Krizinning neyroprotektiv potentsiali: Nevrologik kasalliklar uchun mexanik tushunchalar va terapevtik potentsial

Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche juda yaxshi neyroprotektiv ta'sirga ega

1 Farmakologiya va toksikologiya kafedrasi, Milliy farmatsevtika ta'limi instituti va

Tadqiqot (NIPER) - Guvahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Hindiston

2Farmakologiya bo'limi, Farmatsevtika fanlari maktabi, Lovely Professional universiteti, Phagvara 144411, Panjob, Hindiston; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Yadro tibbiyoti kafedrasi, Sanjay Gandi Tibbiyot fanlari instituti (SGPGIMS),

Laknau 226014, Uttar-Pradesh, Hindiston; pragya.mishra640@gmail.com

4 Afina Milliy va Kapodistrian Universiteti Tibbiyot fakulteti, Biologik kimyo kafedrasi,

1152 yil Afina, Gretsiya; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

Neyrofarmakologiya tadqiqotlari kuchi, Jeffri Cheah tibbiyot va sog'liqni saqlash fanlari maktabi,

Monash universiteti Malayziya, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malayziya; yam.paudel@monash.edu Muloqot: awanish1985@gmail.com; Tel.: plyus 91-972-155-4158 yoki ortiqcha 91-829-976-4600

Xulosa: Chrysin, o'simlik bioaktiv molekulasi, ko'plab farmakologik ta'sirga ega, jumladan antioksidant, yallig'lanishga qarshi,neyroprotektiv, va saratonga qarshi. O'sib borayotgan dalillar to'plami xrizinning turli xildagi rolini ta'kidladinevrologikkasalliklar, jumladan, Altsgeymer va Parkinson kasalligi, epilepsiya, ko'p skleroz, ishemik insult, travmatik miya shikastlanishi va miya shishi. Yaqinda o'tkazilgan klinikadan oldingi tadqiqotlar natijalariga va odamlarda o'tkazilgan tadqiqotlarning dalillariga asoslanib, ushbu sharh ushbu kasallikning asosiy molekulyar mexanizmlariga qaratilgan.neyroprotektivXrizinning ta'siri turlichanevrologikkasalliklar. Bundan tashqari, neyroterapevtik repertuarga xrizinni kiritishning mumkin bo'lgan muammolari va imkoniyatlari tanqidiy muhokama qilinadi.

Kalit so'zlar: xrisin; antioksidant;neyroprotektivagentlar;nevrologikbuzilishlar; epilepsiya; neyrodegenerativ kasalliklar

1.Kirish

Global kasallik yuki (GBD) tadqiqoti va Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (VOZ) manbalari shuni ko'rsatadiki, kasallikning umumiy sog'liqqa ta'sirinevrologikbuzilishlar kam baholangan. Aholining global yoshining doimiy o'sishi bilan global yuk ortib bormoqdanevrologikkasalliklar rivojlanayotgan va rivojlangan mamlakatlarda sog'liqni saqlash tizimlarini saqlash uchun jiddiy muammo tug'dirmoqda. Tarqalishi, tarqalishi va bog'liq kasallik yuki haqida cheklangan ma'lumotlar mavjudnevrologikHindistondagi buzilishlar [1]. So'nggi o'n yil ichida kasallanish ko'paydinevrologikbuzilishlar hayot sifatiga salbiy ta'sir ko'rsatdi, og'ir ijtimoiy-iqtisodiy oqibatlarga olib keldi. Shikastlanish bilan bog'liq va yuqumli bo'lmaganlarning yuqori hissasi tufaylinevrologikbuzilishlar, tadqiqotlar tegishli boshqaruv strategiyalarini ishlab chiqishga qaratilgan. Eng keng tarqalgannevrologikkasalliklarga insult, epilepsiya, Altsgeymer kasalligi (AD), Parkinson kasalligi (PD), multipl skleroz (MS), miya yarim palsi, miya shishi va travmatik miya shikastlanishi (TBI) kiradi va ular butun dunyo bo'ylab jiddiy nogironlik uchun javobgardir [1-5 . Hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan farmakoterapevtik usullarning aksariyati faqat simptomatik yengillikni ta'minlaydi. Bundan tashqari, giyohvand moddalar bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlar ko'pincha davolanishni murakkablashtiradi va bu bemorlarning hayot sifatini yanada yomonlashtiradi. Shu sababli, so'nggi o'n yillikda tadqiqot ishlarining aksariyati yaxshi xavfsizlik profillariga ega mos alternativlarni topishga qaratilgan. Shu munosabat bilan, turli xil terapevtik va xavfsizlik xususiyatlariga ega bo'lgan o'simlikdan olingan funktsional oziq-ovqatlar tadqiqotchilar orasida tobora ortib borayotgan e'tiborni qozonmoqda. Umuman,

o'simliklarning ikkilamchi metabolitlari, jumladan alkaloidlar, flavonoidlar, saponinlar, terpenlar va boshqalar terapevtik salohiyatga ega. Flavonoidlar biologik faol molekulalar bo'lib, turli o'simliklar va hayvonot manbalaridan olinadi. Minglab flavonoidlarning keng spektrli sog'liq uchun foydalari borligi xabar qilingan [3,4,6].

