Neyroglial qarilik, sinukleinopatiya va Parkinson kasalligida senolitiklarning terapevtik salohiyati 2-qism

Parkinson kasalligidagi astrositik-sinukleinopatiya

Astrositlar markaziy asab tizimining eng ko'p tarqalgan hujayra turi bo'lib, sutemizuvchilar miyasining taxminan 20-40% ni tashkil qiladi va neyronlarga qaraganda taxminan besh baravar ko'p tarqalgan (Khakh andSofroniew, 2015; Troncoso-Escudero va boshq., 2018; Giovannoniand20) .

Astrositlar miyada muhim rol o'ynaydigan hujayralardir. Ular neyronlar bilan chambarchas bog'lanib, mashhur "glial tarmoq" ni hosil qiladi va miyaning turli funktsiyalarida ishtirok etadi. So'nggi yillarda ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, astrositlar xotira bilan chambarchas bog'liq bo'lib, hayotimizdagi turli xatti-harakatlar va fikrlash usullariga ta'sir qiladi.

Birinchidan, astrositlar neyronlar orasidagi aloqani osonlashtiradi. Neyronlar ma'lumotni sinapslar orqali uzatadi va astrositlar va neyronlarning sinaptik tuzilmalari juda yaqin. Natijada ular neyronlar o'rtasidagi aloqani kuchaytiradi va bizga ma'lumot va xotirani yaxshiroq qayta ishlashga yordam beradi.

Ikkinchidan, astrositlar neyron faoliyati davomida hosil bo'lgan metabolik chiqindilarni olib tashlashi mumkin. Neyronlarning faoliyati sut kislotasi va ammiak kabi ko'p miqdorda chiqindi mahsulotlarni ishlab chiqaradi. Agar bu chiqindilarni o'z vaqtida olib tashlashning iloji bo'lmasa, ular miyada to'planib, neyronlarning normal faoliyatiga ta'sir qiladi va xotiraning pasayishiga olib keladi. Astrositlar chiqindilarni olib tashlashi va yaxshi xotirani saqlashga yordam berishi mumkin.

Bundan tashqari, astrositlar BDNF kabi neyrotrofik omillarni ham ishlab chiqishi mumkin. Bu omillar neyronlar o'rtasidagi aloqalarni kuchaytirishi va xotirani kuchaytirishi mumkin. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, astrositlar tomonidan chiqariladigan BDNF xotira va o'rganish bilan chambarchas bog'liq va ular neyronlarning ko'payishi va sinapslarning shakllanishiga yordam berishi mumkin.

Xulosa qilib aytganda, astrositlar xotira bilan uzviy bog'liqdir. Ular neyronlar o'rtasidagi aloqani rivojlantirishi, metabolik chiqindilarni olib tashlashi va yaxshi xotira va o'rganish qobiliyatini saqlashga yordam beradigan neyrotrofik omillarni ishlab chiqarishi mumkin. Shuning uchun biz miyamiz sog'lom va baxtli ishlashi uchun miya hujayralarining sog'lig'ini himoya qilish va ijobiy turmush tarzini saqlashga e'tibor qaratishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyani himoya qiladi. asab tizimining salomatligi. Bundan tashqari, Cistanche deserticola nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi, shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu ta'sirlar xotira, o'rganish va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun "Bilish" tugmasini bosing

Voyaga etgan odamning markaziy asab tizimida astrositlarning yigirmadan ortiq turli xil tarkibiy va funktsional subpopulyatsiyalari mavjud (Miller, 2018; Verkhratsky va Nedergaard, 2018). Ularning heterojenligiga qaramay, astrositozning asosiy vazifasi neyronlarni qo'llab-quvvatlash va miyada agomeostatik muhitni ta'minlashga yordam beradi. Shu maqsadda astrositlar ko'p funktsiyalarni bajaradilar.

Masalan, ular BBB saqlanishiga hissa qo'shadi, normal sinaptik funktsiyani rag'batlantiradi, sekretenyrotrofik molekulalarni rag'batlantiradi, kerak bo'lganda ularning mikro muhitini modulyatsiya qiladi va neyrogenez, lipoprotein sekretsiyasi va miya qon oqimini tartibga solishda ishtirok etadi (Ding va boshq., 2021). Bundan tashqari, ablatsiyalangan yoki disfunktsional mikrogliyali sichqonchaning eksperimental modellarida astrositlar faollashgan va mikroglial yo'qotishning o'rnini qoplash uchun fagotsitar bo'lib qolgan (Konishi va boshq., 2020). Hatto reaktiv holatida ham astrositlar funktsional o'zgaruvchanlikni namoyish etadi.

