Buyrak kasalliklari uchun ko'p maqsadli dorilar
Apr 20, 2023
Abstrakt
AKI, CKD va GN kabi buyrak kasalliklari dializga va buyrak transplantatsiyasi zarurligiga olib kelishi mumkin. Buyrak kasalliklarining patologiyasi juda murakkab, turli tezliklarda rivojlanadi va bir nechta hujayra turlari va hujayra signalizatsiya yo'llarini o'z ichiga oladi. Murakkab buyrak kasalliklari bir nechta maqsadlarga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan terapevtik yondashuvlarni talab qiladi. So'nggi o'n yillikda dori-darmon dizayni ko'p maqsadli dori-darmonlarni kontseptsiyadan haqiqatga qadar tez rivojlanishiga olib keldi. Yallig'lanish, fibrotik va metabolik kasalliklarni davolash uchun AA yo'llari va transkripsiya omillariga qaratilgan bir nechta ko'p maqsadli dorilar muvaffaqiyatli qo'llanilgan. Ko'p maqsadli dorilar diabetik nefropatiya va fibrotik nefropatiyani davolash uchun ham katta imkoniyatlarni ko'rsatdi. Ushbu dorilar buyrak TGF-b signalini, yallig'lanishni, mitoxondriyal disfunktsiyani va oksidlovchi stressni kamaytirish orqali harakat qiladi. Buyrak kasalliklariga qarshi kurashish qobiliyati sinovdan o'tkazilmagan, yaqinda ishlab chiqilgan bir nechta boshqa ko'p maqsadli agentlar mavjud. Umuman olganda, ko'p maqsadli dorilarning buyrak kasalliklarini davolash uchun bir nechta hujayra turlari va signalizatsiya yo'llariga ta'sir qilish uchun katta salohiyat mavjud.
Cistanche nima ekanligini va Cistanche ta'sirini bilish uchun shu yerni bosing
Taxminlarga ko'ra, Qo'shma Shtatlarda 37 million kishi buyrak kasalligiga chalingan va Medicare buyrak kasalliklarini davolash uchun 130 milliard dollardan ortiq mablag' sarflaydi. Buyrak kasalliklarining turlariga AKI, CKD va GN kiradi. Buyrak kasalligining asosiy xavf omillari gipertenziya, diabet va oilaviy tarixdir. Yurak-qon tomir kasalliklari va yuqori kasallanish va o'lim buyrak kasalligi bilan bog'liq. Buyrak kasalligining og'irligiga qaramay, davolash imkoniyatlari cheklangan va ko'plab bemorlar dializ va buyrak transplantatsiyasini talab qiladi.
AKI, CKD va glomerulyar kasalliklar turli xil etiologiyalarga ega. AKI sabablari orasida dorilarning toksikligi, torakal jarrohlik ishemiyasi va septik infektsiyalar mavjud. AKI ning patofiziologiyasi tizimli gipotenziya, tizimli gipoksiya va buyraklarga mahalliy kislorod yetkazilishining buzilishi tufayli qonning kislorod bilan ta'minlanishini kamaytiradi. Buyrak tubulyar segmentlari va epiteliya hujayralarida signalizatsiya va metabolik yo'llarga gipoksiyani qo'zg'atuvchi omillarning faollashishi, peroksisoma proliferatori tomonidan faollashtirilgan g (PPARg) retseptorlari - PPARg koaktivatori 1a (PGC-1a) yo'lining faollashishi, mitoxondriyal signalizatsiya va fruktokinaz faollashuvi. CKD birinchi navbatda gipertoniya va qandli diabet bilan bog'liq bo'lib, bu juda turli xil hujayra mexanizmlari orqali buyrakning progressiv shikastlanishiga olib keladi. Diabetik nefropatiya oksidlovchi stress, yallig'lanish, mitoxondriyal disfunktsiya va yog 'kislotalari almashinuvi natijasida buyrak fibrozisiga olib keladi, bu esa buyrak kanalchalarining tashishini, buyrak gemodinamikasi va glomerulyar filtratsiyani buzadi. Glomerulyar kasallik, masalan, glomerulonefrit, glomerulyar shikastlanish bilan boshlanadi, bu esa keyinchalik glomerulyar strukturaviy buyrak shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Immun komplekslari va komplement komponentlari, masalan, C3 va C5, glomerulyar yallig'lanish hujayralarining infiltratsiyasiga olib kelishi mumkin. Glomerulyar tilakoid hujayralari, podotsitlar va endotelial hujayralar shikastlanadi va hujayradan tashqari matritsaning ko'payishi glomerulosklerozga olib keladi. Keyinchalik, immunitetga ega bo'lmagan mexanizmlar buyrakning progressiv shikastlanishiga olib keladi, natijada interstitsial fibroz paydo bo'ladi. Umuman olganda, buyrak kasalliklari juda murakkab, chunki ular bir nechta hujayra turlarini va ko'p hujayrali signal yo'llarini o'z ichiga oladi va turli tezliklarda rivojlanadi.
