Neyroglial qarilik, sinukleinopatiya va Parkinson kasalligida senolitiklarning terapevtik salohiyati 1-qism

KIRISH

Parkinson kasalligi (PD) eng ko'p uchraydigan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, asosan vosita funktsiyasini yo'qotish bilan bog'liq. Bu Altsgeymer kasalligidan tashqari ikkinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallikdir.

So'nggi yillarda tadqiqotlar mashqlar va xotira o'rtasidagi uzviy bog'liqlikni ko'rsatdi. Odamlarning kundalik hayotining sur'ati tezlashib, ular yuqori intensiv ish va o'qish muhitida bo'lganligi sababli, ko'p odamlar asta-sekin sportning ahamiyatini e'tiborsiz qoldiradilar. Bundan tashqari, sportning etishmasligi nafaqat jismoniy sog'likka ta'sir qiladi, balki xotirani ham yomonlashtiradi.

Birinchidan, jismoniy mashqlar va miya va xotira salomatligi o'rtasidagi munosabatni ko'rib chiqaylik. Odatda, inson miyasi neyronlarni ishlab chiqaradi, ular butun tanada signallarni olib yuradigan hujayralardir. Neyronlar orasidagi aloqalar bizning xotira tizimimizni tashkil qiladi. Xotiralar ko'plab neyronlar o'rtasidagi aloqalar va aloqalarda saqlanganligi sababli, miya murakkab va neyronlarga ta'sir qiluvchi har qanday omil, jumladan, turmush tarzi, ovqatlanish, uyqu va jismoniy mashqlar miyamiz faoliyatiga ta'sir qilish potentsialiga ega.

Ikkinchidan, fiziologik nuqtai nazardan, jismoniy mashqlar inson tanasining sog'lig'ini saqlashga va qon aylanishini yaxshilashga yordam beradi. Jismoniy mashqlar paytida ko'p miqdorda kislorod va ozuqa moddalari qon orqali miyaga tashiladi, bu miya salomatligi uchun juda foydali. Shu bilan birga, jismoniy mashqlar tanadagi endorfinlarni chiqarishi mumkin, bu esa kayfiyatni yaxshilaydigan va tashvishlarni kamaytiradigan neyrotransmitterdir, bu odamlarning xotirasini, diqqatini jamlash va ijodkorlikni yaxshilash uchun juda foydali.

Nihoyat, keng miqyosli tadqiqot shuni ko'rsatdiki, agar siz haftasiga kamida 150 daqiqa mashq qilsangiz, xotira va o'rganish samaradorligini samarali oshirishingiz mumkin. Bundan tashqari, suzish, yugurish, toqqa chiqish, velosipedda yurish, raqsga tushish kabi turli sport turlari inson miyasini faollashtirishi va xotirani yaxshilash uchun juda foydali.

Shuning uchun biz jismoniy mashqlar va xotira o'rtasidagi ajoyib munosabatlarga qat'iy ishonishimiz, jismoniy mashqlarning miyaga ijobiy ta'siriga e'tibor berishimiz, tana va miyaning ikki tomonlama sog'lig'iga erishish uchun sog'lom turmush tarzini faol targ'ib qilishimiz va amalda qo'llashimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticolaning samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar turli yo'llar orqali miya sog'lig'ini mustahkamlashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

PD birinchi navbatda harakat buzilishi deb hisoblansa-da, u siydik pufagini nazorat qilishning buzilishi, uyqu buzilishi, hissiy buzilishlar va ich qotishi kabi og'ir motor bo'lmagan alomatlar bilan namoyon bo'lishi mumkin.

PD xavfi yosh, erkak jinsi, pestitsid ta'siri va melanoma bilan ortadi (Chen va boshq., 2017; Delamarre va Meissner, 2017; Ye va boshq., 2020). Aksincha, PD xavfi nikotin, kofein foydalanish bilan teskari munosabatga ega. qabul qilish va urat darajalari (Chen va boshq., 2013; Bakshi va boshq., 2015; Delamarre va Meissner, 2017; Marras va boshq., 2019).

Bir nechta gen mutatsiyalari ortib borayotgan xavf bilan bog'liq. Oilaviy PD SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 va boshqalar kabi genlar bilan bog'langan (Blauwendraat va boshq., 2020). SporadicPD holatlari GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 va boshqalar kabi genlardagi genetik mutatsiyalar bilan bog'liq (Chai va Lim, 2013).