Dam olish vaqtidan (A{0}}) astrositlar stimulga javoban gen ekspresyon profili asosida faollashuvning ikki qutblangan shakllaridan biriga kirishi mumkin: A1 yoki A2. Keng ma'noda, A1 neyrotoksik va A2 neyroprotektivdir (Zamanian va boshq., 2012; Liddelow va Barres, 2017; Ding va boshq., 2021). Astrositlar va mikrogliyalar reaktivlik va fagotsitoz bo'yicha yaqin munosabatlarga ega. Oddiy qilib aytganda, reaktiv mikroglia toastrositlar reaktivligini keltirib chiqaradi (Liddelow va boshq., 2017).

Darhaqiqat, surunkali neyrodegenerativ sharoitlarda reaktiv M1mikrogliyadan ajralib chiqadigan sitokinlarIl-1, TNF- va C1q A1 fenotipli inastrositlarni ishlab chiqarish uchun ham zarur, ham yetarlidir (Liddelow va boshq., 2017). Mikrogliatoning A1 astrositlarini faollashtirish qobiliyatini blokirovka qilish in vivo jonli dopaminerjik neyronning hayotiyligini saqlashga yordam beradi (Hinkle va boshq., 2019).

A1 reaktiv astrositlari sinaptogenezni inhibe qiluvchi va dopaminerjik neyronlarning o'limini rag'batlantiradigan ko'plab neyrotoksik va yallig'lanishga qarshi omillarni ajratish orqali PD patologiyasiga hissa qo'shadi (Liddelow va Barres, 2017).

Aksincha, travmatik yoki ishemik CNS shikastlanishiga javoban, M2 mikroglia neyroprotektiv A2 fenotipini qo'llash uchun astrositlarning genetik ko'tarilishi va pasayishiga olib keladi (Hernández va boshq., 2021). A2 astrositlari mikroglial ajraladigan IL-1, IL-6 va yadro omili IA (NFIA), shuningdek, miR-21 ning o'chirilishiga javoban reaktiv bo'ladi (Suet boshq., 2019; Tchieu va boshq. ., 2019).

A1 astrosit fenotipi -sinuklein agregatlari bilan ishlov berilgan madaniyatdastrositlarda kuzatilgan (Li va boshq., 2010; Troncoso-Escudero va boshq., 2018). Bundan tashqari, kulturadastrositlar A1 fenotipini qabul qilish uchun qo'shni birgalikda o'stirilgan neyronlardan to'g'ridan-to'g'ri ajratilgan sinuklein agregatlarini osongina oladi (Li va boshq., 2010).

Neyron tomonidan ajratilgan sinuklein astrositlarning tollga o'xshash retseptorlari (TLR) bilan bog'lanadi va faollashtirilgan TLR signalizatsiyasi orqali neyroinflamatuar javobni kuchaytiradi (Li va boshq., 2010; Fellner va boshq., 2013; Rannikko va boshq., 2015; Booth va boshq. , 2017; Verkhratskiy va Nedergaard, 2018).

Sinuklein agregatlari va reaktiv A1astrositlar o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik, shuningdek, inson -sinukleinini ifodalovchi transgenik sichqon modeli orqali in vivo jonli ravishda kuzatilgan (Li va boshq., 2010). Bundan tashqari, o'limdan keyingi, PD bemorlarning miyalarida sinuklein agregatlarining qo'shilishi topilgan. astrositlarda, shuningdek, inneyronlarda (Wakabayashi va boshq., 2000; Hishikawa va boshq., 2001; Braaket boshq., 2007; Booth va boshq., 2017).

Mutatsiyaga uchragan sinuklein sichqon astrositlarida selektiv ravishda ifodalanganida, astrositlar A1 fenotipini rivojlantiradi, neyroyallig'lanish kuchayadi, mikroglia faollashadi va sichqonlarda falaj rivojlanadi (Gu va boshq., 2010).

Sinuklein tomonidan qo'zg'atilgan reaktiv astrositlarning zararli ta'siriga qaramay, astrositlar mutatsiyaga uchragan sinukleinning parchalanishiga va olib tashlanishiga yordam beradi va neyronlarga qaraganda samaraliroqdir (Tsunemi va boshq., 2020).