Inson ratsionida flavonoidlar o'simlikdan olingan polifenol moddalarning eng katta guruhini tashkil qiladi. O'rtacha, flavonoidlarning dietali iste'moli kuniga taxminan 50-800 mg ni tashkil qiladi. Boshqa joylarda batafsil ko'rib chiqilganidek, flavonoidlar bir nechta hujayra signalizatsiya yo'llari orqali antioksidant, yallig'lanishga qarshi, antiviral va antikanserogen xususiyatlari tufayli salomatlik uchun foydali rol o'ynaydi [7]. Ko'k choy, kakao va ko'k kabi flavonoidlarga boy oziq-ovqatlar flavonoidlarning bir nechta molekulyar maqsadlar bilan o'zaro ta'siri orqali foydali ta'sir ko'rsatadi. Misol uchun, qizil sharob, shokolad va yashil choyda sekvestrlangan epigallokatexin gallat (EGCG) hipokampusdagi neyronlarning omon qolishiga yordam beradigan A-induktsiyali neyron apoptozi va kaspaza faolligini inhibe qilishi ko'rsatilgan [8]. Bundan tashqari, polifenollar bilan boyitilgan BlackBerry bilan qo'shilgan parhez keksa kalamush modellarida motor va kognitiv ko'rsatkichlarning yaxshilanishi bilan bog'liq [9]. Oila a'zolari orasida xrizin istiqbolli tabiiy flavonoid sifatida namoyon bo'lib, oksidlovchi stressni, neyroinflamatsiyani va apoptozni susaytirish orqali bir qator neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi [3,6,7]. Xrizin, xrizin kislotasi sifatida ham tanilgan, flavonlar sinfiga kiradi. U asosan asal, propolis, meva va sabzavotlardan, birinchi navbatda o'simlikning Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, botqoq do'ppi va Oroxylem indicumdan olinadi. U turli xil farmakologik xususiyatlarga ega, jumladan yallig'lanishga qarshi, o'smaga qarshi, astmaga qarshi, giperlipidemik, kardioprotektiv,neyroprotektiv,va renoprotektiv [3,8].

Flavonoidlarning salomatlik va kasallikdagi roli haqida bir nechta sharhlar mavjud bo'lsa-da, biz bu erda asosanneyroprotektivxrizinning ta'siri, xususannevrologikkasalliklar, to'plangan preklinik dalillarga asoslanib, uning paydo bo'layotgan terapevtik salohiyatini, shuningdek, samarali klinik foydalanish uchun engib o'tish kerak bo'lgan cheklovlarni muhokama qiladi.

cistanchehind tilidaneyroprotektiv

2. Krizinning kimyosi va farmakokinetikasi

Krizin C halqasining ikkinchi holatida fenil halqasi (B) bilan biriktirilgan ikkita eritilgan halqadan (A va C) iborat. Bundan tashqari, A halqasining 5 va 7 pozitsiyalarida gidroksil guruhi biriktirilgan (1-rasm) [3]. Polifenollar, ayniqsa esterlar, glikozidlar va polimerlar shaklida oson so'rilmaydi. Ularning past so'rilishi va metabolizmi va chiqarilishining yuqori tezligi tufayli ular zaif ichki faollikka ega. Polifenollar ichak fermentlari ta'sirida gidrolizlangandan keyin aglikonlarga va turli aromatik kislotalarga parchalanadi. Aglikonlar yurak glikozidlari bo'lib, eng kuchli glikozidlar hisoblanadi. Tabiiy flavonoidlar I va II faza reaktsiyalari (metillanish, sulfatlanish va glyukuronidlanish bilan konjugatsiya) orqali metabollanadi va organizmdan chiqariladi.

Xrizinning farmakologik foydalari va biologik mavjudligini ko'rib chiqish uchun oqim tashuvchilarning rolini va uning metabolitlari taqdirini tushunish kerak. Xrizin konjugatlari uchun uchta asosiy tashuvchi mavjud: (a) ko'p dori qarshiligi bilan bog'liq protein (MRP2), (b) ko'krak bezi saratoniga qarshilik oqsili (BCRP) va (c) ATP bog'lovchi kassetasi (ABC). MRP2, shuningdek, ABCC2 sifatida ham tanilgan, anionlarni, shu jumladan dori konjugatlarini va konjugatsiyalangan bilirubinni etkazib beruvchi olib tashlash oqimi tashuvchisi. U asosan jigar, buyrak va platsentada ifodalanadi. Xrizin metabolitlari MRP2 [10] orqali Caco{4}} hujayralarida tashiladi. Ushbu konjugatlar sulfatazalar va glyukuronidlar tomonidan ingichka ichakka oqib chiqqandan so'ng xrizinga gidrolizlanishi mumkin. Kako-2 hujayra liniyalari yordamida olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, xrizin qulay membrana tashish xususiyatlariga ega [10]. Shu bilan birga, najas namunalarida o'zgarmagan xrizinning katta miqdori uning ichakda so'rilishini yomon ko'rsatadi. BCRP (shuningdek, ABCG2 nomi bilan ham tanilgan), 2-faza metabolitlari (xrizin konjugatlari) uchun ABC oqsillari oilasining muhim oqim tashuvchisi enterotsitlar va gepatotsitlarning apikal membranasida joylashgan.

Anion ingibitori MK-571 xrizin metabolitlarini (glyukuronid va sulfat konjugatlari) kako{1}} hujayralarida yo‘q qilinishini kamaytiradi, bu MRP2 xrizin glyukuronidi va sulfat konjugatlarining chiqishini 71 foizgacha inhibe qilishi mumkinligini ko‘rsatadi. [11]. Og'iz orqali yuboriladigan xrizinning o'ldiradigan dozasi 4350 mg / kg ni tashkil qiladi [12].