Cistanche qo'shimchalari
Buyrak kasalliklarining murakkabligi bir nechta maqsadlarga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan terapevtik yondashuvlarni ishlab chiqishni talab qiladi (1-rasm). AKI, diabetik nefropatiya, CKD, FSGS, GN va ESKD kabi buyrak kasalliklari bir nechta buyrak hujayralari turlarini o'z ichiga oladi va kasallikning rivojlanishi ko'plab uyali signalizatsiya yo'llaridagi o'zgarishlarga bog'liq. So'nggi yillarda ko'p maqsadli dori vositalarining paydo bo'lishi buyrak kasalliklarini davolash uchun yangi davolash usullariga olib keldi.
Buyrak kasalliklari uchun ko'p maqsadli kichik molekulali dorilarni loyihalash
So'nggi o'n yillikda bir nechta maqsadlar uchun dori-darmonlarni o'ylangan va oqilona loyihalash jadal rivojlandi. Biologik tizimlar o'rnatilgan kompensatsion mexanizmlarga va bir nuqtali buzilishlarga qarshi turishga imkon beruvchi ortiqcha funktsiyalarga ega; Shunday qilib, kasalliklar ko'pincha fiziologik tizimlarning ishlamay qolishiga hissa qo'shadigan ko'plab genetik va/yoki atrof-muhit omillaridan kelib chiqadi. Metabolik kasalliklar, fibrotik kasalliklar, AKI, CKD va glomerulyar kasalliklar kabi murakkab kasalliklarni bir vaqtning o'zida bir nechta maqsadlarni modulyatsiya qilish orqali davolash mumkin.
Yurak etishmovchiligini davolash uchun neprilizin va angiotensin 1-toifa (AT1) retseptorlari inhibitori kombinatsiyasi bo'lgan sulpirid/valsartanni tasdiqlash buyrak kasalliklarini davolash uchun ikki tomonlama ta'sir qiluvchi molekulalarni ishlab chiqish kontseptsiyasini ilhomlantirdi. Bizning guruhimiz va boshqalar organ fibrozi va hayot uchun xavfli buyrak kasalligiga qaratilgan ikki tomonlama ta'sirli kichik molekulalarning molekulyar yo'llariga e'tibor qaratdilar. Ushbu ko'p maqsadli dorilar (1) kasallikni yaxshiroq o'zgartiruvchi ta'siri, (2) qo'shimcha va/yoki sinergik terapevtik ta'siri, (3) kombinatsiyalangan terapiyaga qaraganda ko'proq prognoz qilinadigan farmakokinetikasi tufayli (4) bir maqsadli va yuqori o'ziga xos dorilarga qaraganda katta potentsialga ega. ) uzoqroq samaradorlik muddati va (5) dorilarning o'zaro ta'sirining past potentsiali (1-jadval). Ikkala maqsadning muvozanatli modulyatsiyasi yuqori terapevtik samaradorlik va yon ta'sirlarni ta'minlashi mumkinligi tobora e'tirof etilmoqda.
