Irsiy buyrak kasalliklarida kodlanmaydigan RNKlar 2-qism

4.1.2. miR-21

miR-21 evolyutsion tarzda saqlanib qolgan onkogen miRNK sifatida yurak, o'pka va buyraklar kabi ko'plab organlarda ifodalanadi [62]. miR-21 qattiq va gematologik malign o'smalarda faollashadi, bu saraton hujayralari ko'payishi va apoptozni tartibga solish orqali o'simta hosil bo'lishiga yordam beradi [63]. miR{4}} apoptozni inhibe qilishi va buyraklardagi yallig'lanish va fibrozni rag'batlantirishi ham xabar qilingan [29]. Tadqiqotlar aberrant signal yo'llari va o'smalar va PKD o'rtasidagi patologik buzilishlar o'rtasidagi o'xshashlikni aniqladi [64]. miR-21, shuningdek, Pkd1 shartli nokautli sichqonlardan (Pkd1flflox/fllox: Pkhd1-Cre sichqonlari), Pkd2 shartli nokautli sichqonlardan (Pkd2flox/flox: Pkhdre{13}C) kist buyraklarida ham yuqori tartibga solinadi. , va HNF1B shartli nokautli sichqonlar (Hnf-1 flflox/flflox: Pkhd1-Cre sichqonlari) va insonning ADPKD buyraklarida [36]. miR-21 kista o'sishining taniqli haydovchisi bo'lgan cAMP/CREB yo'li bilan faollashishi mumkin, holbuki u odatda saraton va fibrozda TGF-/SMAD yo'li bilan tartibga solinadi [36,65,66]. miR{24}} ning yo‘q qilinishi kista epitelial hujayra apoptozini qo‘zg‘atish orqali ADPKD sichqoncha modelida kist o‘sishini susaytirdi [36]. Bizning oldingi tadqiqotimizda Smac-mimetic Pkd1 shartli nokautli sichqonlarda (Pkd1flflox/fllox: Pkhd{29}}Cre sichqonlari) faqat kista qoplovchi epitelial hujayra apoptozini qo'zg'atish orqali kista o'sishini kamaytirgani haqida xabar berilgan edi, bu esa kistaning paydo bo'lishining birinchi dalilini beradi. epitelial hujayra apoptozi PKDda terapevtik strategiyadir [67]. Buyraklarda ifodalangan bir qancha apoptoz ingibitorlari (IAP), jumladan Jag1, Pten, Spry va Cdc25a, miR-21 [68] maqsadlari ekanligi tasdiqlangan. Bundan tashqari, o'simtani bostiruvchi geni, dasturlashtirilgan hujayra o'limi 4 (Pdcd4) ham PKDda miR{38}} ning yangi maqsadi sifatida aniqlandi [36]. Pdcd4 ni yo'q qilish Pdcd4 - / - sichqonlarida o'z-o'zidan buyrak kistalarini rivojlantiradi [69]. Shunday qilib, miR-21 ning tartibga solinmagan ifodasi cAMP/CREB-miR-21-PDCD4 signalizatsiya o'qi orqali kista o'sishiga yordam beradi va PKDda yangi dori maqsadiga aylandi. Anti-miR-21 preparati, RG-012, Alport sindromini davolash uchun 2-bosqich klinik sinovida sinovdan o'tkazildi, bu quyidagi bo'limda batafsil muhokama qilingan, bu uning ODPKDda qo'llanilishini yo'naltirishi kerak. kelajakda davolash.

Tegishli tadqiqotlarga ko'ra,cistancheturli kasalliklarni davolash uchun asrlar davomida ishlatilgan an'anaviy xitoy o'ti hisoblanadi. Yallig'lanishga qarshi, qarishga qarshi va antioksidant xususiyatlarga ega ekanligi ilmiy jihatdan isbotlangan. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, cistanche kasallangan bemorlar uchun foydalidirbuyrak kasalligi.Cistanchening faol moddalari yallig'lanishni kamaytiradi,buyrak faoliyatini yaxshilashva buzilgan buyrak hujayralarini tiklaydi. Shunday qilib, a ichida cistanche integratsiyasibuyrak kasalligidavolash rejasi bemorlarga ularning ahvolini boshqarishda katta foyda keltirishi mumkin.