MIYA HUYYALIY SENSANSI INPARKINSON KASALLIKI

Hujayra qarishiga kirish

Oxir oqibatda juda keksa yoki shikastlangan hujayralarni uchta taqdir kutadi: qarilik, apoptoz yoki avtofagiya (Vitsensio va boshq., 2008). Avtofagiya (o'z-o'zini yeyish) asosan hujayraning eski yoki shikastlangan tarkibiy qismlarini lizosomal yo'q qilish orqali gomeostatik mexanizmdir. material. Biroq, so'nggi dalillar ham sutemizuvchilar hujayralari o'limida autofagiya muhim rol o'ynaydi degan fikrni qo'llab-quvvatlaydi (Jung va boshq., 2020).

Apoptoz (o'z-o'zini o'ldirish) morfologik jihatdan noyob, genetik dasturlashtirilgan hujayra o'limidir. U hujayralarning tegishli darajasini saqlab qolish uchun rivojlanish, qarish va atrofiyada muhim rol o'ynaydi (Elmore, 2007). Shuningdek, u immunitet tizimi funktsiyasida juda muhim rollarga ega (Nagata va Tanaka, 2017).

Hujayra tekshiruvi, shuningdek, qarish holatiga (barqaror hujayra siklini to'xtatish) turli stress omillariga gomeostatik javob sifatida, shikastlangan hujayralar ko'payishini yumshatadi va neoplastik transformatsiyani oldini oladi (Kritsilis va boshq., 2018).

Qarigan hujayralar o'lim va qayta ishlash uchun mo'ljallangan hujayralardan farqli o'laroq, metabolik faol, barqaror va hayotiydir. Klassik tushuncha shundan iboratki, faqat periferiyadagi mitotik faol hujayralar G0da to'xtab qolgan tinch hujayralardan farqli o'laroq, G1 fazasida tutilib, qarish davriga kirishi mumkin (Di Leonardo va boshq., 1994; Visensio va boshq., 2008).

Biroq, markaziy asab tizimidagi post-mitotik hujayralar endi qarish qobiliyatiga ega deb tan olingan (Baker va Petersen, 2018). Ushbu uchta hujayra taqdiri holati o'rtasida o'zaro bog'lanish va umumiy tartibga solinadigan yo'llar haqida ba'zi dalillar mavjud, ammo ularning bir-biri bilan munosabatlari haqida hozircha ko'p narsa tushunilmagan (Abate va boshq., 2020).

Bundan tashqari, glia va CNS neyronlarining post-mitotik holati bo'yicha ba'zi munozaralar mavjud. Qarish davrida yosh hujayralar ishlab chiqarish tezligining oshishi va klirensning pasayishi natijasida to'planadi (Karin va Alon, 2021).Qarish hujayralarining to'planishi yoshning ortishi bilan bog'liq bo'lsa-da, u yoshga bog'liq emas. Qarish dinamik va kontekstga xos holat bo'lib, u ko'plab biokimyoviy yo'llarni o'z ichiga oladi, masalan, p53/p21WAF1/CIP1 va p16INK4A/pRB o'smalarini bostirish yo'llari (McCon et al. , 1998; Kumari va Jat, 2021).

Hayotning oldingi bosqichlarida stressga javoban, masalan, onkogen faollashuv, yallig'lanish yoki DNKning shikastlanishi natijasida hosil bo'lgan qarigan hujayralar o'simtani bostirish, yaralarni davolash, to'qimalarning shikastlanishining tarqalishini oldini olish va embriogenez kabi topprotektiv funktsiyalarni bajaradi (Storer va Keyes, 2014; Ovadya va Krijanovskiy, 2018).

Patologik bo'lmagan holatlarda qarigan hujayralar immun tizimini o'ziga tortadi va tozalanadi (Langhi Prata va boshq., 2018). Yoshi o'tgan hujayralar ularning tozalanishiga xalaqit beradigan fiziologik chegara mavjud bo'lib, u erda taklif qilingan "qarilik hujayralari yukining immunitet chegarasi nazariyasi" (Tchkonia) tomonidan tasvirlangan. va boshq., 2021).

Ushbu nazariyaga ko'ra, qarigan hujayralarning to'yinganligi hujayralar ko'pligi chegarasidan o'tgandan so'ng, hujayrali qarishning tarqalishi immunitet tizimining ularni tozalash qobiliyatidan oshib ketadi va hujayra qarishi "o'z-o'zidan kuchayadi" va yoshga bog'liq kasalliklarga hissa qo'shadi (Tchkonia va boshq.) .

Qarigan hujayralar to'planishining yoshga bog'liq tabiati va qarigan hujayra yukining chegara nazariyasi uni evolyutsion antagonistik pleiotropiyaning yorqin namunasiga aylantiradi (Mitteldorf, 2019).

