Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlarining nefrotoksikligi: 2013 yildan 2020 yilgacha nomutanosiblik tahlili

Natijalar

Tavsifiy tahlil

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) keksa bo'lmaganlarnikidan kattaroq edi (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofICI bilan bog'liq nefrotoksiklik.

2-jadvalda bemorlarning klinik xususiyatlari ko'rsatilganbuyrak toksikligiICI va boshqa har qanday dorilarni qo'llash. Raqam va foiz ko'rsatilgan. *FAERS maʼlumotlar bazasida qiymat yetishmayapti. AE, noxush hodisalar; IC025, IC ning 95% ishonch oralig'ining pastki qismi; ROR025, ROR ning 95% ishonch oralig'ining pastki chegarasi; Bo'sh hujayralar; hisoblash uchun etarli ma'lumot yo'q.

BUYRAK FONKSIYASI UCHUN 25% EKINAKOSID VA 9% AKTEOSID BILAN TABIY ORGANIK SİSTANCHE EKSTRAKTINI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-shop

Biroq, barcha ICI rejimlarida turli xil o'ziga xos nefrotoksik AElardagi farqlar kuzatildi. Nefrotoksiklik, o'tkir buyrak shikastlanishi (2404, 33,37%), buyrak etishmovchiligi (1128, 15,66%), buyrak etishmovchiligi (778, 10,8%), tubulointerstitial nefrit (617, 8,56%), nefritning AE barcha xabarlari orasida. 4.86%) va buyrak buzilishi (299, 4,15%) eng tez-tez qayd etilgan (5-jadval). Ushbu hisobotlar barcha hisobotlarning 77,47% ni tashkil qiladi. Nefrotoksiklikning boshqa ko'rsatkichlari kamdan-kam uchraydi.

Nefrotoksiklik spektri AE immunoterapiya rejimlarida farq qiladi. Umuman olganda, ICI buyraklar AE bilan deyarli bog'lanmagan.

Keyingi tahlillar oʻtkazilganda, nefrotoksiklik bilan bogʻliq AE va atezolizumab umumiy (IC025: 0.05; ROR025: 1.04) oʻrtasida sezilarli farq bor edi, lekin boshqa ICIlar (6-jadval). O'n bitta afzal atama (PT) atezolizumabni davolash bilan sezilarli darajada bog'liq edi, ular fonfrenitdan (ROR025=1.20, IC025=0.07) surunkali glomerulonefritgacha (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab anuriyadan (ROR025=1.02, IC025=−0.03) otoimmün nefritgacha (ROR025=29.03) signal sifatida aniqlangan 26 PT bilan buyrak AElarining eng keng spektriga ega edi. , IC025=3.46). Yigirma bitta PT buyrak kanali nekrozidan (ROR025=1.06, IC025=0.04) immun vositali buyrak buzilishigacha (ROR025=185.22) pembrolizumab bilan davolash bilan sezilarli darajada bog'langan. , IC025=1.69). To'qqizta PT nefrotik sindromdan (ROR025=1.08, IC025=-0.04) otoimmun nefritgacha (ROR025=72.67, IC{{42}) ipilimumabni davolash bilan sezilarli darajada bog'langan. }.77). Durvalumab uchun biotik mikroangiopatiyadan (ROR025= 1.97, IC025=0.77) otoimmun nefritgacha (ROR025=18.27, IC{{51}) 7 ta nomutanosiblik signallari aniqlandi. }.72). Boshqa signallarning oz soni haqida xabar berilgan. Ammo juda kuchli signallar topildi. Avelumab pielonefrit bilan ancha kuchliroq bog'langan (ROR025=5.27, IC025=1.17). Semiplimab otoimmun nefrit (ROR025=375.35, IC025=0.83) va buyrak transplantatsiyasini rad etish (ROR025=13.22, IC025=0.20) bilan kuchliroq bogʻlangan. . Tremelimumab nefrit (ROR025=27.90, IC025=2.83) va boshqalar bilan kuchliroq bogʻlangan (1 va 2-rasm).