Cistanche Tubulosa ekstrakti ustiga bosing

Batafsil maʼlumot soʻrang: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistancheproteinuriyani kamaytirishga yordam beradi, BUN va kreatinin darajasini pasaytiradi va buyrakning keyingi shikastlanish xavfini kamaytiradi. Bundan tashqari, cistanche, shuningdek, xolesterin va triglitseridlar darajasini pasaytirishga yordam beradi, bu kasallikdan aziyat chekadigan bemorlar uchun xavfli bo'lishi mumkin.buyrak kasalligi.

Cistanche antioksidantiva qarishga qarshi xususiyatlar yordam beradibuyraklarni himoya qilishoksidlanishdan va erkin radikallar ta'siridan kelib chiqqan zarardan. Bu buyraklar faoliyatini yaxshilaydi va asoratlarni rivojlanish xavfini kamaytiradi.Cistancheshuningdek, buyrak infektsiyalariga qarshi kurashda va rag'batlantirishda muhim bo'lgan immunitet tizimini mustahkamlashga yordam beradibuyrak salomatligi.

An'anaviy xitoy o'simlik tibbiyoti va zamonaviy g'arbiy tibbiyotni birlashtirgan holda, azob chekayotganlarbuyrak kasalligivaziyatni davolash va ularning hayot sifatini yaxshilash uchun yanada keng qamrovli yondashuvga ega bo'lishi mumkin.Cistanchedavolash rejasining bir qismi sifatida ishlatilishi kerak, ammo an'anaviy tibbiy muolajalarga muqobil sifatida ishlatilmasligi kerak.

4.1.3. miR-199a-5p

Xabar qilinishicha, 30 miRNK Xan: SPRD-cy kalamushlarning kistli buyraklarida mikroarrayga asoslangan yondashuv bilan differentsial tartibga solinadi [70]. Boshqa tadqiqot sakkizta miRNKni aniqladi (miR-199a-5p, -214, -146b, -21, -34a, {{ 10}}, -31 va -503) ushbu PKD kalamush modelida yuqori tartibga solingan [71]. miR-199a-5p saraton hujayralari proliferatsiyasini, fibrozni, yurak gipertrofiyasini va angiogenezni tartibga soladi va ADPKD to'qimalarida yuqori darajada tartibga solinadi [37]. miR-199a-5p CDKN1C/p57 ifodasini bostirdi, bu bir nechta G1 siklin/Cdk komplekslarining kuchli mahkam bog‘lovchi inhibitori va hujayra proliferatsiyasining salbiy regulyatori [72]. miR{24}}a-5p ni inhibe qilish CDKN1C/p57 [37] ga yo'naltirish orqali hujayra proliferatsiyasini pasaytirdi va kist epiteliya hujayralarining apoptozini kuchaytirdi [37].

Differensial ravishda ifodalangan mRNKlarni nishonga olishi mumkin bo'lgan MiRNKlar hisoblash yondashuvlari yordamida bashorat qilinadi va to'qqizta miRNK, shu jumladan miR-10a, -30a{2}}p, -96, {{4 }}p,-182, -200a, -204, -429 va -488, embrion PKD1−/− sichqonlarining buyraklarida disregulyatsiya qilingan [73] ]. MiR-200 ifodasi Dicer shartli nokaut sichqonlarida kamaygan, ularda etuk buyrak kanalchalarida Dicer oʻchiriladi va quvurli va glomerulyar kistalar rivojlanadi [74]. MiR-200 PKD1 mRNKning 30 -UTR bilan bog‘lanish orqali buyrak epitelial hujayralarida posttranskripsiyaviy usulda PKD1 ifodasini bostiradi. Buyrak epiteliy hujayralarida miR- 200 inhibisyonu PKD1 ifodasini oshiradi. Pkd1 transgen sichqonlarida tubulali va glomerulyar kistalar reproduktiv ravishda rivojlanadi [38]. Shunday qilib, Dicer nokaut sichqonlarida kista rivojlanishi miR-200 orqali PKD1 genining modulyatsiyasi natijasida yuzaga kelishi mumkin.