Qarigan hujayralar o'ziga xos fenotiplarga ega bo'lib, ular qaytarilmas va doimiy hujayra siklining to'xtashi, SASP, normal mitoxondriyal shakl va funktsiyaning buzilishi, metabolik o'zgarishlar, DNKning genomik shikastlanishi, telomeraning emirilishi, epigenetikaning o'zgarishi, DNKni tiklash mexanizmlarining buzilishi, proteostazning o'zgarishi, reaktiv turlarning kuchayishi, ) ishlab chiqarish va ROS vositachiligidagi zararni oshirish (Martinez-Kué va Rueda, 2020).

Keksa hujayralar sodir bo'ladigan fenotipik o'zgarishlar hujayraga SASP orqali yaqin atrof-muhitga ta'sir qilish, shuningdek, hujayra siklini to'xtatishni ta'minlash imkonini beradi (Birch va Gil, 2020). SASP gipersekretor fenotipi qarigan hujayralarning asosiy belgisidir.

SASP tarkibiga IL-6 va IL-8 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlar, shuningdek, qarish va o'simtani bostirish xususiyatlariga ega bo'lgan insulinga o'xshash o'sish omillari IGFBP3, IGFBP4 va IGFB7 kiradi (O'zcan va boshqalar. ., 2016; Soto-Gamez va Demaria, 2017). Sitokinlar va o'sish omillaridan tashqari, SASP ham kemokinlar, matritsa-metalloproteinazalar va boshqa ko'plab tarkibiy qismlarni o'z ichiga oladi (Cuollo va boshq., 2020).

SASP ning aniq tarkibi yosh hujayra turiga, qarish drayveri va uyali kontekstga qarab dinamik va heterojendir (Coppé va boshq., 2011; Maciel-Baron va boshq., 2016; Birch va Gil, 2020).

Qarish bilan bog'liq bo'lgan sekretsiya fenotipi avtokrinenesensiya jarayoni orqali o'z manbasining hujayrali qarishini kuchaytirish, shuningdek, parakrin qarish orqali qarishni bo'lmagan qo'shni hujayralarga tarqatish uchun ishlaydi (Hoare va Narita, 2013; Borodkina va boshq., 2018). SASP turli yo'llar bilan faollashtirilishi mumkin, ammo DNKning shikastlanishi yuqori oqimning asosiy omili ekanligi ta'kidlangan (Kumari va Jat, 2021).

NF-kBand JAK2/STAT1 yo'llari SASP ning asosiy regulyatorlaridir (Gao va boshq., 2021).

Shu sababli, SASP ifodasi NF-kB va JAK2/STAT1 yo'llarini modulyatsiya qiluvchi yo'llar bilan ta'sirlanadi, masalan, sutemizuvchilarning rapamitsin (mTOR) yo'lining maqsadi, mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) signalizatsiyasi, fosfoinositid 3 kinaz (PI3K) yo'li, DNK zarariga javob (DDR) va GATA4/p62-vositalangan avtofagiya (SotoGamez va Demaria, 2017; Birch va Gil, 2020).

Parkinson kasalligida mikroglial qarish

Qarigan mikrogliya faollashtirilgan mikrogliyadan farq qiladi. Mikroglia keksa yoshga bog'liq bo'lgan patologik bo'lmagan o'zgarishlarga duchor bo'lib, ularni qarilik holatiga olib keladi, ba'zan sinonim sifatida distrofiya deb ataladi, ammo distrofiya odatda faqat qarigan mikrogliyaning morfologik o'zgarishlarini bildiradi (Streit va boshq., 2004, 2009, 2014; Angelova va Brown, 2019). Shahidehpouret al., 2021).

Senescentmikrogliyaning dramatik morfologik distrofiyasi sichqonlarning miyasida ko'rinmaydi, lekin odamlarda kuzatiladi (Streit va boshq., 2014).

Qarigan mikrogliya yoshga bog'liq morfologik, funktsional va taqsimot o'zgarishlariga duchor bo'ladi (Streit va boshq., 2014; Shaerzadeh va boshq., 2020; Braweket boshq., 2021). Masalan, qarigan mikrogliya sharsimon somalarni, bo'laklangan va boncuklu sitoplazmani shishiradi va ramifikatsiyani kamaytiradi (juda qisqargan jarayonlar, jarayonlar sonining qisqarishi va har bir jarayonda novdalar sonining kamayishi) (Shaerzadeh va boshqalar, 2020; Brawek va boshqalar. .,2021).

