Glutationning fiziologik xususiyatlariga asoslangan nano-dori dizayni

Annotatsiya:Glutation (GSH) muhim antioksidant sifatida tananing muhim fiziologik funktsiyalarida ishtirok etadi va ularni tartibga soladi. GSH muhim rol o'ynaydiantioksidlanish, detoksifikatsiya, qarishga qarshi, immunitetni oshirish, vao'smaga qarshi faollik. Bu erda, asosan, shu jumladan, turli kasalliklarda GSH fiziologik xususiyatlariga asoslanganGSH ning kuchli kamayishi, o'simta hujayralarida yuqori GSH miqdori, vaGSSH GSH ga tushganda NADPH kamayishi, biz turli xil dizayn tamoyillari, ta'siri va potentsial muammolari haqida keng ma'lumot beramizdiabetda nano-dorilar, saraton, asab tizimi kasalliklari, lyuminestsent problar, tasvirlash va oziq-ovqat. Ushbu tadqiqotlar GSH ning fiziologik va patologik qiymatidan to'liq foydalanadi va mukammal dizayn usullarini ishlab chiqadinano-dorilarGSH bilan bog'liq bo'lib, bu GSH ishtirok etadigan yoki javob beradigan tegishli kasalliklarni tadqiq qilish uchun muhim ilmiy ahamiyatga ega va amaliy ahamiyatga ega.

Kalit so‘zlar:glutation; fiziologik xususiyat; nano-dorilar; ko'rib chiqish

Anti-aging uchun Cistanche olish uchun shu yerni bosing

1. Glutation tuzilishi

Glutatyon (GSH) 1921 yilda Xopkins tomonidan kashf etilgan [1] va glutamik kislota, sistein va glitsindan peptid bog'lanish kondensatsiyasi orqali hosil bo'lgan tripeptid birikmasidir. Uning kimyoviy nomi -L-glutamil-L-sisteil-glisin va molekulyar formulasi C10H17O6SN3 [2]. Ikki xil glutation mavjud, ya'ni qaytarilgan glutation (GSH) va oksidlangan glutation (GSSG). GSH strukturasida faol qaytaruvchi guruh, sulfgidril (-SH) mavjud bo'lib, u oson oksidlanadi va gidrogenlanadi. Glutation peroksidaza (GSH-Px) GSHni GSSG ga katalizlashi mumkin, glutation reduktaza (GSH-R) esa GSSG ni GSHga katalizlash uchun nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) dan foydalanishi mumkin. GSSG ning asosiy faol guruhi disulfid bog'idir (-SS-). GSH biosintezi ribosomadagi oqsil sintezi kabi emas, balki bevosita sintaza tizimi tomonidan boshqariladi [3-5]. Maxsus struktura va sintez jarayoni 1-rasmda ko'rsatilgan.

2. GSH ning fiziologik funktsiyasi

GSH tananing deyarli har bir hujayrasida joylashgan [6] va qon, jigar va buyrak kabi turli muhim organlar va to'qimalarda keng tarqalgan bo'lib, ularda jigar va buyraklar asosiy sintetik, metabolik va ekskretator hisoblanadi. GSH organlari [7]. Umuman olganda, GSH organizmlarda muhim fiziologik rol o'ynaydi, GSSG esa fiziologik faollikka erishish uchun GSHga kamayishi kerak. GSH immunitet tizimining normal ishlashini ta'minlaydi va aniq antioksidant va detoksifikatsiya ta'siriga ega. Bundan tashqari, GSHning o'ziga xos tuzilishi uni tanadagi erkin radikallarni tozalash vositasiga aylantiradi [8-10]. Shu sababli, GSH qarishga qarshi, immunitetni oshirish va o'smalarga qarshi faollikdagi ajoyib rollarning afzalliklariga ega [11-13]. Hujayrada oz miqdorda H2O2 hosil bo'lganda, GSH GSH-Px bilan H2O2 ni H2O ga kamaytiradi, shu bilan birga GSSG ga oksidlanadi. GSSG H plyusni qabul qiladi va GSH-R bilan GSHgacha kamaytiradi, shuning uchun tanadagi erkin radikallarni tozalash reaktsiyasi davom etishi mumkin, bu hujayra membranasining tuzilishi va funktsiyasini oksidlarning aralashuvi va shikastlanishidan himoya qiladi [14]. Bundan tashqari, GSH neyronal qo'zg'atuvchi intoksikatsiyani engillashtiradigan faollikka ega [15], bu xavfli o'smalari bo'lgan bemorlarda kimyoterapiya sabab bo'lgan toksik va nojo'ya reaktsiyalarni yumshatish uchun ishlatilishi mumkin [16].