4.1.5. miR-25-3s

Pkd1 nokaut sichqonlarida (Pkd1−/−), Xan: SPRD Cy/Cy kalamushlarida va konjenital polikistik buyrak (CPC) sichqonlarida avtofagik oqim inhibe qilinadi va otofagiya induksiyasi kist o'sishini bostirishi aniqlandi [75]. miR-25-3p saraton hujayralarida proliferatsiya va otofagiyani tartibga soluvchi noaniq tarzda namoyon bo'ladi [39]. miR-25-3p Pkd1flflox/-:Ksp-Cre sichqonlarining kistli buyraklarida ham yuqori tartibga solinadi. Ushbu Pkd1 sichqoncha modelida miR-25-3p ning inhibisyonu autofagiyani kuchaytirdi, ammo buyrak hujayralari proliferatsiyasini kamaytirdi [39]. miR{12}}beclinning autofagiyaga bog'liq fosforillanishini boshqarishda asosiy o'yinchi bo'lgan ATG14 ni nishonga olish orqali PKD hujayralarining autofagiyasini bostirdi-1 [39]. Ushbu natijalar apoptozga qo'shimcha ravishda miRNK orqali boshqa tartibga solinadigan hujayra o'limining induktsiyasi, autofagiya ham ADPKDda kist o'sishini kechiktirishi mumkinligini ko'rsatdi.

4.1.6. miR-214 

Yallig'lanish hujayralarining to'planishi natijasida yuzaga keladigan interstitsial yallig'lanish va fibroz PKD ning asosiy patologik belgilaridan biridir [76]. miR-214 lncRNK, dinamin 3 qarama-qarshi zanjirdan (DNM3OS) olingan. miR-214 yallig'lanish signalizatsiya yo'llarini tartibga solish orqali o'simta mikro muhitini qayta qurishda muhim rol o'ynashi haqida xabar berilgan [77]. miR-214 va DNM3OS ham Pkd1 va Pkd2 sichqoncha modellaridagi kist buyraklarida va inson ADPKD, xususan, kist mikromuhitidagi interstitsial hujayralarda yuqori tartibga solinadi [40]. Biroq, Pkd1 yoki Pkd2 sichqoncha modelida miR-214 ning o‘chirilishi kista o‘sishini kuchaytiradi. Yallig'lanishga qarshi TLR4 ning ko'payishi va perikistik makrofaglarning to'planishi miR{16}} o'chirilgan PKD sichqoncha modellarida kuzatiladi [40]. TLR4/IFN- /STAT1 miR-214 xost geni DNM3OS ifodasini transkripsiyali ravishda faollashtiradi. Boshqa tomondan, miR{23}} to'g'ridan-to'g'ri TLR4 ni nishonga oladi va salbiy teskari aloqa halqasini hosil qilish uchun uning taassurotini bostiradi [40]. Ushbu tadqiqot kist mikromuhitida miR{26}} ning yuqori regulyatsiyasi kist o'sishi va interstitsial yallig'lanishni inhibe qilishda kompensatsion himoya ta'siriga ega ekanligini ko'rsatdi.

