan bog'liq.23,24 Sarumda. AD bilan og'rigan bemorlarda CP kontsentratsiyasi sog'lom nazoratdan farq qilmasa ham, CP ning tuzilishi parchalanib ketgan, natijada CP faolligi o'zgargan.

Pastki CP faolligi xuddi shunday AD bilan og'rigan bemorlarning CSFda aniqlangan.25 Bu o'zgarish noto'g'ri yoki ortiqcha yuklangan Cu ning oqsilga oksidlanish shikastlanishi, oksidlovchi stressning kuchayishiga olib keladigan oksidoreduktiv fermentlarning yuqori regulyatsiyasi yoki oksidlanishni tartibga soluvchi fermentlarning pastga regulyatsiyasi natijasida yuzaga kelishi mumkin. stress.26–28

GPI-CP miya va taloq, buyrak, yurak, jigar va moyaklarda nisbatan kichik miqdorda ifodalanadi.29 CP ning faolligi va darajalari bir qancha asosiy omillarga, jumladan Cu tanqisligi, yallig'lanish sitokinlari va estrogenor progesteronga bog'liq.

Radioaktiv Cu bo'yicha tadqiqotlar Cu ning CP sintezi yoki sekretsiya tezligiga ta'sir qilmasligini ko'rsatdi, ammo CP Cu etishmovchiligiga juda sezgir. Oddiy fiziologik sharoitda jigarda Cu zahiralarining ko'payishi CP kontsentratsiyasining doimiy o'sishiga olib kelishi mumkin va Cu zaxiralari etishmaganda CP kontsentratsiyasining pasayishi sezilarli bo'ladi.30,31

O'tkir bosqichda yallig'lanish omili sifatida CP darajasi infektsiya va yallig'lanishga javob tufayli ortadi.32 CP ning tana immunitetidagi roli erkin radikallarni yo'q qilish, neytrofil granulotsitlarning oksidlanishi va apoptozi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. yallig'lanish jarayoni.2,33,34 Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, estrogen CP sintezini oshirishi mumkin; homiladorlik davrida estrogen darajasining ko'tarilishi bilan CP kontsentratsiyasi 3- 4- barobarga oshishi mumkin.35

Boshqa tomondan, Guller va boshqalar preeklampsiyadagi CP ning yuqori ifodalanishi uning reperfuzion shikastlanishni engillashtirishdagi roli bilan bog'liqligini, Fe oksidazaktivligi bilan bog'liqligini ta'kidladilar.36 Dey va boshqalar37 CP preeklampsi rivojlanishini bashorat qilishi mumkinligini aniqladilar.

Homiladorlikdagi CP ning aniq rolini o'rganish uchun hali ham ko'p tadqiqotlar zarur bo'lsa-da, u ginekologik kasalliklarni tashxislash va davolash uchun yangi tadqiqot yo'nalishini taqdim etishi mumkin.

CPEenzim faolligining fiziologik funktsiyasi

CP ko'p Cu oksidazlar oilasining a'zosi va bu oiladagi molekulyar kislorod bilan bog'lanib, uni suvga aylantira oladigan bir nechta muhim fermentlardan biridir.

Substrat elektronlari uning yagona Cu ion markazida qabul qilinishi va molekulyar kislorodni suv bilan bog'lash va qaytarish uchun ko'p Cu ion markaziga o'tkazilishi mumkin.38

Bu jarayonda CP ning Cu atomlari redoks markazlarining funktsional birligining chiziqli joylashuvidan o'tadi va funktsional birlikdagi T2/3 uchastkasi substratdan bitta elektronni olib, uni trisiklik guruhga o'tkazishi va olingan elektrondan foydalanishi mumkin. 3-rasmda ko'rsatilganidek, molekulyar kislorodni suvga39 kamaytirish.

T2/3 joyidan kislorod bilan bog'lanish joyiga o'tish jarayonida CPdagi elektronlar reaktiv kislorod turlarini (ROS) chiqarmasdan turli substratlarni iste'mol qilishi va oksidlanishi mumkin. Metall ionlari, masalan, Cu va Fe, substrat sifatida ishlatilishi mumkin.

CP Fe2+ va Cu1+ ni mos ravishda Fe3+ va Cu2+ ga oksidlashi mumkin,40, shuning uchun ular organizmda tashiladi va metabollanadi. Bundan tashqari, CP fenilendiamin kabi boshqa organik substratlarga amin oksidaza ta'siriga ega.41

CP ning amin oksidaza ta'siri molekulyar kislorodni suv yoki vodorod periksga oksidlashi mumkin.