PD ning asosiy patofiziologiyasi oksidlovchi stress va yallig'lanish bilan bog'liq (Xald va Lotharius, 2005; Chen va boshq., 2018). Oxirgi va jiddiy munozaralar PD patologiyasida lipidopatiyaning rolini ham ta'kidladi (Fanning va boshq., 2020). Biroq, ko'plab neyrodegenerativ kasalliklarda bo'lgani kabi, proteinopatiya kasallikning patologik belgisidir.

Neyrodegenerativ patofiziologiyaning asosiy yo'nalishi tarixan noto'g'ri katlanmış patogenetik oqsillarning roliga qaratilgan. Masalan, amiloid-beta peptidlari Altsgeymer kasalligida, TAR DNK bilan bog'lovchi protein 43 amyotrofik lateral skleroz va frontotemporallobar degeneratsiyada, xantingtin oqsili Xantington kasalligida, sinuklein esa PD2, Ardeyda va Find201da ishtirok etadi. va boshq., 2012; Stefanis, 2012; Cheignon va boshqalar., 2018;

Bundan tashqari, ko'plab neyrodegenerativ kasalliklar tetau oqsilining to'planishini o'z ichiga oladi, jumladan Altsgeymer kasalligi, amyotrofik lateral skleroz, frontotemporal lobar degeneratsiyasi va PD (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzade va boshq., 2018).

Qarish PD rivojlanishi uchun eng katta xavf omilidir (Reeveet boshq., 2014). Hujayra qarishining to'qqizta klassik belgilariga genomik beqarorlik, telomerlarning emirilishi, epigenetik o'zgarishlar, proteostazning yo'qolishi, tartibga solinmagan oziq moddalarni sezish, mitoxondrial disfunktsiya, hujayraning qarishi, ildiz hujayralarining charchashi va nihoyat, hujayralararo aloqaning o'zgarishi kiradi. ., 2013).

Geroscience gipotezasi quyidagi ettita "qarish ustunlarini" aniqlaydi: makromolekulyar zarar, epigenetika, yallig'lanish, stressga moslashish, proteostaz, ildiz hujayralari va regeneratsiya va metabolizm (Kennedi va boshq., 2014).

Qarigan hujayralar qarish jarayoni bilan uzviy bog'liqdir. Qarish bilan bog'liq sekretor fenotipi (SASP) qarigan hujayralar yallig'lanishga qarshi sitokinlar va kimyokinlarni chiqaradi va yallig'lanishni kuchaytiradi (Coppé va boshq., 2008). Yaqinda ishlab chiqilgan Qarishning asosiy mexanizmlarining unitar nazariyasi qarishning uyali qirralarini shu qadar chambarchas bog'liqligini ta'riflaydiki, hujayraning qarishi kabi bir jihatning terapevtik yo'nalishi boshqalarning ko'pini yoki barchasini yumshatishi mumkin (Tchkonia va boshq., 2021).

Bundan tashqari, asosiy qarish mexanizmlarining unitar nazariyasi fibrozning kuchayishi, CD38 ning ko'payishi, NAD + ning kamayishi va noto'g'ri qatlamlangan va yig'ilgan oqsillarning to'planishi kabi qarish bilan bog'liq boshqa bir qator qo'shimcha belgilarni aniqlaydi (Tchkonia va boshq., 2021). Fundamental nazariyaning ishlashi Qarish mexanizmlari, qarilik hujayralari va proteinopatiya o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik bo'lishi kerak.

O'tkazilgan tadqiqotlarning ko'pchiligi periferik to'qimalarga qaratilganligi sababli, markaziy asab tizimidagi (CNS) qarigan hujayralar va proteinopatiya o'rtasidagi munosabatlarni o'rganish ayniqsa qiziqish uyg'otadi (Baker va Petersen, 2018). Bu erda biz sinukleinopatiya, qarigan astrositlar va PDda qarigan mikrogliya o'rtasidagi munosabatni o'rganamiz. Bundan tashqari, PDda terapiya uchun tahlilning salohiyati muhokama qilinadi.

-PARKINSON KASALIGIDAGI SINUKLEINOPATİYA

Protein-sinuklein kichik (14 kDa), eriydi, o'z-o'zidan tuzilmagan va SNCA geni tomonidan kodlangan (Uversky, 2003). Monomer sinukleinning ichki tartibsiz tabiati barqaror va sutemizuvchilar hujayralarida saqlanadi (Theillet va boshq., 2016). -sinuklein hamma joyda CNSpresinaptik terminallarda joylashgan (Jakes va boshq., 1994).