GSH fiziologik funktsiyalarda muhim rol o'ynasa-da, uning hujayra membranalariga kira olmasligi, oson oksidlanish, zaif barqarorlik va past bioavailability kabi muhim cheklovlar saqlanib qolmoqda, bu kasalliklarda davolash samaradorligini keskin pasaytiradi. Nanotexnologiya - bu biologik faol moddani asosan fizik, kimyoviy va boshqa konjugatsiya metodologiyalari orqali nanomateriallarga ko'milgan yoki o'zgartirilgan dori vositalarini yetkazib berishning yangi texnologiyasi. Kapsülleme yoki o'z-o'zini yig'ish natijasida hosil bo'lgan nanozarrachalar nafaqat GSH ning biologik faolligini himoya qiladi, balki uning barqarorligi va bioavailability yaxshilaydi. Bundan tashqari, mikro muhitda GSH ning kuchli pasayish xususiyati dori vositalarining boshqariladigan chiqarilishi va maqsadi ta'siriga erishish uchun o'ziga xos redoksga sezgir nanozarrachalarni ajratish uchun ishlatilishi mumkin. Shuning uchun, ushbu sharhda biz turli kasalliklarda GSH ning fiziologik xususiyatiga asoslangan turli nano-dorilarning dizayn tamoyillari, ta'siri va potentsial muammolariga alohida e'tibor qaratamiz. Bundan tashqari, nano-dorilarni ishlab chiqish bo'yicha mavjud muammolar va kelajakdagi strategiyalar amaliy qo'llash nuqtai nazaridan ham muhokama qilinadi.

3. Nano-dorilarni yetkazib berish tizimlari

So'nggi yillarda yuqori investitsiyalar va jadal rivojlanish bilan nanotexnologiya biotibbiyot fani va texnologiyasining barcha sohalarida qo'llanildi [17]. Xuddi shunday, nanotexnologiya dori vositalarini yetkazib berishda, ayniqsa, maqsadli dori vositalarini yetkazib berishda yangi yondashuvni taqdim etadi. Maqsadli dori-darmonlarni etkazib berish tizimlari kerakli dori-darmonlarni kasal qismlarga etkazib beradi va normal to'qimalar yoki hujayralarga tarqalishini kamaytiradi [18]. Dori yetkazib berish tizimi sifatida nanozarrachalarning afzalliklari quyidagicha tavsiflanadi: (1) erimaydigan dori vositalarini eritib, organizmdan dori degradatsiyasini oldini olish; (2) dori vositalarining aylanish vaqtini uzaytirish; (3) yaxshi biologik muvofiqlik va biologik parchalanish qobiliyatini namoyish etadi; (4) yuqori dori yuklash qobiliyatiga va past toksiklikka ega; (4) dori-darmonlarni o'simta to'qimalari, o'simta hujayralari, o'simta bilan bog'liq stromal hujayralar va suborganellalar kabi terapevtik maqsadlarga tanlab etkazib beradi [19]. Hozirgacha polimerlar, lipidlar va noorganik materiallar kabi ko'plab materiallar ishlab chiqilgan va dori tashuvchilari sifatida dori vositalarining chiqarilishini nazorat qilish uchun ishlatilgan [20,21]. Bundan tashqari, REDOX javob stimulyatsiyasi kasalliklarni davolashda yuqori baholangan va nanomedik dori vositalarini etkazib berishda keng qo'llaniladi [22,23]. Mikromuhitdagi REDOX potentsiallari turli to'qimalarda ko'p o'zgaruvchan bo'lib, REDOX-ga sezgir etkazib berish tizimlarini loyihalash uchun ishlatilishi mumkin. Shu sababli, glutationga javob beradigan nanozarrachalarni loyihalash va ishlab chiqarish dori vositalarini maqsadli yetkazib berish uchun istiqbolli yondashuv bo'lishi mumkin [24].