Ko‘p maqsadli dori vositalarining turlari
Ko'p maqsadli dori vositalarini (shuningdek, ko'p ligandli dorilar deb ham ataladi) ishlab chiqishda asosiy muammo - tegishli dori xususiyatlarini saqlab, bir nechta biologik maqsadlar uchun preparatni optimallashtirish zarurati. O'rtacha, ko'p maqsadli dorilar ko'proq molyar quvvatga ega va bitta maqsadni modulyatsiya qilish uchun mo'ljallangan birikmalarga qaraganda ko'proq lipofildir. Ko'p maqsadli dorilar tegishli dori-darmonlarga o'xshash xususiyatlarga ega ishlab chiqilgan bo'lsa-da, dori vositalarini loyihalash va ishlab chiqish jarayonining asosiy jihati biologik maqsadlarni tanlashdir. Hisoblash vositalari va strukturaviy ma'lumotlar farmakoforlarni modellashtirishga imkon beradi, bu esa mo'ljallangan biologik maqsad uchun tanlab olingan ko'p maqsadli dori vositalarini loyihalash imkonini beradi. Kerakli faoliyat balansini aniqlash, farmakologik xususiyatlar va biologik maqsadli selektivlikni muvozanatlash ko'p maqsadli dori vositalarini yaratishda yana bir asosiy muammo hisoblanadi.
Ko'p maqsadli dorilarni uchta asosiy toifaga bo'lish mumkin: bog'langan, birlashtirilgan va kombinatsiyalangan farmakofor preparatlari (2-rasm). Bog'langan ko'p maqsadli dorilar bog'lovchi bilan bog'langan har bir maqsad uchun ikkita turli farmakoforlardan iborat. Ushbu bog'langan ko'p maqsadli dorilar kattaroq molyar og'irliklarga ega. Sulbaktrim/valsartan neprilizin fermentini inhibe qiluvchi noyob farmakofor va AT1 retseptorini antagonizatsiya qiluvchi noyob farmakofor bilan bog'langan ko'p maqsadli dori namunasidir. Bog'langan ko'p maqsadli preparatning bog'lovchi hajmini kamaytirish farmakoforning muhim aloqasiga olib keladi, natijada birlashtirilgan ko'p maqsadli dori paydo bo'ladi. Shunday qilib, birlashtirilgan ko'p maqsadli dorilar bog'lovchilar bilan ajratilmagan turli farmakodinamik klasterlarga ega. Bog'langan va birlashtirilgan ko'p maqsadli dorilarning kamchiliklari katta molyar og'irliklar va keng lipofillikdir. Kombinatsiyalangan ko'p maqsadli preparatlar umumiy, birlashtirilgan farmakoforga asoslangan, shu bilan birga qiziqishning biologik maqsadini jalb qilish, shu bilan birga past molyar vaznga ega va Lipinskiy qoidasining boshqa jihatlariga javob beradi. Ko'p maqsadli kombinatsiyalangan farmakofor preparatlarini loyihalash va optimallashtirish hozirgi kunga qadar eng qiyin bo'lgan. Rentgen strukturaviy ma'lumotlari va oqsil maqsadlarining mikroarray dizayni orqali dori tuzilishi-faoliyatining noaniq munosabatlarining paydo bo'lishi ko'p maqsadli dorilarni birlashtirish uchun boshlang'ich nuqtani topishga yordam beradi. Bog'langan, birlashtirilgan yoki kombinatsiyalangan farmakoforlarga ega bo'lgan bir nechta ko'p maqsadli dorilar hujayralar va hayvonlar modellari yordamida buyrak kasalliklariga qarshi kurashish qobiliyati uchun ishlab chiqilgan va sinovdan o'tgan.