Sinukleinning normal funktsiyasi yaxshi tushunilmagan bo'lsa-da, u neyrotransmitterlarni ajratish va sinaptik plastisiya, dopamin almashinuvi, membranermodeling va DNKni tiklash kabi ba'zi tartibga soluvchi rollarda ishtirok etishi ma'lum (Bendor va boshq., 2013; McCannet boshq., 2014; Schaser). va boshq., 2019). Odamlarda eng keng tarqalgan sinukleinizoform uzunligi 140 aminokislotadan iborat (Jakes va boshq., 1994; Goedert va boshq., 2017).

Oddiy fiziologik sharoitda -sinukleinning tuzilishi agregatsiyaga qarshilik ko'rsatadi. N-terminal hududi izamfipatik, asosiy pH ga ega, membranalar bilan bog'lanadi va lipidlar bilan bog'langanda tartibsiz tuzilishdan spiral tuzilishga o'zgaradi (Bartels va boshq., 2010, 2011; Theillet va boshq., 2016). N-terminal hududi sinukleinning dastlabki 60 ta qoldig'ini qamrab oladi va uchta oilaviy PD mutatsiyalarining joylashuvi hisoblanadi: A30P, E46K va A53T (Ono, 2017).

Mintaqaviy N-terminal, shuningdek, "KTEKEGV" ning ettita nomukammal takrorlanishining boshlanishini o'z ichiga oladi (Dettmer va boshq., 2015). N-terminalasetilatsiya -sinukleinni beqarorlashtiradi, -sinuklein darajasini oshiradi va -sinukleinning toksikligini oshiradi (Vinueza-Gavilanes va boshq., 2020). Markaziy yadro 61 dan 95 gacha qoldiqlarni o'z ichiga oladi va hidrofobik aminokislotalardan iborat.

Markaziy mintaqa, shuningdek, amiloid bo'lmagan komponent (NAC) deb ataladi va noto'g'ri qatlamlanish va agregatsiya uchun zarur bo'lgan joy (Ono, 2017). Yovvoyi tipdagi sinukleinda NAC N-terminal va C-terminal o'rtasidagi uzoq masofali o'zaro ta'sir tufayli sitoplazmatik ta'sirdan himoyalangan, bu agregatsiyani oldini oladi (Bertoncini va boshq., 2005; Theillet va boshq., 2016).

Bundan tashqari, chaperonlar N-terminus atrofida tyr39 bilan bog'lanishi ma'lum, bu esa agregatsiyani oldini olishga yordam beradi (Burmannet boshq., 2020). N-terminaldagi mutatsiyalar N-terminal va C-terminal o'rtasidagi o'zaro ta'sirni buzishi, patologik funktsiyani sinuklein agregatsiyasini rag'batlantirishi ko'rsatilgan (Bertoncini va boshq., 2005).

Qolgan nomukammal "KTEKEGV" takroriy naqshlar NAD hududida joylashgan. C-terminal o'z-o'zidan tartibsiz va juda kislotali (Suzuki va boshq., 2018). 1-rasmda tasvirlangan -sinukleinlarning tuzilishi.

Odamlardagi SNCA geni 4q22.1 xromosomali joylashuvga ega, uzunligi 114 226 ta asosiy juftlikdan iborat va oltieksonni o'z ichiga oladi (Touchman va boshq., 2001). SNCA transkripsiyasi beta{6}}adrenergik retseptorlari (B2AR) tomonidan tartibga solinadi, bu PD xavfini oshirish uchun antagonizatsiya qilinishi yoki PD xavfini kamaytirish uchun faollashtirilishi mumkin (Mittal va boshq., 2017).

Odamlar va sichqonlar o'rtasida turli SNCA transkript miqdorining hujayra taqsimoti naqshlari 2-rasmda ko'rsatilgan. PD bilan bog'liq bo'lgan birinchi genetik mutatsiya 209-nukleotidda G-A-ga o'tish bo'lib, bu SNCAgenning A53T mutatsiyasiga olib keladi. KTEKEGV ning 4 va 5-takrorlari (Goedert, 1997; Polymeropoulos va boshqalar, 1997; Stefanis, 2012).