Shakl 1. Xrizinning kimyoviy tuzilishi va yallig'lanishga qarshi va antioksidant faolligi uchun muhim farmakoforlar.

Xrizinning asosiy cheklovi uning biologik mavjudligining pastligi, asosan uning yuqori metabolizmi tufayli. U ichak, jigar va bir nechta maqsadli hujayralar tomonidan konjugatsiya, biotransformatsiya va glyukuronidlar va sulfat hosilalari ishlab chiqarish orqali keng metabollanadi. Krizin juda past tarqalish hajmini ko'rsatadi va uning og'iz orqali bioavailability taxminan {0}},003-0,02 foizni tashkil qiladi. Siydik va plazmadagi xrizin metabolitlari - sulfonat va glyukuronid darajasi juda past, safro esa eng yuqori konsentratsiyani o'z ichiga oladi [13]. Biroq, hozirda ushbu cheklovni bartaraf etish bo'yicha jiddiy harakatlar qilinmoqda va ular quyida muhokama qilinadi.

3. Chrysinning potentsial neyroprotektiv mexanizmlari

Krizin harakat qilgani haqida xabar berilganneyroprotektivAntioksidant, yallig'lanishga qarshi va anti-apoptotik funktsiyalar, MAO inhibisyonu va GABA mimetik xususiyatlarini o'z ichiga olgan turli mexanizmlar orqali ta'sir qiladi. Theneyroprotektivxrizinning mexanizmlari 2 va 3-rasmlarda ko'rsatilgan.

3.1. Chrysin anti-oksidant agenti sifatida

Xrizin flavonoid bo'lib, difenil propan (C6C3C6) skelet tizimiga ega. Tuzilish va faollik munosabatlarini o'rganishda difenil propan (C6C3C6) skeleti va gidroksil (-OH) o'rnini bosuvchi moddalarning joylashuvi xrizinning antioksidant va yallig'lanishga qarshi faolligi uchun juda muhim ekanligi ko'rsatilgan (1-rasm). Ushbu gidroksil guruhlarni metoksi yoki etoksi guruhlari bilan keyingi almashtirish xrizinning antioksidant va yallig'lanishga qarshi faolligini pasayishiga olib keladi, C=C (2 va 3 pozitsiyalar oralig'ida) bu faoliyat uchun ham muhimdir. Xrizinning muhim farmakoforalari va tegishli biologik faolliklari 1-rasmda tasvirlangan [14].

Antioksidant ta'sirga vositachilik qilish uchun muhim transkripsiya omili bo'lgan eritroid yadro omili 2-bog'liq bo'lgan 2 omil (Nrf2) xrizin tomonidan yuqori tartibga solinadi [15]. Faollashtirilgandan so'ng, Nrf2 Keap1 dan ajralib chiqadi va yadroga o'tadi, u erda antioksidant javob elementi (ARE) bilan bog'lanadi va gemoksigenaza-1 (HO-1) va NAD() ning quyi oqimida qayta ishlanishini faollashtiradi. P)H xinon oksidoreduktaza 1 (NQO-1) (3-rasm). Nrf2 ning quyi oqim signalizatsiyasi antioksidant omillarni (SOD, GSH va GST) ishlab chiqarishni rag'batlantiradi va shu bilan oksidlovchi stressdan kelib chiqqan hujayra shikastlanishining oldini oladi [15].

Oksidlanish stressining asosiy vositachilari har xil turdagi reaktiv kislorod turlarini (ROS) o'z ichiga oladi [16]. Oksidlanish stressi paytida ROS ishlab chiqarish va olib tashlash o'rtasidagi nozik muvozanat buziladi, bu hujayra ichida ROS to'planishiga olib keladi [16,17]. Hujayra ichidagi ROS ifodasining ortishi lipid peroksidatsiyasining kuchayishi, mitoxondriyal disfunktsiya va apoptotik hujayra o'limini faollashtirish orqali neyrodegeneratsiyaga olib keladi [18]. Chrysin o'z vazifasini bajaradineyroprotektivasosan prooksidantlar darajasini (ROS va lipid peroksidatsiyasi) kamaytirish va antioksidant himoya omillarini kuchaytirish orqali ta'sir qiladi (3-rasm) [19-23].

Shakl 2. Ko'p nevropatologik holatlar bilan bog'liq bo'lgan signalizatsiya tarmoqlarida xrizinning ta'siri.

Xrizin shuningdek, turli xil asosiy antioksidant fermentlarni (2-rasm), jumladan superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT) va glutation peroksidaza (GPx) ifodasini qo'zg'atish orqali hujayra ichidagi oksidlovchi stressga bilvosita ta'sir qilishi mumkin [22,24-26] . Vujudimizda mavjud bo'lgan SOD ning uchta izoformasi orasida SOD1 va SOD3 antioksidant himoya mexanizmida eng muhim rol o'ynaydi [27,28]. SOD, CAT va GPx yuqori reaktiv superoksidning kamroq reaktiv vodorod periksga (H2O2) dismutatsiyasini katalizlash orqali, H2O2 dan suv va dioksid molekulasini hosil qilib, lipid peroksidatsiyasini inhibe qilish orqali antioksidant funktsiyalarni namoyish etadi [25,28-30]. Sitozol va hujayra organellalarida ko'p bo'lgan tripeptid bo'lgan glutation (GSH) glutation disulfidiga (GSSG) oksidlanadi va GSH-GSSG-GSH ning tez o'zaro konversiyasi hujayradagi oksidlanish-qaytarilish muvozanatini saqlaydi [31]. Xrizinning GSH ifodasini qo'zg'atishi va shu bilan oksidlovchi stressni kamaytirishi ko'rsatilgan [32].