Buyrak kasalliklari uchun ko'p maqsadli dorilar bilan taraqqiyot
Buyrak kasalliklari uchun ko'p maqsadli dori-darmonlarni loyihalashning asosiy bosqichi molekulyar maqsadlarni aniqlashdir. Maqsadlar turli signalizatsiya yo'llariga yoki turli burchaklardan bir xil signalizatsiya yo'liga hujum qiladigan kasallik modifikatsiyalari bo'lishi kerak. Masalan, buyrak kasalliklarida qiziqish mexanizmi fibrozga olib keladigan TGF-b signalizatsiyasini bloklaydi. Asosiy signalizatsiya kaskad javobi asosan TGF-b tomonidan boshlanadi, lekin ayni paytda yallig'lanish sitokinlari va miofibroblastlarda pro-fibrotik reaktsiyani rag'batlantiradigan va potentsial terapevtik maqsadlar bo'lgan signalizatsiya molekulalarini o'z ichiga oladi. TGF-b tola hosil bo'lishida asosiy rol o'ynaganligi sababli, dastlab TGFbni maqsad qilib qo'yish organ fibrozini nazorat qilishi mumkin deb o'ylangan. Afsuski, bu yondashuv muvaffaqiyatsizlikka uchradi, chunki TGF-b immunitet va hujayra o'sishi kabi ko'plab muhim biologik jarayonlarda ham hal qiluvchi rol o'ynaydi. Shuning uchun fibrotik nefropatiyani davolash uchun ideal yondashuv TGF-b tomonidan boshqariladigan muhim biologik jarayonlarni blokirovka qilmasdan bir nechta quyi oqim mexanizmlarini modulyatsiya qilishdir. Buyrak kasalliklari uchun mo'ljallangan ko'p maqsadli dorilar transkripsiya omillarini, AA metabolitlarini, oqsil bilan bog'langan retseptorlarni va renin-angiotensin tizimini ta'minlaydi.
Cistanche ekstrakti
So'nggi 5 yil ichida buyrak kasalligi uchun ko'p maqsadli agentlarni baholash kengayib bormoqda. Ushbu sa'y-harakatlar diabet va gipertenziya CKD va buyrak fibroziga qaratilgan. Ko'p maqsadli dorilar nafaqat buyrak kasalliklarini, balki diabet, metabolik kasalliklar va gipertenziyani bir vaqtning o'zida davolashi mumkin. Bunga ko'p maqsadli dori vositalarini fermentativ yoki hujayrali tizimlardagi tegishli yagona maqsadli yondashuvlar bilan dastlabki taqqoslash orqali erishiladi. CKDdagi maqsadli kombinatsiyalar tananing turli to'qimalarida ifodalangan individual maqsadlarni o'z ichiga olganligi sababli, anti-CKD ko'p maqsadli dori-darmonlarni in vivo tekshirish talab qilinadi. Bu muhim to'siqdir, chunki bu bosqichga erishish tegishli farmakokinetik xususiyatlarni saqlab qolgan holda alohida qiziqish maqsadlarini tanlab modulyatsiya qiluvchi ko'p maqsadli dori-darmonlarni ishlab chiqish uchun muhim dorivor kimyo sa'y-harakatlarini talab qiladi. Ajablanarlisi shundaki, buyrak kasalliklarini davolash uchun ko'p maqsadli dori vositalarining yuqori xavfli, yuqori mukofotli ishlab chiqilishi bir qator istiqbolli agentlarning yaqinlashishiga yoki odamlarda klinik sinovlarga olib keldi.