Oilaviy va yuqori penetratsion A53T mutatsiyasi anautosomal dominant tarzda meros bo'lib o'tadi va charchagan PD bilan bog'liq (Puschmann va boshq., 2009).

Sichqonlarning dopaminerjik PC12 hujayralarida A53T mutatsiyasi proteazoma faolligining pasayishi, reaktiv kislorod turlarining (ROS) ko'payishi, mitoxondriyal o'tkazuvchanlik va disfunktsiyaning kuchayishi, sitoxrom C ajralishi, kaspaza3, kaspaza faolligi oshishi tufayli sinuklein bilan bog'liq hujayralar o'limiga olib kelishi ko'rsatilgan. }}, va kaspaza-12, va nihoyat, ERda -sinuklein to'planishi sababli endoplazmatik retikulum (ER) stressi (Tanakaet boshq., 2001; Smith va boshq., 2005; Colla, 2019). Mutatsiyalar ketma-ketligi. A53T kabi SNCA geni -sinukleinaggregatsiya tezligini va hajmini oshirishi ma'lum bo'lgan hujayra ichidagi -sinuklein agregatsiyasidan so'ng, dopamin sitoplazmada to'planadi, sm va dopaminerjik toksiklik kuchayadi (Tabrizi va boshq., 2000).

Yovvoyi turdagi SNCAarelarning takrorlanishi yoki uch marta ko'payishi PDpatologiya, demans bilan PD, Lyui organlari bilan demans va ko'p tizimli atrofiya bilan bog'liq (Kitob va boshq., 2018).

SNCA triplikatsiyasi erta boshlangan autosomal dominant oilaviy PD va PD bilan bog'liq demans bilan bog'liq, bu Spellman-Muenterkindred, shved-amerikalik oila, Italiyadan bir oila va boshqa bir nechta (Singleton va boshq., 2003; Farrer va boshq., 2204). Olgiatiet boshq., 2015; Zafar va boshq., 2018). SNCA ning triplikatmutatsiyasining inson tashuvchilari qon va miya to'qimalarida -sinukleinmRNKning ikki baravar yuqori nazorat darajasiga ega edi (Miller va boshq., 2004).

Uch nusxali SNCA tashuvchilarning qonida eruvchan sinuklein oqsillari darajasi ham ikki baravar ko'paydi, SNCA ning genomik uch marta ko'payishi esa miyada erimaydigan sinuklein agregatlarining yuqori darajalariga olib keldi (Miller va boshq., 2004).

SNCA triplikatsiyasi bo'lgan aPARK4 bemoridan inson tomonidan qo'zg'atilgan pluripotent ildiz hujayralaridan (hiPSCs) farqlangan DA neyronlari hiPSC-dan olingan DAneyronlarni nazorat qilish bilan solishtirganda -sinuklein darajasini ko'rsatdi (Fukusumi va boshq., 2021).

SNCA ning genomik takrorlanishi, shuningdek, sinuklein darajasini oshiradi va oilaviy PD uchun sababdir (Chartier-Harlin va boshq., 2004; Ibanez va boshq., 2004). SNCA nusxasi soni, -sinuklein ko'pligi va PD fenotipining zo'ravonligi o'rtasida yaxshi o'rnatilgan to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik mavjud (Singleton va Gwinn-Hardy, 2004). Triplikatsiyadan farqli o'laroq, SNCA duplikatsiyasi holatlari kech boshlangan va sekin rivojlanadigan idyopatik PDga o'xshaydi va demansdan saqlaydi (Chartier-Harlinet boshq., 2004; Ibáñez va boshq., 2004).

Shu bilan birga, yaqinda SNCA duplikatsiyasi bo'lgan erkakning tajovuzkor progressiv va tez kognitiv pasayish bilan erta boshlangan PDni rivojlantirgan yagona holati tasvirlangan (Kielb va boshq., 2021). va -sinukleinopatiyalarning aniqlovchi gistopatologik belgisidir.

Uchta asosiy sinukleinopatiya kasalliklariga PD, Lyui tanasi demansi (LBD) va ko'p sistematrofiya (MSA) kiradi (McCann va boshq., 2014). Eng keng tarqalgan sinukleinopatiya kasalligi PD (Grazia va Goedert, 2000).

Levinevritlar asosan kursi, ingichka va cho'zilgan ko'rinishga ega (Braak va boshqalar, 1999). Ular sitoplazmada joylashgan va soni Lyui jismlariga qaraganda ko'proq, ayniqsa striatumand amigdalada (Volpicelli-Daley va boshq., 2014). Ular, shuningdek, dorsal vagal yadrosida, CA2/3 hipokampus mintaqasida va Meynert yadrosi bazalisida juda keng tarqalgan (Kon va boshq., 2020).