Reaksiya tizimining pH qiymati 5,2 bo'lsa, uning faolligi eng yaxshi bo'ladi va xlorid ionlarining normal fiziologik kontsentratsiyasi amin oksidazni rag'batlantirishda kuchli rol o'ynaydi.42 CP katexolda oksidaza ta'siriga ega va uning analoglari, masalan, asdofamin, epinefrin, norepinefrin, 5-gidroksitriptamin va triptofan.40,43

Cu va Fe barqarorligi

Cu va Fe asosiy metallar bo'lib, oksidlangan holatda mavjud bo'lib, fermentning yordamchi omillari sifatida yuqori oksidlanish-qaytarilish faolligiga ega; bundan tashqari Cu va Fe metabolizmda bir-biri bilan o'zaro ta'sir qiladi.44,45

Ikkala elementning etishmasligi yoki ortiqcha bo'lishi hujayra funktsiyasining buzilishiga olib kelishi mumkin, bu esa oxir-oqibat hujayra o'limiga olib keladi.46,47 CP Cu va Fetransport jarayonlarida ishtirok etadi va Fe 2+ ni oksidlash qobiliyatiga ega. Fe3+, ikkinchisining transferringa (TF) qo'shilishini osonlashtiradi, 4-rasmda ko'rsatilgan.

CP Cu metabolizmida muhim rol o'ynaydi. Ratsiondagi Cu asosan ingichka ichakdagi ATP7A (P tipidagi ATP fermenti) orqali qonga so'riladi, albumin yoki -2 makroglobulin bilan bog'lanadi va Cu tashuvchisi 1 (CTR1) orqali gepatotsitlarga yetkaziladi.48– 50

Gepatotsitlarga kirgandan so'ng, CTR1 Cu ni superoksid dismutaza uchun mis chaperonega beradi; COX17 sitoxrom oksidazni sintez qilish uchun Cu ni mitoxondriyalarga o'tkazadi; antioksidant oqsil 1 (Atox1), Cu molekulyar chaperon sifatida Cu ni trans-Golginetwork (TGN)dagi ATP7B (Uilson kasalligi oqsili) ga yo'naltiradi va keyin Cu ni CP.51,52 ga kiritadi.

Bundan tashqari, ATP7B ortiqcha Cu tubula membranalarini uzatadi va Cu ning safroga chiqarilishiga vositachilik qiladi.53,54 CP Cu bilan bog'lanishi qon zardobida Cu ning asosiy tashuvchisidir. CP maqsadli hujayralar yuzasiga yetganda, u mos keladigan retseptorlar bilan o'zaro ta'sirlanib, ajralib chiqadi. Cu, u maqsadli hujayralar tomonidan so'riladi va foydalaniladi. Cu ning CP tomonidan bog'lanishi va ajralib chiqishi orqali Cu ning organizmda taqsimlanishi amalga oshiriladi.44

Cu bilan bog'lanmagan CP allosterik oqsil bo'lib, Cu bilan bog'langanda cho'kma tezligi va elektroforez harakatchanligining o'zgarishiga olib keladi, lekin ikkilamchi tuzilma o'zgarishsiz qoladi.

Bu allosterik faollik uni nafaqat gepatotsitlar ER dan chiqaribgina qolmay, balki safro bilan hosil bo'ladigan kislotali muhitdan ham himoya qiladi. Keyingi jarayonda strukturani hali ham Cu bilan birlashtirish mumkin, bu Cusiz CP tuzilishi Cu.55 metabolizmiga ham ta'sir qilishini ko'rsatadi.

Seruloplazmin bilan bog'lanmagan Cu (nCp-Cu), shuningdek, "erkin" Cu deb ham ataladi, albumin (yoki inson sarumalbumini), alfa{2}}makroglobulin (shuningdek, trankoprin sifatida qayd etilgan) va skuamoz hujayrali karsinoma bilan bog'lanishi mumkin. Bu bog'lanishlar Cu almashtiriladigan hovuzni hosil qiladi.

Cu gomeostazi tanada yaxshi tartibga solinadi. almashinuvi mumkin bo'lgan Cp-Cu ning ortishi bu gomeostatik buzilishning alomatidir. Agar tarkibiy jihatdan ferment bilan bog'lanmagan yoki oqsillar bilan muvofiqlashtirilgan bo'lsa, Cu Xarper-Vays yoki Fenton reaktsiyalari orqali erkin radikallarni hosil qiladi.

Yaqinda Parkinson kasalligi va qandli diabetda, shuningdek, o'tkir yallig'lanish reaktsiyasi va insult shikastlanishidagi anormalliklarda nCp-Cu darajasining anormalligi qayd etilgan.56

For more information:1950477648nn@gmail.com