Munozara

Statistik tahlillar foydali vositadir

6-jadvalda 2 * 2 favqulodda vaziyatlar jadvallarida umumiy va maxsus ICI soni bo'yicha ma'lumotlar va nomutanosiblik tahlili orqali hisoblash natijalari ko'rsatilgan. Agar ROR025 1 dan yuqori yoki IC025 0 dan yuqori bo‘lsa, shrift qalin bo‘ladi. (a) ICI uchun xabar qilingan buyrak AE lari bo‘lgan yozuvlar soni. (b) ICI uchun xabar qilingan boshqa har qanday AE bilan yozuvlar soni. (c) Boshqa dori vositalari uchun buyraklar uchun har qanday AE bilan yozuvlar soni. (d) Boshqa dorilar uchun boshqa AE haqida xabar berilgan yozuvlar soni. ROR, hisobot koeffitsienti nisbati; ROR025, ROR ning 95% ishonch oralig'ining pastki uchi; IC, axborot komponenti; IC025, IC ning 95% ishonch oralig'ining pastki qismi.

spontan hisobot tizimlarida signalni aniqlashga yordam berishda. Oldingi tadqiqotda ROR ICI bilan bog'liq noxush hodisalarning spektrini, chastotasini va klinik xususiyatlarini tavsiflash uchun noto'g'ri millatni tahlil qilish algoritmi sifatida tanlangan (Raschi va boshq. 2019). Biroq, signallarni aniqlash uchun individual yondashuv etarli emas va boshqa usullardan bir vaqtda foydalanish muhim (van Puijenbroek va boshq. 2002). Shuning uchun, ushbu tadqiqotda ikkita usul, ROR va BCPNN qo'llaniladi. Vaqt oralig'ini tanlashga e'tibor berish kerak. Oldingi tadqiqotda, FAERS asosida 2004 yil yanvaridan 2019 yil sentyabrigacha (Chen va boshq. 2020) turli xil ICIlar qo'llanilgandan so'ng shubhali buyraklar nojo'ya ta'sirlarini tekshirish uchun ma'lumotlarni ishlab chiqishda nomutanosiblik va Bayes tahlili ishlatilgan. Biroq, ICI ning nisbatan kattaroq bozori, ipilimumab, 2011 yilda ro'yxatga olingan. Ortiqcha ma'lumotlar tahlil natijalarini xatolik ehtimolini oshiradi. Bizning tadqiqotimiz tegishli davrda 50 milliondan ortiq yozuvlarga asoslangan ICI bilan bog'liq nef toksikliklari bo'yicha farmakovigilans tadqiqotidir. Bu bizning xulosamizni boshqa tadqiqotlar bilan solishtirganda yanada barqaror qiladi.

ICIning ko'pgina klinik tadkikotlari AE dan boshqa klinik ta'sirlarni baholadi va bu og'ir yoki hatto o'limga olib keladigan AE larning faqat qisqacha tavsifi berilgan. Bizning ma'lumotlarga ko'ra, ushbu tadqiqot FAERS farmakovigilans ma'lumotlar bazasiga asoslangan real amaliyotda turli xil ICIlardan keyin buyraklarga salbiy ta'sirlar assotsiatsiyasini solishtirish uchun yaqin vaqtgacha eng tizimli va keng qamrovli to'plamdir. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ICIlar endokrin, gematologik, quloq va labirint toksikligi kabi organlar tizimi toksikligi xavfini oshirishi mumkin (Zhai va boshq. 2019; Hu va boshq. 2020; Ye va boshq. 2020). Nefrotoksiklik kam uchraydi. 2013-yil 1-yanvardan 2020-yil 30-iyungacha boʻlgan soʻnggi maʼlumotlar bilan barcha ICI yozuvlari orasida 2,47% ni tashkil etadi.

Jinsga asoslangan nefrotoksiklik

Shunisi e'tiborga loyiqki, erkak bemorlar bilan solishtirganda nefrotoksik AE ayollarda qayd etilganlarga qaraganda ko'proq (63,66% va 29,96%) qayd etilgan. Natija shuni ko'rsatadiki, erkaklar ICI preparatlari bilan davolashdan keyin nefrotoksik AE uchun yuqori xavfli populyatsiya hisoblanadi. Oldingi tadqiqotlar ham buni tasdiqladi (Chen va boshq. 2020). Erkaklar va ayollar o'rtasidagi nefrotoksiklikning yuzaga keladigan chastotasidagi farqning sababi jinsiy gormonlar darajasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Erkak gormonlari oksidlovchi stressni kuchaytirish, renin-angiotensin tizimini faollashtirish va shikastlangan buyrak ichidagi fibrozni yomonlashtirish nuqtai nazaridan zararli ta'sir ko'rsatadi, ammo ayol gormonlari renoprotektiv ta'sir ko'rsatadi (Valdivielso va boshq. 2019). Shuning uchun ICI preparatlarini klinik qo'llash erkak bemorlarda nefrotoksiklikning paydo bo'lishiga e'tibor qaratish kerak.