Shakl 3. NRF-2 va NF-KB yo'lining xrizin tomonidan modulyatsiyasi. ROS/RNS NRF-2 signalizatsiyasini o'zgartirishda vositachilik qiladi va NF-KB signalizatsiya yo'li bilan o'zaro bog'lanadi. NRF{5}} signali antioksidant oqsillar, ya'ni gemoksigenaza-1 (HO-1), NAD(P)H xinon oksidoreduktaza 1 (NQO-1) va glutamatning ifodalanishini faollashtiradi. -sistein ligaza katalitik subunit (GCLC, glutation sintezi uchun tezlikni cheklovchi ferment). Gemning parchalanishi uglerod oksidi (CO) hosil qiladi, bu oksidlanish-qaytarilishga sezgir NF-KB faollashuvini bostiradi. Xrizinning ishonchli ta'sir qilish joylari tasvirlangan.

3.2. Chrysin yallig'lanishga qarshi vosita sifatida

Yallig'lanish - bu tananing shikastlanish, infektsiya yoki shikastlanishga tabiiy javobidir. Induksiyadan so'ng u invaziv patogenlarni olib tashlaydigan va angiogenez bilan birga yarani davolash jarayonini boshlaydigan reaktsiyalar kaskadiga olib keladi [33]. Neyroinflammatsiyadagi birinchi asosiy qadam mikroglial hujayralarni faollashtirishdir [34]. Mikrogliyaning faollashishi, asosan, c-Jun N-terminal kinaz (JNK) va faollashtirilgan B hujayralarining (NF-KB) signalizatsiya yo'lining yadro omili kappa yorug'lik zanjiri kuchaytirgichining faollashishi orqali sodir bo'ladi [35]. NF-KB signalizatsiyasi patogen bilan bog'liq molekulyar naqsh (PAMP)/zarar bilan bog'liq molekulyar naqsh (DAMP) molekulalari tomonidan Toll-o'xshash retseptorlar (TLR) va ilg'or glikatsiyalangan oxirgi mahsulotlar (RAGE) retseptorlari [36] orqali kuchayishi mumkin. NF-KB ning quyi oqim effektor yo'llariga iNOS, siklooksigenaza-2 (COX-2) va turli yallig'lanishga qarshi sitokinlar kiradi [37,38]. Yallig'lanishga qarshi sitokinlarning (IL-1, TNF- va prostaglandinlar) ortishi qon-miya to'sig'iga (BBB) ​​zarar etkazishi va neyron hujayralarida apoptozni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan [39,40]. NLRP kabi naqshni aniqlash retseptorlari (PRR) tomonidan DAMP va PAMPlarni aniqlash oqsil agregatlarining shakllanishiga olib keladi va nihoyat yallig'lanish hosil bo'lishiga olib keladi (2-rasm) [41]. Yallig'lanish jarayonlari IL{29}}, IL-18 va piroptoz kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning sekretsiyasini yanada kuchaytiradi, bu esa kuchli yallig'lanishli hujayra javobiga olib keladi [42,43].

Xrizinning yallig'lanishga qarshi faolligi ko'rsatildineyroprotektivestrogen retseptorlarini modulyatsiya qilish orqali miya ishemiyasidan keyin [44]. Chrysin shuningdek, JNK va NF-KB ifodasini modulyatsiyalashi va shu bilan neyroinflamatsiyaning rivojlanishini cheklashi haqida xabar berilgan [35,45-47]. PI3K/AKT/mTOR va NLRP3 yo'llari orqali NF-KB ifodasini modulyatsiya qilish va neyroinflamatsiyani bekor qilish uchun ko'rsatildi [45,48-50]. Xrizin, shuningdek, NLRP3 signalizatsiya yo'lini susaytirish orqali yallig'lanish shakllanishini yumshatish orqali neyroinflamatsiyani inhibe qilishi mumkin [48,49]. Boshqa tomondan, xrizin to'g'ridan-to'g'ri yallig'lanishga qarshi sitokinlarni (IL-1, TNF- va prostaglandinlar) yumshatadi va ta'sir qiladi.neyroprotektivta'siri [46,47,51].

3.3. Chrysin anti-apoptotik agent sifatida

Apoptoz - bu ikkita mexanizm, ya'ni tashqi va ichki yo'llar vositasida sodir bo'lgan tabiiy hujayra o'limidir (Elmore, 2007). Tashqi yo'l Fas va TNF- kabi ligandlar mos ravishda FasR va TNFR o'lim retseptorlari bilan bog'langandan keyin boshlanadi (2-rasm) [52]. Bu hujayra ichidagi o'lim signallarini keltirib chiqaradi, bu esa kaspaza-8 faollashishiga olib keladi, bu esa kaspaza-3 faollashuvini yanada kuchaytiradi. O'z navbatida, kaspaza{6}} bajarilish yo'li deb nomlanuvchi bir qator reaksiyalarni boshlaydi, bu oxir-oqibat apoptozga olib keladi [52-55]. Boshqa tomondan, ichki yo'l turli xil tashqi stimullarning, jumladan radiatsiya, toksinlar, gipoksiya va oksidlovchi stressning hujayraga ta'siridan boshlanadi. Bular mitoxondriyal membrana o'tkazuvchanligini va proapoptotik oqsillarni sitozolga chiqarishni oshiradi [56,57]. Bu hodisalar keyinchalik kaspaza-9 faollashuviga olib keladi, natijada kaspaza-3 ni faollashtiradi va shu bilan bajarilish yo‘lini faollashtiradi [52,58]. Xrizin bilan davolash apoptozning tashqi, ichki va ijro yo'llarini inhibe qilish va TNF-, kaspaza-3/8 va oksidlovchi stress ifodasini susaytirish orqali neyrodegeneratsiyani kamaytirishi ko'rsatilgan (2-rasm) [47,59-61] .