4. GSH ning fiziologik xususiyatlariga asoslangan diabet uchun nano-dori dizayni

4.1. GSH ning oksidlovchi stressdagi roliga asoslangan nano-dori dizayni

Oksidlanish stressi diabetning asosiy patogenezi sifatida tasdiqlangan va giperglikemiya reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishni rag'batlantirish uchun asosiy xavf omilidir. Superoksid anioni (O2−), vodorod peroksid (H2O2), gidroksil radikali (OH−), azot dioksidi (NO2) va azot oksidi (NO) erkin radikallari va boshqalar kabi ROSning bir nechta turlari mavjud [25]. Oddiy tanadagi bir qator antioksidantlar qatoriga A vitamini, S vitamini, E vitamini, GSH, superoksid dismutaza (SOD), GSH-Px va GSH-R va boshqalar kiradi [26]. Ular orasida GSH organizmning endogen antioksidantining muhim a'zosi hisoblanadi. Bu erkin radikallarni tozalash, zararni yumshatish va hujayralardagi oksidlanish-qaytarilish muvozanatini saqlashning afzalliklariga ega [27]. Tana erkin radikallar tomonidan hujumga uchraganda, GSH erkin radikallarni to'g'ridan-to'g'ri tozalash vositasi, GSH-Px ning ko-substrati, fermentativ reaktsiyaning kofaktori va oksidlovchi stress va kechikishni yaxshilash uchun ko'plab endogen reaktsiyalarning konjugati sifatida ishlatilishi mumkin. diabet rivojlanishi [28].