Lyui neyritlari Rab7 va TrkBreseptorlari (Volpicelli-Daley va boshq., 2014) o'z ichiga olgan autofagosomalar va endosomalarning aksonal transportini buzishi ko'rsatilgan. Lyui jismlari noto'g'ri katlanmış -sinuklein va boshqa komponentlardan tashkil topgan yaxshi belgilangan, sharsimon oqsil konglomeratlaridir. Ular PD bilan og'rigan bemorlarda mavjud bo'lib, bir nechta noyob oilaviy holatlar bundan mustasno (Johansen va boshq., 2018).

Lyui jismlari neyron sitoplazmasida joylashgan bo'lib, ular miya sopi, limbik sohalar va miyaning neokortikal mintaqalarida tarqalgan (Rezaie va boshq., 1996; Spillantini va Goedert, 2000). Lewy tanasining to'planishi qarish va demansning Pthethe d zo'ravonlik darajasi bilan bog'liq (Saito va boshq., 2004). Xuddi shunday, Lewybodiesdagi -sinuklein fosforlangan va nitratlangan bo'lib, ularning shakllanishiga xos bo'lgan oksidlovchi stressni ko'rsatadi (Giasson va boshq., 2000; Fouldset boshq., 2011; McCormack va boshq., 2012; Vang va boshq., Kellie, 2012; 2014).

Toneurodegeneratsiyaga hissa qo'shuvchi sifatida keng tan olingan bo'lsa-da, agar Lyui tanasining shakllanishi jarayoni neyrodegeneratsiyaga yordam bersa yoki Lyui tanasining o'zi neyrodegeneratsiyaga yordam bersa, Lyui tanalari hujayrada himoya rolini bajaradimi yoki yo'qmi degan bahslar mavjud (Ono, 2017; Iqbal va boshq., 2020). Mahul-Mellier va boshqalar, 2020). Bu gipotezalarning uchtasi ham qisman haqiqatdir.

Bundan tashqari, so'nggi paytlarda Lewybody tarkibiga yana e'tibor qaratildi, bu erda ikkala sinuklein va sinukleinkomponentlarning roli qayta baholanmoqda. Qiziqarli ba'zi sinukleinkomponentlarga ubiquitin, parchalangan mitoxondriya kabi shikastlangan organellalar va lipidlar kiradi (Nakamura va boshq., 2011; Lashuel, 2020).

Shuni ta'kidlash kerakki, filament-sentrik dogma (Lashuel, 2020) dan farqli o'laroq, -sinuklein Lyui jismlarining eng ko'p tarkibiy qismi emasligini ko'rsatadigan dalillar mavjud. al., 2020). PDda -sinuklein to'planishi kasallikning rivojlanishida eng erta ko'rinadi, ular o'ninchi kranial asabning hid bilish lampochkasi va tedorsal motor yadrosida joylashgan (Peng va boshq., 2020; Wakabayashi, 2020).

Keyin patologik sinuklein miya sopi, o'rta miya, old miya orqali va oxir-oqibat korteksga rostral tarzda tarqaladi (Braak va Del Tredici, 2017). sinuklein neyronlar orasidan, neyronlardan mikrogliyaga, neyronlardan astrositlarga, astrositlar orasidan va qon-miya to'sig'i (BBB) ​​orqali o'tishi ko'rsatilgan (Fellner va boshq., 2013; Loriaet boshq., 2017; Rostami va boshq., 2017). Bogale va boshqalar, 2021).

Parkinson kasalligidagi mikroglial-sinukleinopatiya

Mikroglia markaziy asab tizimining doimiy immun makrofagi bo'lib, gomeostatik tahdidlarni kuzatadi va kerak bo'lganda aralashadi. Boshqa glial populyatsiyalar bilan bir qatorda, mikroglia neyroanatomik joylashuvi va funktsional plastisiyasiga qarab juda xilma-xil bo'lib, ular mahalliy muhit belgilaridan ta'sirlanganligini ko'rsatadi (Olah va boshq., 2011; Bachiller va boshq., 2018; Liand Barres, 2018; Kam va boshq., 2020).