Qarigan mikrogliyalar ham ularning bir xil taqsimlanishida o'zgarishlarni boshdan kechiradi, bu esa joylashishning o'ziga xos zichligini oshiradi (Sikora va boshq., 2021).

Yoshi bilan ularning umumiy soni ham ortadi, garchi bu bahsli ko'rinsa ham (Kodama va Gan, 2019; Ritzel va boshq., 2019; Sikora va boshq., 2021). Funktsional jihatdan qarigan mikrogliya engil faollashuv holatiga o'xshaydi (Lopes va boshq., 2008; Streit). va boshqalar, 2014; Rodriguez va boshqalar, 2015).

Masalan, sichqonlarda o'rta yoshli yoki yosh miyalarga qaraganda, keksa miyada o'z-o'zidan Ca2+o'tkinchi jarayonlarni boshdan kechiradigan sensentmikrogliyalar soni ortib bormoqda (Del Moral va boshq., 2019).

Neyrodegenerativ haqorat hali ham keksa mikroglialarning asosiy faollashuv darajasini oshirishga urinishlarini keltirib chiqarmoqda. Misol uchun, Altsgeymer kasalligining keksa sichqon modellari qarigan mikrogliyada hujayra ichidagi Ca2+ o'tish darajasini faqat qarish tufayli kuzatilganidan ko'ra ko'proq boshdan kechiradi (Brawek va boshq., 2014).

Bundan tashqari, sensentmikrogliyaning shikastlangan hududlarga ko'chish tezligi va jarayonning shikastlanishga qarab harakatlanish tezligi pasayadi (Wong, 2013; Brawek va boshq., 2021). Bundan tashqari, keksa sichqonlar mikroglial fagotsitlar qobiliyatini zaiflashtirdi (Ritzel va boshq., 2019). Qarigan mikrogliyalar ulushi yoshi yoki yoshga bog'liq kasalliklar bilan to'planishi sababli, ular oxir-oqibat sog'lom mikrogliyalardan ko'p bo'ladi va yosh miyalarga nisbatan (Sugama) shikastlanishga yaxshilangan neyroinflamatuar javob beradi. va boshqalar, 2003; Wasserman va Schlichter, 2008; Luo va boshqalar, 2010).

Birgalikda bu kuzatishlar keksa miyalarda qarigan mikrogliya funksiyasining buzilishi haqidagi tushunchani qo‘llab-quvvatlaydi. Miya qarigan sari u surunkali past darajadagi oksidlovchi stressni va undan keyingi yallig‘lanishni boshdan kechiradi (Streit va boshq., 2014).

Qarish neyroprotektiv mikrogliyadan sensentsentmikrogliyaga o'tishga, shuningdek, SNpcda sensentsentmikrogliya kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi (Angelova va Braun, 2019). CNSning yoshga bog'liq yallig'lanish muhitining bir qismi sifatida, senescentmicroglia surunkali ravishda IL{3}}, IL-8, IL-1 va TNF- kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradi (Sierra va boshqalar, 2007; Vong, 2013; Sikora va boshqalar, 2021).

Ular, shuningdek, kam miqdordagi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradi va Nox{1}}ga bog'liq bo'lgan ROS darajasini oshiradi (Angelova va Braun, 2019; Genget boshq., 2020).

Senescentmikrogliyaning yallig'lanishga qarshi sekretsiyasi faollashgan mikrogliyaning yallig'lanishga qarshi sekretsiyasiga o'xshaydi. Biroq, qarigan holatga mos ravishda, sensentsentmikrogliya genomik va mitoxondriyal DNK shikastlanishiga, shuningdek telomerning qisqarishiga ega (Kosta va boshq., 2021; Hsiao va boshq., 2021).

Qarish mikrogliyalarida Bcl-2, qarilik bilan bog'liq galaktosidaza (SA{2}}gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofusin va H2AX[pS139] kabi qarigan belgilarning yuqori tartibga solinadigan ifodasi mavjud (Ritzel va boshq. ).Jarohatga qarigan mikroglial javob kechiktiriladi va uzayadi, bu PDning surunkali va sekin progressiv tabiatini shakllantirishga yordam beradi (Luo va boshq., 2010; Damani va boshq., 2011).

PD patologiyasida qarigan mikrogliya bilan qarigan markaziy asab tizimining ahamiyati sichqoncha modellarida aniq ko'rsatilgan. Masalan, pestitsid rotenonning past dozasi keksa kalamushlarda SNpc dopaminerjik neyronlari sonini 30% gacha kamaytirdi, ammo yosh kalamushlarga berilganda yaxshi bo'ldi (Phinney va boshq., 2006).