Shunisi e'tiborga loyiqki, ko'plab tadqiqotchilar GSH ning oksidlovchi stressdagi fiziologik roliga asoslangan diabet va asoratlarni davolash uchun nano-dorilarni ishlab chiqdilar. Vey Vang va boshqalar. [29] diabetik nefropatiyani davolashda qo'llash uchun yangi antioksidant glutation lipozomasini (GSH-LIP) ishlab chiqdi. GSH-LIP nafaqat GSH ning biologik mavjudligini yaxshilashi, balki oksidlovchi stress tufayli kelib chiqqan ortiqcha ROSni olib tashlashi va antioksidant qobiliyatini yaxshilashi mumkin. Xiao va boshqalar. [30] insulinni og'iz orqali yuborish uchun ichakdagi Eudragit L100- sistein/qaytarilgan glutatyon nanozarrachalaridan (Eul-cys/GSH NPs) tashkil topgan yetkazib berish tizimini ishlab chiqdi. Ular Eul-cys / GSH NPs insulinning ichak orqali so'rilishini rag'batlantirishi va qon shakarini kamaytirish vaqtini uzaytirishi mumkinligini aniqladilar, bu Eul-cys / GSH NPs diabetik terapiya uchun istiqbolli etkazib berish tizimi bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi. GSH ning yuqoridagi nano-dori konstruksiyalari 2A-rasmda ko'rsatilganidek, dorilar fosfolipidlar yoki amfifil materiallar, masalan, lipozomalar va misellar bilan qoplangan edi. Kuan va boshqalar. [31] GSH va nanozarrachalarning kovalent bogʻlanish aloqasi orqali tayyorlangan GSH bilan bogʻlangan magnit nanozarrachalarni ishlab chiqdi. Bu GSH bilan bog'langan magnit nanozarracha taxminan 87 foiz ferment faolligini saqlab qolishi va 2-toifa diabet terapiyasi uchun peptid gormoni bo'lgan glyukagonga o'xshash peptid-1 olishi mumkinligini ko'rsatdi. Nano-preparatning ushbu dizayni 2B-rasmda ko'rsatilganidek, GSHdagi SHni silla-NH2 bilan kovalent bog'lanish orqali birlashtirgan. Mottaghipisheh va boshqalar. [32] CuO nanopartikullarini birlashtirgan S. marianum, B. vulgaris va D. sophia ekstraktlari diabetik kalamushlarga ma'lum ta'sir ko'rsatishini aniqladilar va ular GSH oksidlanishini oldini olish uchun GSH-Px tarkibini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin. Gurunathan tadqiqot guruhi [33] diabetni davolash uchun Au nanopartikullarini (AuNPs) ishlatgan va tananing antioksidant mudofaa tizimidagi bo'shliqlarni qoplagan. Eksperimental natijalar shuni ko'rsatdiki, GSH, superoksid dismutaza (SOD), katalaza va GSH-Px darajalari giperglikemiya paytida lipid peroksidatsiyasi va ROS hosil bo'lishini inhibe qilish orqali AuNPs bilan davolash qilingan diabetik kalamushlarda sezilarli darajada oshgan. Ushbu nano-dorilarning aksariyati 2C-rasmda ko'rsatilganidek, GSH sintezini tartibga solish uchun bevosita GSH yoki GSH-Px ga ta'sir qiluvchi faol nanofermentlardir.

Shakl 2. Qandli diabet uchun nano-preparatlar GSH asosida ishlab chiqilgan. (A) GSH qisqartirilgan glutation nanozarrachalarini (Eul-cys/GSH NPs) tayyorlash uchun Enterik eudragit L100-sisteinga inkapsullangan edi [30]; (B) GSH bilan bog'langan magnit nanozarrachalar (SPION@silica-NH2). GSH SPION@silica-GSH nanopartikullarini hosil qilish uchun malein angidrid bilan reaksiyaga kirishdi [31]; (C) CuO nanozarralari va Au nanozarrachalar fermentining transmissiya elektron mikroskop tasvirlari [32,33]

4.2. Poliol yo'lida GSH roliga asoslangan nano-dori dizayni

Qandli diabetda qondagi glyukoza kontsentratsiyasi normal metabolik imkoniyatlardan oshsa va ko'p miqdorda glyukoza poliol yo'li orqali metabollanadi. Poliol yo'lidagi aldoz reduktaza (AR) kofaktor sifatida NADPH tomonidan ortiqcha glyukozani sorbitolga kamaytiradi. Ko'p miqdorda sorbitol to'planishi hujayrada sorbitolning haddan tashqari ko'payishiga olib keladi va ularning past lipofilligi tufayli hujayra o'tkazuvchanligini buzadi. Keyinchalik sorbitol hujayra membranasiga kirmaydi va keyinchalik hujayraning shishishi va yorilishiga olib keladi, bu esa bir qator diabet va surunkali asoratlarni rivojlanishiga olib keladi [34-37]. GSSH NADPH ni yo'q qilishi va GSH-R tomonidan GSHga kamayishi mumkin. Agar GSH sintezi normal bo'lsa yoki GSHda keskin pasayish sodir bo'lsa, NADPH iste'moli oshadi [21]. Demak, poliol yo'li sorbitol ishlab chiqarishni cheklash uchun teskari bo'lib, diabetning oldini olish va engillashtirish uchun yangi maqsadni ta'minlaydi (3A-rasm).