Umumiy ICI foydalanishda umumiy nefrotoksiklik assotsiatsiyasi

Buyrak siydik ishlab chiqarish, elektrolitlar va suvni tartibga solish va organizmdagi ozuqa moddalari va metabolitlarning gomeostazi uchun muhim organdir (Liu va boshq. 2019). Dori-darmonlar buyrak shikastlanishining nisbatan keng tarqalgan sababidir (Markowitz va Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino va boshq. 2007; Izzedine va boshq. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste va boshq. 2015). Giyohvand moddalar bilan bog'liq nefrotoksiklik kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda, ayniqsa intensiv terapiya bo'limidagi bemorlarda ko'proq uchraydi (Mehta va boshq. 2004; Uchino va boshq. 2007; Moffett va Goldstein 2011; Hoste va boshq. 2015) va unga xos bo'lgan nefrotoksik potentsial ta'sir qiladi. dori, buyrak shikastlanishi xavfini oshiradigan bemorning asosiy xususiyatlari va potentsial zarar etkazuvchi vositaning buyraklar tomonidan metabolizmi va chiqarilishi (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz va Perazella 2005). Nazorat guruhi buyrak toksikligining yuqori qismini ifodalashi mumkin. Bundan tashqari, ICI yozuvlari juda ko'p boshqa organlar tizimi toksikligini ko'rsatishi mumkin, bu esa buyrak AE va ICI o'rtasida sezilarli bog'liqlikning namoyon bo'lishiga olib kelishi mumkin.

Nefrotoksiklik va atezolizumab

Buyrak glomeruli va tubulalardan iborat. Atezolizumab guruhida har bir qismning toksikligi tendentsiyasi aniq emas (7-jadval), bu preparatning mexanizmi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Atezolizumab - bu insoniylashtirilgan monoklonal IgG1 antikori bo'lib, u PD-L1 bilan tanlab bog'lanadi va uning PD-1 va B7.1 bilan o'zaro ta'sirini oldini oladi va PD-L2 va PD-1 o'rtasidagi o'zaro ta'sirni saqlaydi. Ma'lum darajada, atezolizumab buyraklar bo'ylab tarqalgan PD-L1 retseptorlarining yuqori ishtahasiga ega bo'lishi mumkin, bu ko'proq empirik tadqiqotlar bilan tasdiqlanishi kerak.

Tasdiqlangan nefrotoksiklik va ICI

Natijalar shuni ko'rsatadiki, o'tkir buyrak shikastlanishi, IgA nefropatiya va nefrit qisman ICIs bilan sezilarli farqni ko'rsatadi va bu signallarning ba'zilari boshqalarga qaraganda kuchliroq edi (2-rasm). Bu ICI mexanizmi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. CTLA{1}} B7:CD28 immunoglobulinlar oilasining bir qismi bo'lib, T-hujayralari yuzasida joylashgan va T-hujayraga inhibitiv signal uzatadi. PD{6}} T-hujayralarida ifodalanadi va saraton hujayralari va boshqa immun hujayralarida ifodalangan PD-L1 va PD-L2 ligandlari bilan bog'lanadi. PD-1 ga qarshi nivolumab, pembrolizumab va palivizumab yoki PD-L1 kabi MEDI4736 va MPDL3280A kabi antikorlar T ning oldini olish uchun PD1 va PD-L1 ning oʻzaro taʼsirini blokirovka qilish orqali oʻsimtaga qarshi T-hujayra javobini oshiradi. -hujayra inaktivatsiyasi (Curran va boshq. 2010). O'tkir buyrak shikastlanishi, IgA nefropatiya va nefrit ko'plab kichik tiplarga ega bo'lgan murakkab kasalliklardir va kasallikning ko'plab sabablari mavjud (Cortazar va boshq. 2016; Mamlouk va boshq. 2019). Oldingi tadqiqotlar patologik mexanizmni batafsil bayon qila olmadi. Ammo aniq narsa shundaki, immunitet tizimidagi o'zgarishlar boshqa to'qimalarga ta'sir qiladi, bu inson tanasining xususiyatlariga mos keladi.