AA yo'lini modulyatsiya qiluvchi dorilar yallig'lanishga qarshi, anti-fibrotik, antihipertenziv va diabetga qarshi ta'sirga ega va buyrak kasalliklarini davolash imkoniyatiga ega. Ko'p maqsadli dori vositalarida qo'llaniladigan asosiy yo'llardan biri sikloksigenaza yo'lidir. Fermentda eruvchan epoksid gidrolaza (sEH) ni inhibe qilish sikloksigenaza (COX) inhibisyonu yoki transkripsiya omili agonizmi bilan birgalikda ishlatilgan. sEH fermentlari AA metaboliti epoksi dikarbonil trienoik kislotalarning (EETs) mos keladigan kamroq biologik faol diollarga (DHETE) gidrolizlanishiga yordam beradi. sEHni inhibe qilish orqali EET darajasi ko'tariladi. EET inson buyragidagi asosiy eikosanoid bo'lib, yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega. Buyrakdagi sEH ifodasining oshishi yoki EET darajasining pasayishi gipertenziya, diabet va buyrak kasalliklari bilan bog'liq. sEH ni inhibe qilish, shuningdek, endotelial hujayralarning mezenxima hujayralariga aylanishini va a-silliq mushak aktin va TGF-b ifodasini inhibe qilish orqali buyrak yallig'lanishi va interstitsial fibrozning oldini oladi. Shunday qilib, sEH inhibisyonu boshqa terapevtik maqsad bilan birgalikda buyrak kasalligiga qarshi kurashda gipertenziya yoki diabetni davolashi mumkin.
Standartlashtirilgan Cistanche
Buyrak transplantatsiyasining sog'lig'ini boshqarish bo'yicha Cistanche samaradorligi
Buyrak transplantatsiyasidan o'tgan shaxslar uchun eng katta qiyinchiliklardan biri bu rad etish va infektsiya xavfidir. Bunday bemorlar uchun sog'lom turmush tarzini, shu jumladan to'g'ri ovqatlanish va jismoniy mashqlar bilan shug'ullanish, ularning umumiy immunitetini qo'llab-quvvatlash va operatsiyadan keyingi asoratlarni oldini olishga yordam berish muhimdir. An'anaviy xitoy o'ti bo'lgan Cistanche, uning sog'liq uchun foydalari va buyraklar sog'lig'ini qo'llab-quvvatlash samaradorligi uchun o'rganilgan.
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Cistanche antioksidant qobiliyatini oshirishi va organizmdagi oksidlovchi stressni kamaytirishi mumkin, bu esa buyraklar faoliyatini yaxshilashga olib keladi. Bundan tashqari, Cistanche yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega ekanligi aniqlandi, bu esa to'qimalarning shikastlanishini oldini olishga va buyrak transplantatsiyasi operatsiyasidan keyin shifo berishga yordam beradi.
Buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilar ustida o'tkazilgan bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Cistanche qo'shimchalarini qabul qilganlarda kreatinin va qon karbamid azoti (BUN) sezilarli darajada past bo'lgan, bu buyraklar faoliyati yaxshilanganini ko'rsatadi. Ular, shuningdek, qo'shimchani olmagan nazorat guruhiga qaraganda kamroq infektsiyani boshdan kechirdilar.
Ammo shuni ta'kidlash kerakki, buyrak transplantatsiyasi bilan og'rigan bemorlar uchun qo'shimcha sifatida Cistanche samaradorligi va xavfsizligini to'liq tushunish uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi. Har qanday qo'shimchada bo'lgani kabi, odamlarga qo'shishdan oldin tibbiy yordam ko'rsatuvchi provayder bilan maslahatlashish tavsiya etiladiSitancheyoki boshqao'simlik qo'shimchasiularning tartibiga.
Xulosa qilib aytganda, Cistanche buyrak transplantatsiyasi bilan og'rigan bemorlarning sog'lig'ini boshqarish uchun tabiiy qo'shimcha sifatida va'da berishi mumkin. Uning samaradorligi va potentsial xavflarini to'liq tushunish uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi, ammo dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, buyraklar sog'lig'ini saqlash uchun kompleks yondashuvning bir qismi sifatida ko'rib chiqishga arziydi.