GSH-R bilan NADPH uchun raqobatlashayotib, natijada GSH miqdorining kamayishiga olib keladi, poliol yo'li hujayra ichidagi oksidlovchi stressga sezuvchanlikni oshiradi. Vang va boshqalar. [29] diabetik nefropatiyani davolashda qo'llaniladigan yangi antioksidant GSH lipozomalarini (GSH-LIP) tayyorladi. Bu shuni ko'rsatdiki, GSH-LIP poliol yo'lini blokirovka qilish uchun NADPH ni samarali ravishda yo'qotdi va diabetik nefropatiyani keskin engillashtirdi, bu diabetik nefropatiyani davolashda nano-dorilarni tadqiq qilish uchun yangi nazariy asos yaratdi.

5. GSH ning fiziologik xususiyatlariga asoslangan o'simta uchun nano-dori dizayni

5.1. Nanopartikullar o'simtani maqsadli etkazib berish mexanizmlarini amalga oshiradi

5.1.1. Passiv nishonlash

Passiv nishon asosan uning nanometr o'lchamiga va o'simta joyidagi mikrotomir tuzilishiga bog'liq. Oddiy to'qimalar bilan solishtirganda, o'simta to'qimalarining ko'pchiligi kuchli o'sish va metabolizm tufayli tomirlarning to'liq qayta tuzilishiga ega bo'lib, tomirlar endoteliyasi orasidagi bo'shliq 10-1000 nm. Shu sababli, mos keladigan o'lchamdagi nanozarrachalar qon aylanishi orqali o'simta to'qimalariga etib borishi mumkin va o'simta to'qimalarida yaxshilangan o'tkazuvchanlik va ushlab turish (EPR) ta'siri orqali boyitiladi [38]. Odatda 10-100 nm nanozarrachalar yaxshiroq EPR ta'siriga ega ekanligiga ishoniladi [39]. Boshqa tomondan, o'sma zonalarida tomir endoteliyasining o'sish holati va zichligi EPR ta'siriga ham ta'sir qilishi mumkin [40].

5.1.2. Faol nishonlash

Nano-dorilarni etkazib berish tizimini o'simta hujayralari tomonidan o'zlashtirilishini yanada kuchaytirish uchun nanozarrachalar yuzasi faol maqsadli ligandlar bilan o'zgartirilishi mumkin, shunda ular hujayralardagi maxsus retseptorlarni tanib, retseptor-ligand vositachiligidagi endositoz orqali hujayralarga kirishlari mumkin. o'simta hujayralari yuzasi [41]. Passiv nishonga solish bilan solishtirganda, faol maqsadli nanopartikullar kuchliroq o'ziga xoslikka ega va o'simta hujayralarida hujayra ichidagi dori kontsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin [42].

5.1.3. O'simta mikromuhitiga sezgir nano-dorilarni etkazib berish tizimi

Oddiy to'qimalar bilan solishtirganda, o'simta to'qimalari va hujayralar mikromuhitning o'ziga xos xususiyatlarini taqdim etadi, ular asosan quyidagi jihatlarni aks ettiradi [43]: (1) pH qiymati: o'simta muhiti zaif kislotali, pH 6,5-7.0. O'simta hujayralari qo'shilishi yoki lizosomalarning pH darajasi pastroq 4.0–6.0 [44]; (2) o'simta hujayralarida glutation kontsentratsiyasi 1-10 mM ga etishi mumkin bo'lgan reduktiv muhit mavjud, bu qon muhitidan 100-1000 baravar ko'pdir [45]; (3) o'simta hujayralarining mitoxondriyalari oksidlovchi muhitga ega bo'lib, unda reaktiv kislorod turlarining (ROS) konsentratsiyasi mM darajasiga etishi mumkin [46]. PH ga javob beradigan nano-dorilarni etkazib berish tizimi: pH stimulyatsiyasi ostida tana xususiyatlarining o'zgarishi nanozarrachalarni o'simta hujayralarida maqsadli dori etkazib berish maqsadiga erishish uchun depolimerizatsiya qiladi [47]. Reduktiv nano-dorilarni etkazib berish tizimi: o'simta hujayralari va normal to'qimalarda GSH o'rtasidagi kontsentratsiya farqiga ko'ra, reduksiyaga sezgir nanotashuvchi materiallar ishlab chiqilgan. Tashuvchi material tarkibidagi disulfid yoki dis-seleniy aloqalari hujayra ichidagi GSH tomonidan kamayishi va sinishi mumkin, bu esa tashuvchining xususiyatlarida keskin o'zgarishlarga olib keladi va kapsulalangan dorilarni chiqaradi [48].