4.1.7. miR-192, miR-194 va miR-30

Epiteliya-mezenximal o'tish (EMT) - bu epiteliya hujayralari mezenxima hujayralariga aylanadigan jarayon bo'lib, surunkali buyrak kasalligida buyrak fibroziga yordam beradi [78]. EMT PKDda kist kengayishi bilan bog'liqligi xabar qilingan [79]. ADPKD, miR-192 va miR-194 so'nggi bosqichlarida miRNK ifodasi va DNK metilatsiyasi holatining genom bo'ylab tahlillari natijasida gipermetilatsiya tufayli pastga regulyatsiya qilinganligi aniqlandi [41]. Past tartibga solingan miR-192 va miR-194 ADPKDda ZEB2 va CDH2 ning bevosita derepressiyasi orqali EMT ga hissa qo'shishi aniqlandi [41]. miR-192 va miR-194 prekursorlari bilan davolash Pkd1fox/flflox: Aqp2-Cre sichqonlarida kist o‘sishini sekinlashtirdi [41]. Bundan tashqari, Magayr va boshqalar. ADPKD ning erta va kech bosqichlarida global kichik RNK ketma-ketligi orqali inson siydik ekzosomasi miRNK profilini yaratish orqali buyrak bilan boyitilgan ikkita nomzod miRNK oilasini (miR-192/miR-194 va miR-30) aniqladi. 42]. Bu ikki oiladan beshta miRNK, jumladan miR-192-5p, miR-194-5p, miR-30a-5p, miR-30d-5 p va miR{28}}e-5p, ADPKD bemorlarining siydik ekzosomalarida va Pkd1 mutant sichqonlari va ADPKD bemorlarining kistli buyraklarida pastga regulyatsiya qilinganligi tasdiqlangan [42]. O'sish omillari / retseptorlari tirozin kinazlari (RTK), Notch, Wnt / -katenin va TGF- signalizatsiya yo'llari ushbu pastga regulyatsiya qilingan miRNKlar tomonidan ta'sirlanishi taxmin qilinmoqda. PIK3R1 va ANO1 miR-194-5p ning yangi maqsadlari ekanligi aniqlangan, ular ODPKDda kuchayadi va kista o'sishiga yordam beradi. Bundan tashqari, siydikdagi ekzosomal miRNKlarning ushbu kichik to'plami kasallikning rivojlanishi uchun yangi biomarkerlar bo'lib xizmat qilishi mumkin, chunki barcha besh miRNK asosiy eGFR va ultratovush yordamida buyrakning o'rtacha uzunligi bilan sezilarli korrelyatsiyani ko'rsatdi [42].

4.1.8. miR-193b-3s

Odamning normal va ADPKD hujayralarida miRNK profilini solishtirganda, o'n besh miRNK ADPKD hujayralarida ikki baravar ko'proq farqlangan [43]. Ular orasida miR{1}}b-3p, o'simtani bostiruvchi odamning ADPKD hujayralarida regulyatsiyasi pasayadi, bu esa uning maqsadli EGF/ErbB oilasi retseptorlari ErbB4 [43,80] ifodalanishining oshishiga olib keladi. ]. ErbB4 ning ligand tomonidan qo'zg'atilgan faollashuvi ADPKD [43] da kist hujayralari proliferatsiyasini rag'batlantirish orqali kista kengayishiga yordam beradi.

4.1.9. miR-501-5s

PKDda p53 va mTOR signalizatsiya yo'llarining roli keng o'rganilgan [7,81,82]. miR-501-5p ADPKD hujayralari va to'qimalarida yuqori darajada tartibga solinadi, bu p53 va mTOR signalizatsiya yo'llari orqali kist o'sishini tartibga soladi [44]. miR-501-5p PTEN va TSC1 ifodasini bostiradi, bu esa mTOR kinazaning faollashishiga olib keladi [44]. Faollashtirilgan mTOR signalizatsiyasi MDM2 [44] tomonidan dorilangan p53 ubiquitinatsiyasiga yordam beradi. Shunday qilib, miR{13}}p ning inhibisyonu hujayra proliferatsiyasini pasaytiradi va mTORni inaktivatsiya qilish va ADPKD hujayralarida p53 funktsiyasini tiklash orqali apoptozni keltirib chiqaradi.