Masalan, mikrogliain sog'lom sichqonchaning bazal ganglionlari mintaqaga xos morfologiyasi, hujayra zichligi va soni, lizosoma tarkibi va tarqalishi, membrananing dam olish potentsiallari va transkriptomlariga ega edi (De Biase va boshq., 2017; Costa va boshq., 2021).

Bundan tashqari, mikroglia tajribasi hujayra ichidagi sinuklein darajasini ularning muhitiga qarab o'zgartirdi, masalan, PD bemorlarining sitokinlariga yoki miya omurilik suyuqligiga (Bick va boshq., 2008; Schiess va boshq., 2010) javoban.

Substantia nigra pars compacta (SNpc) mikrogliya ventral tegmental sohadagi (VTA) mikrogliyadan farq qiladi (Shaerzadehet boshq., 2020). Ehtimol, mintaqaviy mikroglial farqlar qisman VTAda emas, balki SNpcda dopaminerjik neyronlarning PD bilan bog'liq yo'qolishini tushuntirishi mumkin. Dopaminerjik neyronlarning yo'qolishining mintaqaviy selektivligining sabablari hali to'liq tushunilmagan (Krashia va boshq., 2019; Shaerzadeh va boshq., 2020).

Biroq, bu mikroglial faollashuv rol o'ynashi kerakligi haqidagi oqilona farazga o'xshaydi. Masalan, markaziy asab tizimida yovvoyi tipdagi odam-sinukleinni haddan tashqari ifoda etgan sichqonlar 1 oylikdan boshlab striatumlarda faollashgan mikrogliya va TNF-alfa darajasini, so'ngra 5 oylikdan boshlab qora substantsiyani ko'paytirgan, ammo miyaning boshqa sohalarida emas (Watsonet boshq. , 2012).

Mintaqaga xos faollashtirilgan mikroglial javob -sinuklein darajasining ortishi monitoringi 14 oy davomida davom etdi (Watson va boshq., 2012). Inson PD bilan og'rigan bemorlarda PET ko'rish va o'limdan keyingi miya tahlillari o'rta miya, frontal korteks va temporal kortekslarda mintaqaviy faollashtirilgan mikroglial hujayralarni ko'rsatdi (Gerhard va boshq., 2006; Garcia-Esparcia va boshq., 2014).

Maymunlardagi PD ning 1-metil{1}}fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) va -sinukleinni haddan tashqari ifodalash modellari ham mintaqaga xos va uzoq muddatlilikni ko'rsatdi. SNpcda mikroglial faollashuv (Kanaan va boshq., 2008; Barkholt va boshq., 2012).

Shuning uchun yuqori sinuklein darajalari mikrogliyaning tez va doimiy faollashishiga olib keladi, bu esa mikrogliyadan neyroinflamatuar sekretsiyalar ko'payishiga olib keladi.

PD ning in vitro va in vivo modellari orasida -sinuklein mikrogliyaning tez faollashishiga, sinuklein manbasiga o'tishiga olib keladi va keyin fagotsitik va yallig'lanishga qarshi faollikni oshiradi (Chjan va boshq., 2005; Su va boshq., 2008; Vang va boshq. , 2015; Mavroeidi va Xilouri, 2021).

Hujayradan tashqari sinuklein faollashtirilgan mikroglial yutish va autofagiya orqali tozalanadi, bu jarayonda TLR4-NF-kB signalizatsiyasi vositachiligida, yaqinda kashf etilgan va "sinukleinfagiya" sifatida yaratilgan (Choi va boshq., 2020).

Biroq, mikroglial fagotsitik faollik yoshga qarab kamayadi (Bliederhaeuser va boshq., 2016). Sinuklein mutantlari mavjud bo'lganda mikroglial faollashuv darajasi towil tipidagi sinuklein oqsili bilan solishtirganda ko'proq bo'ladi, bu ularning tegishli patologiyalarining og'irligini aks ettiradi (Roodveldt va boshq., 2010; Hoenen va boshq., 2016).

Haqiqatan ham, PD bilan bog'liq -sinukleinA53T mutatsiyasi hujayra madaniyatida va sichqoncha SNpcda mikroglial CXCL12 ishlab chiqarishni ko'paytirishi ko'rsatilgan (Li va boshq., 2019). PD bilan og'rigan bemorlarning o'limdan keyingi miya to'qimalari ham -sinuklein va CXCL12 darajalari o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlikni ko'rsatdi (Li va boshq., 2019).

For more information:1950477648nn@gmail.com