BCL2 oqsillari oilasi apoptotik jarayonni nazorat qilish va tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. Apoptoz paytida antiapoptotik oqsillarning (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) ekspressiyasi kamayadi va proapoptotik oqsillarning (Bcl{{8}) ifodasi kamayadi. }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik va Blk) ko'paytiriladi [52]. Xrizinni qo'llash antiapoptotik oqsillarning ko'payishi va proapoptotik oqsillarning kamayishi bilan birga kelishi kuzatilgan [59-63]. Apoptoz bilan bog'liq oqsillarning tartibga solinmagan bosqichida ta'sir qiluvchi xrizin sichqonlarda serebellar granüler neyronlarning neyronal o'limini inhibe qilgani ko'rsatilgan [61].

3.4. Chrysin MAO inhibitori sifatida

Dopamin (DA) miyada mavjud bo'lgan eng muhim neyrotransmitterlardan biridir. PD bilan og'rigan bemorlarning striatum va hipokampus miya hududlarida DA darajasining pasayishi kuzatiladi. Dopaminning biosintezi tirozin gidroksilazasi tomonidan tirozin gidroksillanishidan boshlanadi va bir nechta reaktsiyalar orqali sintezlanadi va dopaminerjik neyronlarning sinaptik pufakchalarida saqlanadi [64]. Krizinning dopaminning kamayishi va miyaning dopaminerjik neyronlarining neyrodegeneratsiyasidan himoya qilishi ko'rsatilgan [61,65]. Shuningdek, xrizin bilan davolash hipokampus va miyaning prefrontal korteks mintaqasida dopamin darajasini sezilarli darajada tiklashi mumkinligi kuzatildi [66].

Neyronlardan ajralib chiqqandan so'ng, dopamin MAO va COMT (DOPAC va HVA) fermentlari va ma'lum darajada alkogol/aldegid dehidrogenaza tomonidan metabollanadi [64]. Chrysin MAO-A va MAO-B faolligini inhibe qiladi [61,67] va miyada dopamin darajasini saqlaydi. Bundan tashqari, uning ma'muriyati PD bilan qo'zg'atilgan hayvonlarning miyasida dopamin, DOPAC va HVA darajalaridagi o'zgarishlardan himoya qiladi [65,68], PDda xrizinning terapevtik salohiyatini qo'llab-quvvatlaydi.

3.5. GABA mimetik harakati orqali Chrysinning neyroprotektiv roli

GABA miyadagi eng muhim inhibitiv neyrotransmitterdir. U namoyish etadi aneyroprotektivmiya shikastlanishi, neyron shikastlanishi, autofagiya (Bcl-2/Bax nisbatini ko'tarish va AKT, GSK-3 va ERK signalizatsiya molekulalarini faollashtirish orqali), shuningdek, neyron hujayralari o'limini inhibe qilish orqali ta'sir ko'rsatadi [69]. Shu tarzda, GABA turli xil terapevtik salohiyatni namoyish etadinevrologikbuzilishlar [69,70]. Ko'pgina flavonoidlar, shu jumladan xrizin, GABA mimetik ta'sirini ko'rsatadi [71]. Chrysin GABAA retseptorlarini modulyatsiya qilish va shu bilan tashvish va depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarni bekor qilishi ko'rsatilgan [72-74]. Shuning uchun u harakat qilishi mumkinneyroprotektivGABAergik innervatsiyaning modulyatsiyasi orqali.

4. Xrizinning turli nevrologik kasalliklardagi roli

TheneyroprotektivXrizinning potentsiali ko'plab sohalarda keng o'rganilgannevrologikbuzilishlar. Xrizinning turli xildagi rolini qo'llab-quvvatlovchi tadqiqotlarning to'liq ro'yxatinevrologikbuzilishlar 1-jadvalda keltirilgan.

Jadval 1. Eksperimental dalillar buni qo'llab-quvvatlaydineyroprotektivXrizinning turli xildagi rolinevrologikbuzilishlar.

4.1. Milodiy Chrysin

AD eng keng tarqalgan progressiv neyrodegenerativ kasalliklardan biri bo'lib, demans bilan tavsiflanadi, amiloid-beta (A) ning oligomerizatsiyasi va tau oqsilining giperfosforlanishi muhim patologik belgilar sifatida hisoblanadi. Ushbu g'ayritabiiy oqsil agregatlari turli xil hujayrali reaktsiyalarni (neyroinflamatsiya, mitoxondriyal disfunktsiya, epigenetik o'zgarishlar va BBB o'zgarishlar) boshlaydi va oxir-oqibat neyronlarning o'limiga olib keladi [108].