Ma'lumotnomalar
1. Foley RN, Kollinz AJ: Qo'shma Shtatlardagi buyrak kasalligining so'nggi bosqichi: Qo'shma Shtatlar buyrak ma'lumotlari tizimidan yangilanish. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007 yil
2. AQSh Sog'liqni saqlash va aholiga xizmat ko'rsatish departamenti Kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish markazlari: Qo'shma Shtatlardagi surunkali buyrak kasalligi, 2019 yil.
3. Milliy Buyrak Jamg'armasi: Surunkali buyrak kasalligi (CKD) belgilari va sabablari, 2017. Mavjud:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Surunkali jiddiy kasalliklarda yurak-qon tomir va buyrak kasalliklari. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Buyrak fiziologiyasi va o'tkir buyrak shikastlanishiga sezuvchanlik: renoprotektsiya uchun ta'sir. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre QK, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII ishchi guruhi: AKI dan keyingi rivojlanish: terapevtik muolajalarni bashorat qilish va aniqlash uchun mos kelmaydigan tuzatish jarayonlarini tushunish. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016 yil
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: O'tkir buyrak shikastlanishining patofiziologiyasi. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelshteyn M, Praga M: Semizlik bilan bog'liq glomerulopatiya: Klinik va patologik xususiyatlar va patogenez. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016 yil
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabetik nefropatiya: Yangi molekulyar mexanizmlar va terapevtik maqsadlar. Front Pharmacol 11: 586892, 2020 yil
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Kuk HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Xarris D, Hodson EM, Xoxa E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Jonson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejya-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Vang AY-M, Wenderfer SE; Konferentsiya ishtirokchilari uchun: Glomerulyar kasalliklarni boshqarish va davolash (1-qism): Buyrak kasalligidan xulosalar: Global natijalarni yaxshilash (KDIGO) munozarali konferentsiya. Buyrak Int 95: 268–280, 2019 yil
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Kuk HT, Koppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Xarris D, Xodson EM, Xogan JJ, Xoxa E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Jonson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejya-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Vang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konferentsiya ishtirokchilari: Glomerulyar kasalliklarni boshqarish va davolash (2-qism): Buyrak kasalligidan xulosalar: Global natijalarni yaxshilash (KDIGO) munozarali konferentsiya. Buyrak Int 95: 281–295, 2019 yil
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Otoimmün buyrak kasalliklarini davolash uchun biologik preparatlar. Nat Rev Nephrol 12: 217-231, 2016 yil
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Buyrak fibrozida yallig'lanish jarayonlari. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Dizayn bo'yicha polifarmakologiya: Ko'p maqsadli birikmalarga dorivor kimyogarning nuqtai nazari. J Med Chem 62: 420–444, 2019 yil
15. Bansal Y, Silakari O: Ko'p funktsiyali birikmalar: Multifaktorial kasalliklar uchun aqlli molekulalar. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014 yil
16. Talevi A: Ko'p maqsadli farmakologiya: Tibbiy kimyogar nuqtai nazaridan "skelet kaliti yondashuvi" ning imkoniyatlari va cheklovlari. Front Pharmacol 6: 205, 2015 yil
17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensin retseptorlari neprilizin inhibitörleri-2019 yangilanadi. Kardiovask dorilar Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: HFpEFda Sakubitril/valsartan terapevtik strategiyasi: Klinik tushunchalar va istiqbollar. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019 yil
19. Imig JD: sitoxrom P450 epoksigenaz yurak-qon tomir va buyrak terapevtiklari uchun istiqbolli. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018 yil
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santyago I, Rowland E, Levi M: Sog'lik va kasallik paytida buyrakdagi yadro retseptorlari. Mol jihatlari Med 78: 100935, 2021
Jon D. Imig1 , Daniel Merk2va Eugen Proschak2
1 Dori-darmonlarni aniqlash markazi va yurak-qon tomir markazi, Viskonsin tibbiyot kolleji, Milwaukee, Viskonsin
2 Farmatsevtik kimyo instituti, Gyote universiteti, Frankfurt, Frankfurt, Germaniya