Xuddi shunday, yoshga bog'liq qarigan mikroglia bo'lgan eski sichqonlar MPTP in'ektsiyalariga javoban dopaminerjik neyron kontsentratsiyasining yangi tug'ilgan sichqonlarga qaraganda sezilarli darajada pasayishini boshdan kechirdilar (Sawada va boshq., 2007). PDni o'rganishda zaharli moddalar modellarining ahamiyatiga qaramay, ularning qo'llanilishida ba'zi cheklovlar mavjudligi qayd etilgan (Harms va boshq., 2021).

Parkinson kasalligi epidemiologik jihatdan temirga ta'sir qilish bilan bog'liq (Angelova va Braun, 2019). O'limdan keyingi PD bilan kasallangan bemorlarning SNpc to'qimalarini tahlil qilish, shuningdek, nazorat bilan solishtirganda temir konsentratsiyasining oshishini aniqladi (Angelova va Braun, 2019).

Miyada temirni saqlash uchun asosiy hujayra turi bo'lmasa-da, qarigan mikrogliyalar ferritin darajasini oshiradi, bu ularning temir bilan bog'liq oksidlovchi stressga ichki ta'sirini oshiradi (Lopes va boshq., 2008; Angelova va Braun, 2019; Galaris va boshq., 2019).

Mikrogliyadagi oksidlovchi stress, temir darajasining ko'tarilishi yoki temirga boy neyromelaninni o'z ichiga olgan degenerativ neyronlarning katabolizatsiyasi tufayli, sensentmikroglial yallig'lanishga qarshi omillarni ajratishga yordam beradi. Shuning uchun qarish va sinukleinopatiyaga qo'shimcha ravishda hujayra ichidagi temir keksa sekretomga hissa qo'shadi. Erkak va ayol mikrogliyalari o'rtasida morfologik va fiziologik farqlar mavjud.

Mikrogliyadagi jinsga bog'liq farqlar PD xavfidagi jinsiy farqlarga mos keladi. Erkaklar ayollarga qaraganda 1,5 × dan 2 × gacha PD rivojlanish xavfiga ega (Vooten va boshq., 2004; Cerri va boshq., 2019). Bundan tashqari, estrogenlar PDga qarshi neyroprotektivdir (Li va boshq., 2019).

Mikrogliyadagi jinsiy farqlar estrogenni tayyorlashning natijasidir (Cerri va boshq., 2019). Masalan, PD ning ayol 6-OHDA sichqoncha modelida estrogenlar darajasi erkaklarnikiga qaraganda yuqori ekanligi haqida dalillar mavjud, bu ularning faollashgan mikrogliyalarini erkaklar dominant yallig'lanishga qarshi M1 fenotipiga qaraganda neyroprotektiv M2 fenotipiga qarab qutblanishga undaydi (Siani va boshqalar). ., 2017).

Miya yallig'lanishiga javob, PD xavfi va mikroglial fiziologiyada estrogen faolligi tufayli jinsiy farqlar ham odamlarda tasdiqlangan (Hanamsagar va boshq., 2017; Villa va boshq., 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Parkinson kasalligida astrositik qarish

Qarish va reaktivlik o'ziga xos astrositik hujayralar taqdiri, ammo ular ba'zi umumiy xususiyatlarga ega. Yaqinda o'tkazilgan transkriptomik tadqiqot qarigan astrotsitlarda SA{1}}gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, p53/p21WAF1 va p16INK4A/pRBDF6N, p16INK4A/pRBDF6N, 15C, 15N, p16, IL1B, IL1B, IL8, IL1A, IL1B, IL1, IL1, IL, IL6, IL8, va boshqalar kabi qarigan astrositlarda yuqori tartibga solinadigan qarilik bilan bog'liq belgilarning keng doirasini aniqladi. va IGFBP2 (Simmnacher va boshq., 2020).

Qarigan astrositlar, shuningdek, yuqori harakatchanlik guruhi B (HMGB) oqsillarining ko'tarilishi, vimentin va glial fibrillar kislotali oqsil (GFAP) ishlab chiqarishning ko'payishiga, shuningdek, neyrotrofik omillar va yadro lamina proteini laminB1 ifodasining kamayishi bilan birga keladi (Han va boshq., 2020). Yuqori tartibga solinadigan yallig'lanish belgilarining ba'zi genlari reaktiv va qari astrositlar o'rtasida taqsimlanadi.