5.2. Ferroptozda GSSGni pasaytirish paytida NADPH yo'qolishiga asoslangan nano-dori dizayni

Ferroptoz - bu o'zgartirilgan temir va redoks gomeostazi bilan ajralib turadigan dasturlashtirilgan hujayra o'lim yo'li. Ferroptozning o'ziga xos xususiyati, odatda, temirga asoslangan ROS ning to'planishi, natijada lipid peroksidatsiyasi va hujayra o'limiga olib keladi [49]. Bundan tashqari, ferroptoz, shuningdek, antioksidant tizimda (glutation tizimi) yadro fermenti GPX4 regulyatsiyasining pasayishini ko'rsatadi. Lipid peroksidlari GPX4 tomonidan tozalanadi. Agar GPX4 faolligi inhibe qilinsa, ko'proq lipid peroksidlar ishlab chiqariladi, natijada oksidlanish muvozanati va ferroptoz paydo bo'ladi [50]. Shuning uchun, GPX4 faolligini kamaytirish uchun GPX4 inhibisyonu yoki GSH biosintezini modulyatsiya qilish ferroptoz induksiyasining ikkita tipik yondashuvidir. GSSG GSH-R bilan GSHga kamayadi va NADPH iste'mol qiladi. NADPH lipid gidroperoksidlarini yo'q qilish uchun muhim hujayra ichidagi kamaytiruvchi vositadir va bu jarayonlar buzilganida ferroptoz boshlanadi [51]. Bundan tashqari, ferroptozning yana bir mexanizmi araxidon kislotasi/adrenik kislota (AA/AdA) bo'lib, unda PE-AA-OOH to'planishi ferroptozning yana bir aniq belgisi hisoblanadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, hujayralarda PE-AA-OOH to'planishi GPX4 ning faolligiga bog'liq va PE-AA-OOH GPX4 [52-54] ishtirokida PE-AA-OH ga oksidlanishi mumkin. Shuning uchun NADPHning kamayishi, haddan tashqari PE-AA-OOH va GPX4 etishmovchiligi odatda 3B-rasmda ko'rsatilganidek, qo'zg'atilgan ferroptozning asosiy xususiyatlari sifatida taklif etiladi [55-57].

Shakl 3. GSHning patogenezi: (A) poliol yo'lining mexanizmi [21]; (B) ferroptozning mexanizmi [58].

Vang va boshqalar. [58] nitroimidazol-konjugatsiyalangan polipeptid (DHM@RSL3) bilan azobenzol bog'lovchisini ishlab chiqdi, u anaerob muhitda parchalanadi. DHM@RSL3 nano-mitsellalari hujayralarga kirib, GPX4 ingibitorining bir turi bo'lgan RSL3 ni chiqarish uchun ajraldi. Shu bilan birga, azobenzol GSH va Trx (SH) 2 sintezidagi asosiy koenzim bo'lgan NADPH ni yo'q qiladi, natijada GSH va Trx (SH) 2 tarkibi kamayadi va o'simta hujayralari apoptozini rag'batlantirish uchun ikki tomonlama ferroptozni qo'zg'atadi. Zhao va boshqalar. [59] RSL3 temir FL floresan induktorini tayyorladi, u GPX4 ni nishonga olish uchun mitsellalarga o'ralgan. Ular doriga chidamli odam tuxumdon adenokarsinomasi hujayralari modellarida RSL3 mitsellalari faol nazorat qiluvchi mitsellalarga qaraganda 30 marta zaharli ekanligi aniqlangan. Bu, asosan, RSL3 ning ferroptozni qo'zg'atish qobiliyatini kuchaytiradigan GSHning pasayishi bilan bog'liq.