4.1.10. miR-182-5p, miR-20b-5p va miR-106a-5p

miR-182-5p Pkd1flflox/flflox: HoxB7-Cre sichqonchasidan buyraklardagi differensial ravishda ifodalangan 13 ta miRNKlardan biri sifatida aniqlangan, ular yig'ish kanallarida Pkd1 shartli ravishda o'chiriladi [45]. Yuqori tartibga solinadigan miR{6}}p, maqsadli genlarni, Wasf2, Dock1 va Itga4ni bostirish orqali aktin sitoskeletini qayta tashkil etilishini tartibga soladi, bu esa aktin sitoskeletining miR-182-5p vositachiligidagi nuqsonlari kista rivojlanishiga yordam beradi [45]. Bizning yaqinda o'tkazilgan tadqiqotimiz RNK helikazasi bo'lgan p68 miR-17, miR-200c va miR-182-5p ning ifodalanishi va kamolotini rag'batlantirgani hamda Pkd1 ifodasini yanada inhibe qilgani aniqlandi [83] ]. Shuningdek, miR-20b-5p va miR{21}}a{22}}p buyraklarda Pkd2flflox/flox: HoxB7-Cre sichqonlari tomonidan tartibga solinganligi haqida xabar berilgan. yig'ish kanalida Pkd2 ning shartli o'chirilishiga ega bo'lganlar [46]. MiR{27}}b-5p va miR{29}}a-5p ning kamayishi ularning maqsadli - Kruppelga o'xshash omil (Klf12) ning yuqori regulyatsiyasiga olib keladi, bu esa kista o'sishiga yordam beradi. hujayra proliferatsiyasini oshirish orqali [46].

4.1.11. ADPKDdagi LnRNKlar

Pkd1flflox/flflox tarkibidagi tartibsiz lncRNKlar: Ksp-Cre sichqonlari va Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre sichqonlari chuqur RNK-seq orqali aniqlanadi, ularda 139 ta lncRNA Pkdout1 shartli buyraklar va buyraklardagi 139 ta lncRNK disregulyatsiya qilinadi. Pkd2 shartli nokautli buyraklar [84]. 50 ta noyob lncRNAning ifodasi Pkd1 va Pkd2 sichqoncha modellarida ikki baravar ko'proq o'zgaradi. Eng ko'p tartibga solinmagan lncRNKlar orasida Hoxb3os evolyutsion tarzda saqlanib qoladi va buyrak to'qimalarida yuqori darajada ifodalanadi, bu Pkd1 va Pkd2 shartli nokaut sichqonlarining buyraklarida pastga regulyatsiya qilinadi. ADPKD bilan og'rigan bemorlarning buyraklarida inson ortologi HOXB3-AS1 ifodasi kamayadi. CRISPR/Cas9 tomonidan mIMCD3 hujayralarida Hoxb3os nokauti mTOR va uning quyi oqimidagi maqsadlari, jumladan, p70 S6 kinaz, ribosoma oqsili S6 va translyatsion repressor 4E-BP1 fosforillanishini faollashtiradi. Hoxb3os delektsiyasi bo'lgan mIMCD3 hujayralari mitoxondriyal nafas olishni kuchaytirdi, bu mTOR signalizatsiya yo'lining faollashuviga mos keladi [84]. Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, Hoxb3os ning regulyatsiyasi mTORni faollashtirish va ADPKD da kist o'sishini rag'batlantirish uchun mitoxondriyal metabolizm orqali bo'lishi mumkin.