Otoimmün nefrit va ICI

Natijalar shuni ko'rsatadiki, otoimmün nefrit va turli xil dorilar, jumladan atezolizumab (ROR025=20.97, IC{2}}.11), semiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) va pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Oldingi tadqiqotlarda bu haqda aytilmagan. Otoimmün nefrit - bu otoimmün tizimning buzilishi natijasida yuzaga keladigan kasallik. ICIning yuqorida aytib o'tilgan dorivor mexanizmi otoimmün nefrit uchun juda mos keladi. Shuning uchun tibbiy xodimlar klinik foydalanishda bunday bemorlarning jismoniy holatiga e'tibor berishlari kerak.

Xulosa

Ushbu tadqiqot real amaliyotdan ICI va potentsial nefrotoksikliklarning assotsiatsiyasini har tomonlama baholadi. Umuman olganda, ICI va buyrak AE o'rtasida sezilarli bog'liqlik aniqlanmadi, shu bilan birga nefrotoksiklik bilan bog'liq AE va atezolizumab o'rtasida umumiy farq bor edi. Va bir nechta ICI immunoterapiya strategiyalarida sinfga xos nefrotoksiklik aniqlandi. Qisman natijalar oldingi adabiyotlarga mos keldi. Natijalar shuni ko'rsatadiki, o'tkir buyrak shikastlanishi, IgA nefropatiya va nefrit qisman ICI bilan sezilarli farqni ko'rsatadi. Shu bilan birga, kashfiyotlar ham paydo bo'ldi. Otoimmün nefrit va turli xil dorilar, jumladan, atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab va pembrolizumab bilan bog'liq. ICIni klinik qo'llashda bemorlarga, ayniqsa erkaklar va keksa bemorlarga e'tibor berish kerak.o'tkir buyrak shikastlanishi, nefrit, otoimmün nefrit, vaboshqa nefrotoksikAE. Nefrotoksiklikning tegishli AElari klinisyenlar tomonidan eslatilishi kerak.

MinnatdorchilikUshbu tadqiqot Xitoyning Milliy tabiiy fanlar jamg'armasi (81303315) va Liaoning provinsiyasining Tabiiy fanlar jamg'armasi (20180550342) tomonidan moliyalashtirilgan.

Manfaatlar to'qnashuviMualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi

Ma'lumotnomalar

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Chjao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Turli xil immun nazorat punkti inhibitörleri rejimlarini qo'llashdan keyin buyrakning salbiy ta'siri: haqiqiy farmakoepidemiologiya marketingdan keyingi kuzatuv ma'lumotlarini o'rganish.

Saraton med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS va boshqalar. (2016) Immun nazorat nuqtasi inhibitörleri bilan bog'liq o'tkir buyrak shikastlanishining klinikopatologik xususiyatlari.Buyrak Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD -1 va CTLA -4 kombinatsiyalangan blokadasi infiltratsiya qiluvchi T hujayralarini kengaytiradi va B16 melanoma o'smalarida tartibga soluvchi T va miyeloid hujayralarini kamaytiradi. .Proc. Natl. akad. Sci. AQSH, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Kosta, E., Park, K., Aleksandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Ximenez, E., Sakai, X., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K. va boshqalar. (2019) Kichkina hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida Nivolumab va ipilimumab.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Xost, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A. va boshqalar. (2015) Og'ir bemorlarda o'tkir buyrak shikastlanishining epidemiologiyasi: ko'p millatli AKI-EPI tadqiqoti.

Intensiv terapiya med., 41, 1411-1423. Xu, F., Ye, X., Chjay, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Chjou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. va Xe, J. ( 2020) Immun nazorat punkti inhibitörleri tomonidan qo'zg'atilgan quloq va labirint toksikligi: 2014 yildan 2019 yilgacha nomutanosiblik tahlili.Immunoterapiya, 12, 531-540.