5.3. O'simta mikro muhitida GSHni kamaytirish qobiliyatiga asoslangan nano-dori dizayni

5.3.1. Nano-dorilarni yetkazib berish tizimida redoksga sezgirlik nazariyasi

GSH hujayralardagi qaytaruvchi vosita sifatida asosiy merkaptan-disulfid-qaytarilish buferi hisoblanadi [60,61]. Qondagi GSH kontsentratsiyasi hujayralardagi konsentratsiyaning atigi 0,1-1 foizini tashkil qiladi [62], shuning uchun qon odatda GSH ning oksidlanish-qaytarilish reaktsiyalari kamroq vositachilik qiladigan muhit hisoblanadi. Shu bilan birga, o'simta hujayralari g'ayritabiiy o'simta metabolizmi va oksidlovchi stress paydo bo'lganda GSH darajasining ko'tarilishi bilan tavsiflanadi va o'simta hujayralaridagi sitozolik GSH kontsentratsiyasi (2-20 mmol · L -1) normal hujayralardagidan 1000 baravar yuqori, natijada kuchli kamaytiradigan muhitni taqdim etish [63,64]. Konsentratsiyadagi bu o'ta farq GSHni dori vositalarini etkazib berish tizimida redoks tetikiga aylantiradi. Shu sababli, redoks-sensitiv maqsadli nano-dorilarni etkazib berish tizimi paydo bo'ldi, uning asosiy dizayn xususiyati tashuvchining orqa miya, yon zanjir yoki o'zaro bog'liqlik agentida sezgir kimyoviy bog'lanishlarni kiritishdir. Bundan tashqari, bu kimyoviy bog'lanishlar inson tanasining normal muhitida, shu jumladan qon va to'qimalarda nisbatan barqarordir, ammo ular GSH ning yuqori konsentratsiyasi bilan oksidlanish-qaytarilish reaktsiyalariga kirishishlari oson, bu esa dori-darmonlarni chiqarish uchun kimyoviy bog'lanishlarning parchalanishiga olib keladi va aniq etkazib berishga erishadi. o'simta hujayralarida dori vositalari [65,66].

5.3.2. GSH bilan reaksiyaga kirishadigan kimyoviy birikmalar

Redoksga sezgir kimyoviy bog'lanishlar redoksga sezgir maqsadli nano-dorilarni etkazib berish tizimida hal qiluvchi rol o'ynaydi, bu etkazib berish tizimining o'zgarishiga teng va dori chiqarilishiga bevosita ta'sir qiladi. Disulfid bog'i (-SS-), mono tioefir bog'i (-S-), -Pt-O- ning konjugat bog'i, diselenid-konjugatsiyalangan bog' (-Se-Se-) kabi ba'zi umumiy redoksga sezgir kimyoviy bog'lanishlar mavjud. , -Se-N- ning konjugat bog'i, mono selen bog'i (-Se-). Ular orasida disulfid aloqasi saraton kasalligini davolash uchun reduksiyaga javob beradigan dori vositalarini etkazib berish tizimini ishlab chiqish uchun keng qo'llanilgan. Umumiy oksidlanish-qaytarilishga sezgir kimyoviy bog'lanishlarning turlari va xususiyatlari 1-jadvalda keltirilgan.