4.2. Avtosomal retsessiv polikistik buyrak kasalligidagi miRNKlar (ARPKD)

ARPKD PKHD1 genining mutatsiyasidan kelib chiqadi va buyraklarning kengayishi va tug'ma jigar fibrozi bilan tavsiflanadi [85]. MiRNKlar ARPKD patogeneziga ham hissa qo'shishi xabar qilingan. Birinchidan, PKHD1 ifodasi post-transkripsiyadan miR-365-1 [86] tomonidan salbiy tartibga solinadi. Ikkinchidan, miR-9a-5p vositachiligida epitelial natriy kanalining (ENaC) pastga regulyatsiyasi, bu kanal hujayralarini yig'ishda ko'tarilgan, tuz yetishmaydigan dieta bilan oziqlangan PCK kalamushida kist o'sishini kechiktirishga yordam berdi. , ARPKD modeli [47].

Jigarning polikistik kasalliklarida (PLD) miRNKning roli PCK kalamushida ham o'rganilgan. miR{0}}a ifoda darajalari PCK-CCL xolangiotsit hujayra chizig'ida va PCK kalamushlarining kistli jigar to'qimalarida va PLD bilan og'rigan bemorlarda pasayadi [48]. miR-15tezlashtirilgan xolangiosit hujayralari proliferatsiyasini pasaytirish va jigar kistasining o'sishini uning maqsadi - hujayra siklini tartibga soluvchi hujayra bo'linish sikli 25A (Cdc25a) ni ko'tarish orqali oshirish [48].

5. HNF1 -Assotsiatsiyalangan buyrak kasalligidagi miRNKlar

HNF1 DNK bilan bog'lovchi transkripsiya omili bo'lib, buyrak tubulali epiteliya hujayralarida membrana tashish, hujayra differentsiatsiyasi va metabolizmda ishtirok etuvchi genlarning ifodasini tartibga soladi [87]. Odamlarda HNF1B mutatsiyalari yosh yoshdagi qandli diabet, 5-toifa (MODY5), kistli buyrak kasalligi, multikistik displastik buyraklar, glomeruli kist buyrak kasalligi, autosomal dominant tubulointerstitial buyrak kasalligi va siydik yo'llarining tug'ma anomaliyalariga olib keladi. CAKUT) [56]. HNF1 buyrak rivojlanishi davrida nefronlarda va tarvaqaylab ketgan ureter kurtaklarida ifodalanadi. HNF1 doimiy ravishda buyrak tubulali epiteliy hujayralarida ifodalanadi, ammo yetuk buyrak glomeruliyasida yoki interstitiumida emas. Muhim transkripsiya regulyatori sifatida HNF1 buyrak rivojlanishining ko'p bosqichlari, jumladan, siydik yo'llari kurtaklari shoxlanishi, nefrogenezning boshlanishi va nefron segmentatsiyasi uchun zarurdir [87]. Sichqoncha buyraklarida Hnf1b ning shartli nokauti buyrak kistasining rivojlanishiga va buyrak etishmovchiligiga olib keladi. HNF1 ko'plab kist kasalligi genlarining, jumladan PKD2, PKHD1, UMOD va GLIS2 [87] transkripsiyasini tartibga soladi. UMOD medullary kist buyrak kasalligi bilan bog'liq va GLIS2 nefronoftiza bilan bog'liq. PKD2 va PKHD1 transkripsiyasidagi bevosita roli uchun HNF1 PKDda modifikator sifatida tan olingan, ammo HNF1B mutatsiyalari odatda polikistik buyrak kasalligini keltirib chiqarmaydi [56]. HNF1B mutatsiyasi ham elektrolitlar buzilishiga, jumladan gipomagnezemiya va gipokalemiyaga olib keladi. HNF1 nefron bo'ylab erituvchi tashuvchilarning ifodalanishiga ta'sir qilish orqali buyrakda temir tashilishini tartibga soladi. HNF1, shuningdek, Na plus -K plus -ATPase subunitini kodlaydigan FXYD2 ifodasini transkripsiyaviy tartibga solgan. FXYD2 mutatsiyalari gipomagnezemiyaga olib keladi. Hujayra ichidagi magniy kontsentratsiyasining pasayishi buyrak tashqi medullar K plyus kanalini (ROMK) inhibe qilish orqali siydikda kaliyni yo'qotishiga olib keladi [88]. Bundan tashqari, HNF1 UMOD, SCL12A1 va KCNJ10 transkripsiyasini to'g'ridan-to'g'ri tartibga solishi mumkin, ular mos ravishda uromodulin, Na plyus -K plus -Cl- tashuvchi (NKCC2) va K plyus kanal Kir5.1 ni kodlaydi va buyraklar orqali kaliy bilan ishlov berishda ishtirok etadi. [87].