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, xrizin AD kasalliklari modellarida foydali ta'sir ko'rsatishi mumkin. Hayvonlarni xrizin bilan yuklangan magnit PEGillangan kremniy nanosferalari bilan davolash hipokampal lipid peroksidlanish darajasini pasaytirish va antioksidant molekulalarni (GSH, GPX, katalaza, SOD, neyroproteksiya) ko'paytirish orqali, ehtimol A-induktsiyali xotira buzilishini susaytirdi. 22,83,109]. Boshqa bir tadqiqotda, erkin xrizin, shuningdek, CN-SLN, IL-1, IL{{8} ifodalarini pasaytirish orqali A tomonidan qo'zg'atilgan neyroinflamatsiyani kamaytirish bilan birga, o'rganishning buzilishini bartaraf etishi ko'rsatildi. }, va TNF- miyada [82]. MTZ tomonidan qo'zg'atilgan gipotiroid va unga bog'liq bo'lgan demansda xrizin bilan davolash glutamat darajasini pasaytirish va Na plus / K plus -ATPase faolligini ag'darib, xotira yo'qotilishini bartaraf etish uchun ko'rsatildi [110].

4.2. PDda Chrysin

PD ikkinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, vosita (bradikineziya, qattiqlik, tremor) va motor bo'lmagan ko'rinishlar (og'riq, siydik pufagi va ichak kasalliklari, depressiya) bilan tavsiflanadi. Surunkali holat ko'pincha bemorni chayqaladigan yurish, noto'g'ri muvozanat va kognitiv buzilishlarga olib keladi [5,81].

Chrysin PD ning turli eksperimental modellarida foydali ta'sir ko'rsatishi ko'rsatildi. PD ning 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin (MPTP) bilan qoʻzgʻatilgan eksperimental modelida xrizin bilan davolash dopaminerjik neyronlarning yoʻqolishini, ehtimol, kamaytirdi. AKT / GSK3 yo'lining modulyatsiyasi orqali apoptozni yumshatish va BCL2 oilasi oqsillaridagi nomutanosiblikni tiklash orqali [61]. Xrizin bilan davolash NRF2/HO faollashuvi orqali oksidlovchi stressni yumshatish orqali 6-gidroksidofamin (6-OHDA) ta'siri ostida substantia nigra pars compacta dopaminergik neyronlarda dopaminerjik neyron yo'qotilishining kamayishiga olib keldi{{14} }} yo'li va neyroinflamatsiya [65,78]. Krizin striatal dopaminerjik neyronlarning yo'qolishini tikladi va striatumda dofamin almashinuvini yaxshiladi [77], xrizinning vosita funktsiyalariga himoya ta'sirini qo'llab-quvvatladi [76].

4.3. Epilepsiyadagi Krizin

Epilepsiya halokatli kasallikdirnevrologikaberrant neyron faolligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan sababsiz takroriy tutilishlar bilan tavsiflangan buzilish. Epilepsiyaning patogenetik mexanizmi hali to'liq tushunilmagan. Biroq, miyadagi qo'zg'atuvchi va inhibitiv neyrotransmissiyadagi nomutanosiblik, ehtimol tutilishlarning paydo bo'lishiga va tarqalishiga yordam beradi. Bundan tashqari, miyadagi ion kanallarining ifodalanishidagi o'zgarishlar asosli sabab sifatida qabul qilinadi [111-113].

Passiflora incarnata L. gidroetanol ekstrakti, uning suvli shakli (PIAE), shuningdek Passiflora incarnata gidroetanol (PIHE) ekstrakti faol modda sifatida xrizinni o'z ichiga oladi. Ularning kiritilishi pentilenetetrazol (PTZ) sabab bo'lgan tutqanoqning boshlanish vaqtini, og'irlik va harakatsizlik davrini qisqartirishi ko'rsatilgan [86,87]. Pyrus pashia mevalarining etanolik ekstrakti (faol modda sifatida xrizinni o'z ichiga olgan) qo'llanilishi antioksidant ta'sirlar bilan bir qatorda PTZ tomonidan qo'zg'atilgan konvulsiyalarda antikonvulsant ta'sir ko'rsatdi [85].

a nimacistancheuchunParkinson kasalligi

4.4. MSda Krizin

MS - markaziy asab tizimining nisbatan keng tarqalgan kasalligi bo'lib, yallig'lanishli demyelinatsiya bilan tavsiflanadi. Miyelin qobig'i miya va orqa miyadagi neyron aksonlarni himoya qilish uchun juda muhimdir va MS otoimmün kasallik sifatida qabul qilinadi. MS patogenezini taqlid qilish va terapevtik aralashuvlarni o'rganish uchun ishlatiladigan hayvon modeli eksperimental otoimmun ensefalomielit (EAE) modelidir. MS hayvonlari kasalliklari modellarida xrizinni qo'llash klinik ko'rsatkichlarni yaxshilash uchun ko'rsatildi. Bundan tashqari, histon deasetilaz inhibitörleri (HDACi) neyroinflamatuar kasalliklarda, shu jumladan MSda potentsial samarali agentlar sifatida taklif qilingan.neyroprotektivva immunosupressiv ta'sir. Chrysin HDAC ifodasini bloklashi va EAE modelida neyroinflamatsiyani kamaytirishi mumkin [114]. Bu, shuningdek, vazn yo'qotishiga olib keladi, hayvonlarda sitotoksiklikni kamaytiradi, bu esa xrizin bilan HDAC inhibisyoni kemiruvchilar EAE modelida foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [93].