5.3.3. Turli xil kimyoviy birikmalarga asoslangan nano-dori dizayni SS bilan nano-dori

Disulfid aloqasi (SS) eng keng tarqalgan GSH sezgirligini kamaytiradigan bog'lanishlardan biri bo'lib, -SS-ni joriy etishning asosiy usuli - oksidlanish-qaytarilishga sezgir aloqalarga ega bo'lgan oldingi dorilarni loyihalash. Shao va boshqalar. [67] kamptotesin va xlorambusilni disulfid bog'lari orqali muvaffaqiyatli birlashtirib, yangi dori-konjugatsiyalangan prodrugni loyihalashtirdi. O'simta hujayralarida GSH ning yuqori konsentratsiyasi ostida disulfid aloqalari yo'q qilinadi va bu ikki antikanser dori samarali ravishda chiqariladi. Yagona saratonga qarshi dori bilan solishtirganda, ikkita saratonga qarshi dori nafaqat o'simta hujayralarini samarali o'ldirishi, balki oddiy hujayralarga salbiy ta'sir ko'rsatishini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin (4A-rasm). Xorsand va boshqalar. [68] disulfid bilan etiketlangan metakrilat polimer bloki (PHMssEt) va hidrofilik poli (etilen oksidi) (PEO) blokidan iborat tiolga sezgir parchalanadigan mitsellalarni ishlab chiqdi. PEO-b-PHMssEt tarkibidagi disulfid aloqasi GSH ta'sirida parchalanib, o'z-o'zidan yig'ilgan mitsellalarning beqarorligiga olib keladi. GSH tomonidan qo'zg'atilgan bu mitsel beqarorligi ularning o'lchamlari taqsimotini o'zgartirdi va katta agregatlarni hosil qildi, shu bilan kapsulalangan saratonga qarshi dorilarning chiqarilishini kuchaytirdi va ko'p funktsiyali dori vositalarini etkazib berishni ta'minladi (4B-rasm). Sun va boshqalar. [69] yuqori dual redoks sezgirligi, tezroq o'simtaga xos dori chiqarilishi va kuchli o'simtaga qarshi faolligi bilan PTX-SS CIT nanopartikullarini tayyorladi (4C-rasm). Luo va boshqalar. [70] PTX va OA ni disulfid bog'i (PTX-SS-OA) bilan bog'lash orqali yangi redoksga javob beruvchi konjugatlarni ishlab chiqdi. PTX SS-OA nanozarralari ham taksol, ham PTX-OA ustidan aniq ustunlik ko'rsatdi va nanozarrachalar bilan davolashdan keyin sichqonlarda o'simta deyarli butunlay yo'qoldi (4D-rasm). Bundan tashqari, disulfid aloqalari [71,72] asosida o'simtaga qarshi terapiya uchun ko'plab nano-dorilar dizayni mavjud bo'lib, ular nano-dorilarni etkazib berish tizimini loyihalash uchun istiqbolli istiqbolni ta'minlaydi.

Shakl 4. Disulfid aloqasi bilan turli GSH javob beruvchi saratonga qarshi dorilarning sxematik dizayni. (A) Kamptotesin va xlorambusil disulfid bog'i (SS) bilan konjugatsiyalangan supramolekulyar saratonga qarshi dorilar. Nanozarrachalarning GSH bilan CPTga bo'linishi [67]; (B) GSHga javob beruvchi parchalanadigan PEO-b PHMssEt mitsellalari. PEO-b-PHMssEt ning GSH bilan PEO-b-PHMSH ga bo'linishi [68]; (C) disulfid bog'lanishi bilan bog'langan PTX-SS-CIT prodruglari GSH bilan turli birikmalarga bo'linadi [60]; (D) PTX va OA ni disulfid aloqasi (PTX-SS-OA) bilan bog'lash orqali redoksga javob beruvchi konjugatlar. PTX-SS-OA ning GSH bilan PTXga bo'linishi [70].''

Ko'proq so'rang:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950