Masalan, ikkala davlatdagi astrositlar yuqori tartibga solinadigan yallig'lanishga qarshi sitokinlar, kimyokinlar, proteazlar va o'sish omillarini boshdan kechiradilar (Maciel-Baron va boshq., 2016; Koen va Torres, 2019; Simmnacher va boshq., 2020). Qarigan astrositlarning temorfologiyasi tekislanib, kattalashib, vakuollashgan lizosomalarga ega bo'lib o'zgaradi (Bitto va boshq., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Oddiy qarish shikastlangan DNK va qisqargan telomerlar kabi astrositik qarishni qo'zg'atuvchi omillarni keltirib chiqaradi (Bhatet boshq., 2012; Kang va boshq., 2015). Qarigan astrositlar to'planishi neyrodegenerativ kasalliklarda ham uchraydi (Limbad va boshq., 2020). Nazorat to'qimalari bilan solishtirganda, o'limdan keyingi besh bemorning SNpc to'qimalarida p16INK4a va SASP komponentlari MMP-3, IL-6, IL1 va IL-8, shuningdek, yuqori darajadagi o'sish kuzatildi. B1 laminining yadro darajasining pasayishi (Freund va boshq., 2012; Chinta va boshq., 2018).

Qizig'i shundaki, yadroviy lamin B1 darajasining pasayishi faqat astrositlarda kuzatilgan, yadroviy lamin B1 darajasi esa PD SNpc va nazorat to'qimalari o'rtasidagi astrosit qo'shni to'qimalarda o'zgarmagan (Chinta va boshq., 2018).

Ushbu natijalar astrositlarning PDda qarilikka o'ziga xos yuqori sezuvchanligiga ega ekanligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ekilgan odam va kemiruvchilar astrositlari fibroblastlarga qaraganda toksin qo'zg'atuvchi qarishlarga ko'proq moyil bo'ladi (Bitto va boshq., 2010; Chinta va boshq., 2018). .

Biroq, bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, birlamchi kalamush kortikal hujayralarining uzoq muddatli madaniyatlaridagi neyronlar neyrogliyadan oldin qarigan (Moreno-blas va boshq., 2019). Taxminlarga ko'ra, bu noto'g'ri natija disfunktsiyali yoshga bog'liq avtofagiya tufayli yuzaga kelgan (Morenoblas va boshq., 2019).

Qarigan astrositlarda glutamat tashuvchilarning ekspressiyasi ham kamayadi, shuning uchun glutamat toksikligi va atrofdagi neyronlarning keyingi o'limiga yordam beradi (Limbad va boshqalar, 2020). al., 2017).

Paraquat bilan surunkali kasbiy ta'sir qilish odamlarda PD uchun sabab bo'ladimi yoki yo'qmi, bahslashmoqda. Garchi odamlarda paraquat va PD o'rtasidagi bog'liqlik o'tmishda kuchli bo'lib tuyulgan bo'lsa-da, hozirgi nuqtai nazar bu bog'liqlikni zaif deb hisoblaydi (Weed, 2021). Nima bo'lishidan qat'iy nazar, paraquat PD ning hayvonlar modellarida muvaffaqiyatli qo'llanildi, bu kasallikning muhim belgilarini takrorlaydi, masalan, SNpc neyronlarida -sinuklein darajasi va -sinuklein agregatsiyasi, dopaminerjik neyronlarning yo'qolishiga va harakatning buzilishiga olib keladi (Cristóvão va boshq., 2020).

Astrositlarga differensiallangan va paraquat ta'siriga uchragan hiPSClar ko'payishni to'xtatadi va SA{0}}gal, p16INK4a va IL6 darajasini oshirib, qarigan holatni ko'rsatadi (Chinta va boshq., 2018). HiPSC dan olingan astrositlarda, shuningdek, SASP ifodasini rag'batlantiradigan DNK shikastlanish signalizatsiyasining ko'tarilishi tufayli 53BP1 o'choqlari ko'paygan (Chinta va boshq., 2018).

Pestitsid rotenon va 2,3,78-tetraklorodibenzo-pdioksin (TCDD) kabi PD bilan bog'langan boshqa ekologik zaharli kimyoviy moddalar ham dozaga bog'liq ravishda inson astrositlarida erta qarishni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan. Wan va boshqalar, 2014; González-Barbosa va boshqalar, 2017; Simmnacheret boshqalar.

Oksidlanish stressi va neyrodegenerativ kasalliklar, patologik bo'lmagan rivojlanish va ekologik toksin ta'siri bilan bog'liq keyingi yallig'lanish yosh astrositlar darajasini oshiradi (Bitto va boshq., 2010; Si va boshq., 2021).