Xrizin shuningdek, inson DC lariga (dendritik hujayralar) sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin. U in vitro periferik qonning mononuklear hujayralari (PBMCs) monotsitlarini yanada yo'q qilishi va lipopolisakkarid (LPS) tomonidan qo'zg'atilgan PBMClarning metabolik faolligi bilan birga yallig'lanishli sitokin ishlab chiqarishni inhibe qilishi mumkin. Bundan tashqari, Chrysin DClarda fenotipik va funktsional o'zgarishlarni keltirib chiqarishi ko'rsatildi [94]. Birgalikda, bu topilmalar xrizin bilan ishlangan m-DC'lar HLA-DR kostimulyator molekulalarini kamaytirish va T hujayralarining ko'payishini qo'zg'atish potentsialiga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Shu sababli, xrizinning antigen taqdimotiga inhibitiv ta'siri EAE va MS patogenezida muhim rol o'ynashi mumkinligi taklif qilindi [109]. Bundan tashqari, xrizin NF-KB/MAPK signalizatsiyasini inhibe qilish orqali qon tomir hujayralarining adezyon molekulasi- 1 ifodasini inhibe qilishi haqida xabar berilgan, bu ham MS patogenezida sezilarli ta'sir ko'rsatadi [46].

4.5. Travmatik va ishemik miya shikastlanishida Krizin

TBI keng tarqalgan etiologiyalardan biri hisoblanadinevrologikbuzilishlar. TBI ning turli klinik belgilari mavjud, jumladan, hushyorlikning pasayishi, e'tibor, xotiraning yo'qolishi, ko'rishning buzilishi, mushaklarning kuchsizligi va boshqalar. Xrizin bilan davolash TBI bilan bog'liq okulomotor disfunktsiyani va xotira buzilishini kamaytirishi ko'rsatilgan, neyroinflamatsiya va apoptozni tartibga solish orqali inhibe qilinadi. Bcl{1}} oilasi va Bax oqsilining pastga regulyatsiyasi [62,89]. Boshqa bir tadqiqotda xrizin TBI bilan bog'liq tashvish va depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarni engillashtirishni qo'llab-quvvatladi. Bundan tashqari, xrizin (10 va 20 mg / kg) bilan davolash ishemik insultdan keyin miya shishini kamaytirish uchun ko'rsatildi [89]. Krizin yallig'lanishga qarshi sitokinlarning (TNF- va IL-10) ifodalanishini engillashtirish, shuningdek, proapoptotik (Bax) ni kamaytirish va antiapoptotik (Bcl2) oqsil ifodasini kuchaytirish orqali post-ishemik shikastlanishni yanada kamaytirdi. harakat qilishneyroprotektivta'sir qiladi [45,89].

4.6. Gliomadagi chrysin

Gliomalar miyada ham, orqa miyada ham uchraydigan glial hujayralarning aberrant proliferatsiyasidan kelib chiqadigan eng keng tarqalgan miya shishi hisoblanadi. Glial hujayralar, jumladan astrositlar, oligodendrositlar va mikrogliyalar neyron funktsiyasini qo'llab-quvvatlaydi. Propolisda mavjud bo'lgan CAPE va xrizin kabi birikmalar glioma rivojlanishi va rivojlanishidagi asosiy signal o'qi bo'lgan NF-KB signalizatsiya yo'lini inhibe qilishi mumkinligi ko'rsatilgan [115]. Bundan tashqari, propolisning etanolik ekstrakti TMZ kompleksi bilan o'zaro ta'sir qilishi va glioblastoma rivojlanishini inhibe qilishi mumkinligi kuzatildi [115].

Krizin bilan davolash P21(waf1/cip1) oqsilini ko'paytirish va P38-MAPK [100] ni faollashtirish orqali G1 fazasida glioma hujayralari siklini to'xtatadi. Xrizin qarag'ay ignasi ekstrakti bilan birgalikda gliomagenezda asosiy rol o'ynaydigan O-6-metilguanin-DNK metiltransferaza (MGMT) bostirilishini va AKT signalini tartibga solishi mumkin [99]. Chrysin GBM8901 hujayralarida boshqa birikmalarga (PWE, pinosembrin, tiliroside) nisbatan ko'proq anti-glioblastoma faolligini ko'rsatdi. Bu GBM8901 hujayralarida vaqtga bog'liq holda 25 dan 100uM gacha bo'lgan o'sishning pasayishi bilan bog'liq edi [99]. Biroq, boshqa birikmalardan farqli o'laroq, xrizin boshqa glial hujayra chiziqlariga (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 va kalamush aralash glial hujayralariga) zarar etkazmadi, bu normal hujayralarga ta'sir qilmasdan o'ziga xos antiglioblastoma xususiyatlarini ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadi. 99]. Kaspaza-3 va poli (ADP-riboz) polimeraza (PARP) ning ajralishi xrizin bilan davolashda qo'shimcha aniqlandi va u yuqori konsentratsiyalarda proliferatsiyani kamaytirishi va apoptozni keltirib chiqarishi ko'rsatildi [98].

4.7. Chrysinning mumkin bo'lgan cheklovlari va ularni yumshatish strategiyalari

Preklinik dalillar buni qo'llab-quvvatlaydineyroprotektivxrizinning roli; ammo, klinik tadkikotlar birikmaning biologik mavjudligi pastligi sababli cheklangan [116,117]. Past bio-mavjudligi (1 foizdan kam) asosan uning suvda eruvchanligi, shuningdek, tizimdan oldingi va birinchi o'tish metabolizmi bilan bog'liq [118,119]. Qabul qilingan xrizinning asosiy qismi so'rilmaydi va najas bilan chiqariladi, bu uning biologik mavjudligini tasdiqlaydi [118,120-122]. Shuning uchun xrizinning biologik mavjudligini yaxshilash uchun turli yondashuvlarga ustuvor ahamiyat berish kerak. Kimyoviy jihatdan, xrizinning asosiy iskalasini yaxshi biologik mavjudligi va metabolik barqarorligini saqlab qolish uchun o'zgartirish mumkin.neyroprotektivmexanizmlar. Miyaning bio-mavjudligini oshirish uchun formulaga asoslangan yondashuvlar uning neyroprotektiv mexanizmlarini saqlab qolgan holda mos keladi.