Masalan, angiotensin II gormoni hujayra ichidagi erkin radikallarni ishlab chiqarishda, oksidlovchi stressni kuchaytirishda, mitoxondriyal disfunktsiyani rag'batlantirishda va qarish bilan bog'liq yallig'lanishni tezlashtirishda ishtirok etgan (Benigni va boshq., 2010).

Angiotensin II, shuningdek, superoksid oksidlovchi stressni ishlab chiqarish orqali kontsentratsiyaga bog'liq holda ekilgan inson astrotsitlarining keksayishiga olib kelishi ko'rsatilgan (Liu va boshq., 2011). Vaqtinchalik oksidlovchi stress ta'sirida qarigan homila odam astrositlarining transkriptomiyasi tavsiflangan.

Ajablanarlisi shundaki, asabiy rivojlanish va differentsiatsiya bilan bog'liq genlar, shuningdek, shikastlanishga javob bilan bog'liq ba'zi genlar, yallig'lanishga qarshi genlar esa ko'tarilgan (Crowe va boshq., 2016).

INPARKINSON KASALLIKI - SINUKLEINOPATİYA VA NEYROGLIAL SENSANSNING O'RASIDAGI O'zaro ta'sirlari

O'z-o'zini kuchaytiruvchi va shafqatsiz tsikl

Qarigan neyrogliya va neyronal-sinukleinopatiya rivojlanishi o'rtasidagi fiziologik bog'lanishlar oziqlantiruvchi oksidlovchi stress va yallig'lanish kaskadlaridir.

Miya yuqori darajada metabolik faol organ bo'lib, odamlarda bazal kislorodning taxminan 20 foizini iste'mol qiladi (Cobley va boshqalar, 2018). Erkin radikallar miyada juda ko'p va ko'plab CNS funktsiyalari uchun juda muhim bo'lgan nozik redoks signalizatsiyasi uchun zarurdir (Cobley va boshq., 2018; Franco va Vargas, 2018; van Leeuwenet boshq., 2020). Biroq, oksidlovchi muvozanat hujayrali stressni qo'llab-quvvatlasa, hujayralar shikastlanishiga olib keladi.

Qarishning erkin radikal nazariyasiga ko'ra, umr bo'yi aerob metabolizmining oqibati qarish jarayoniga olib keladigan oksidlovchi shikastlanishdir (Harman, 1956).

Oqgustent davlatiga olib boradigan o'ziga xos oksidlanishning o'ziga xos ta'siri, moitabondlar funktsiyasi, kalokondlar funktsiyasi, buzilgan protematik tuzilmalar, vapeyalar va passos, vasilyou ET al., 2019; Martinez-Kue va Rueda, 2020).

Qarigan astrositlar va mikrogliyalarning yallig'lanishga qarshi SASPlari CNSaging bilan bog'liq bo'lgan past darajadagi surunkali yallig'lanishga yordam beradi (Norden va Godbout, 2013; Streit va boshq., 2014; vonBernhardi va boshq., 2015; Martinez-Cué va Rueda, 2020). . CNS yallig'lanishi PDda -sinukleinopatiyani qo'zg'atadigan -sinuklein toksikligiga hissa qo'shadi.

Neyroyallig'lanish kasallik jarayonining qo'shimcha mahsuloti emas, balki PDpatologiyaga asosiy hissa qo'shuvchilardan biri sifatida tobora ko'proq e'tirof etilmoqda (Harms va boshq., 2021; Hirsch va Standaert, 2021). PDdagi neyroyallig'lanish ham tug'ma immun tizimini, ham adaptiv immunitetni o'z ichiga oladi. tizim, chunki PD bilan bog'liq BBB murosasi periferik immun hujayralarining markaziy asab tizimiga kirishini osonlashtiradi (de Vries va boshq., 2012; Cardinale va boshq., 2021).

Ikki nodga o'xshash retseptorlari (NLR) oqsillari, NLRP3 va NLRC4, tug'ma immunitet tizimining bir qismi bo'lib, mikrogliya va astrositlarda yallig'lanish faollashtiruvchisi bo'lib, kaspazani faollashtiradi-1 (Freeman va boshq., 2017).

ROS tomonidan mikrogliyada NLRP3 faollashuvi yallig'lanishga qarshi IL{2}} va IL-18 sitokinlarining chiqarilishiga olib keladi (Kam va boshq., 2020). ROS shuningdek, astrositlarda NLRC4 ni faollashtirishi mumkin, bu esa IL-1 va IL-18 ni ham chiqarishga yordam beradi (Lim va boshq., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com