So'nggi yillarda tadqiqotlar past bioavailability muammosini bartaraf etish orqali xrizinning samaradorligini oshirish uchun bir nechta formulalarni ishlab chiqishga qaratilgan. Nanoformulyatsiya yondashuvlari miyaning biologik mavjudligini yaxshiladi. Xrizin yuklangan natriy oleat asosidagi nanoemulsiyalar xrizinning birinchi o'tish glyukuronid konjugatsiyasini inhibe qilgani va plazmadagi eng yuqori kontsentratsiyaning 4- barobar oshishiga olib kelganligi ko'rsatilgan [119]. Krizin yuklangan PLGA-PEG nanopartikulyar formulasi T47D va MCF7 hujayra liniyalarida xrizinning hujayrali so'rilishini kuchaytirdi [123]. Bundan tashqari, xrizinning kokristallari sitozin va tiamin gidroxlorid bilan erish va eruvchanlik tezligini 3-4- barobar oshirish uchun ishlab chiqilgan va shu tariqa, in vivo va in vitro tadqiqotlarda xrizinning singishi yaxshilanganligi aniqlangan [124]. Xrizin bilan yuklangan qattiq lipid nanozarrachalarining rivojlanishi og'iz orqali qabul qilinadigan bioavailability va shunga o'xshash yaxshilanishga olib keldi.neyroprotektivpast dozalarda ta'sir qiladi [125]. Yaqinda xrizin bilan yuklangan biotin bilan konjugatsiyalangan nanostrukturali lipid tashuvchilarning (NLCs) rivojlanishi xrizinning plazmadagi eng yuqori kontsentratsiyasini 5-8- barobarga muvaffaqiyatli oshirdi [126]. Umuman olganda, nanoformulyatsiya yondashuvi neyroprotektiv ta'sirni saqlab, bioavailability va metabolik barqarorlikni oshirdi. Bundan tashqari, xrizinning bio-mavjudligini yaxshilash uchun ushbu yondashuvning muvofiqligi hali klinik o'rnatishda aniqlanmagan.

cistanche o'simligi

4.8. Xulosa va kelajak istiqbollari

Yangi paydo bo'lgan klinikadan oldingi dalillar flavonoidlar kasallikni boshqarish bilan bog'liq bo'lgan kelajakdagi dori vositalarini ishlab chiqish uchun istiqbolli asos ekanligini ko'rsatdi.nevrologikkasalliklar. Krizin samarali flavonoid sifatida paydo bo'ldi va keng ko'lamli tadqiqotlar e'tiborini tortdi. TheneyroprotektivXrizinning ta'siri uning antioksidant, yallig'lanishga qarshi, antiapoptotik va MAO inhibitör potentsiali bilan namoyon bo'ldi. Xrizinning turli xil ma'lumotlardagi rolini ta'kidlagan bir qancha klinikadan oldingi tadqiqotlarga qaramaynevrologikkasalliklar, klinik dalillar, asosan, uning biologik mavjudligi va metabolik barqarorligi tufayli hozirda yo'q. Xrizin va nanoformulyatsiyalarning sintetik analoglarini ishlab chiqish xrizin bilan bog'liq farmakokinetik muammolarni bartaraf etish uchun istiqbolli strategiya bo'lishi mumkin. Miyaga mo'ljallangan maxsus nanoformulyatsiyalarning yanada rivojlanishi va xrizinning intranazal yuborilishi miyaning bioavailabilityni yaxshilashda, birinchi o'tish effektini chetlab o'tishda va kelajakdagi klinik tadqiqotlar uchun asos yaratishda qo'shimcha afzalliklarga ega bo'lishi mumkin.

Muallif hissalari: kontseptsiya, AM va EA; metodologiya, RB, PSM, AM; rasmiy tahlil, AM, NK; tergov, RB, AM; resurslar, RB, PSM; ma'lumotlar kuratsiyasi, AM, RB; yozish - asl qoralama tayyorlash, AM, RB, PSM; yozish - ko'rib chiqish va tahrirlash, CP, YNP, EA; vizualizatsiya, AM; nazorat, AM, EA, CP Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish: Bu ish tashqi moliyalashtirilmagan.

Institutsional Taftish kengashi bayonoti: Qo'llash mumkin emas.

Axborotlangan rozilik bayonoti: Qo'llash mumkin emas.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot: Ushbu tadqiqotda yangi ma'lumotlar yaratilmagan yoki tahlil qilinmagan. Ma'lumot almashish ushbu maqolaga taalluqli emas.

Minnatdorchilik: Muallif (AM) Kimyo va o'g'itlar vazirligi, Govt farmatsevtika departamentini tan olishni istaydi. Hindiston va Milliy Farmatsevtika Ta'lim va Tadqiqot Instituti (NIPER), Guvahati, zarur infratuzilma va jihozlar uchun. Tasvirlar "BioRender.com bilan yaratilgan" edi.

Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar ushbu ish bilan bog'liq manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qiladilar.