Buyrak epiteliya hujayralarida to'g'ridan-to'g'ri HNF1 tomonidan boshqariladigan miRNKlar mikroarray tahlili bilan ChIP-seq tomonidan aniqlangan [89]. miR-200 oilasi, shu jumladan miR- 200b/200a/429, buyrak epiteliya hujayralarida HNF1 ning transkripsiyaviy maqsadi hisoblanadi. HNF1 nokauti miR-200 ifodasini kamaytirdi va miR-200 maqsadlari, jumladan, HNF1 nokaut sichqoncha buyraklarida Zeb2 va Pkd1 ifodasini oshirdi, bu HNF-1 EMT va buyrak kistozini tartibga solishini tasdiqlaydi. miR-200 ifodasini bostirish orqali (3-rasm). Bundan tashqari, HNF-1 mutatsiyalari qon zardobidagi to'rtta miRNK darajasini pasaytirdi, jumladan miR-24, miR-27b, miR-223 va miR-199a , MODY5 bemorlarida Polsha kohortidagi boshqa barcha diabetli bemorlar va sog'lom odamlar bilan solishtirganda [90]. HNF-1 esa buyrak va jigar hujayralaridagi miRNKlar tomonidan post-transkripsiya bilan tartibga solinishi mumkin (3-rasm). HNF-1 kistli buyrak epitelial hujayralarida miR-92 tomonidan salbiy tartibga solinishi aniqlandi [33]. HNF-1 miR-194 tomonidan 30 -HNF-1 ning UTRsida joylashgan konservalangan miR-194 bog‘lanish joyiga bog‘lanish orqali repressiya qilinadi, bu hujayra proliferatsiyasining pasayishiga olib keladi. va hujayra apoptozini va sichqoncha metanefrik mezenxima (MM) hujayralarining migratsiyasini rag'batlantirish [91]. 30 -UTR of HNF-1, shuningdek, saqlangan miR-802 bog‘lanish joyiga ega. Semiz sichqon modellari va semirib ketgan odamlarning jigarida miR-802 ifodasi oshadi, bu jigarda HNF-1 ifodasini kamaytirishi mumkin, natijada glyukoza intoleransi, insulin signalining buzilishi va jigar glyukoneogenezining kuchayishi [92].

6. Alport sindromidagi miRNKlar

miR-21 ifodasi yovvoyi tipdagi sichqonchaning buyrak tubulointerstitiumida yuqoriroqdir [95]. Biroq, Alport sindromining sichqon modeli bo'lgan Col4 3 −/− sichqonlarining buyragida glomeruliyadagi miR-21 darajasi yuqoriga ko'tariladi [95]. Alport sindromi bilan og'rigan bemorlarning buyraklarida miR-21 ning ifodalanishi oddiy buyrak nazorati bilan solishtirganda sezilarli darajada oshadi [96]. Xususan, miR-21 shikastlangan quvurli epiteliya hujayralari va glomeruliyalarda yuqori darajada ifodalanadi. MiR-21 ning yuqori darajalari proteinuriya, buyrak funktsiyasi va buyrak gistopatologiyasi ko'rsatkichlari bilan o'lchanadigan kasallikning og'irligiga bog'liq [96].

MiR-21 ning buyrak fibrozidagi funktsional roli turli nefropatiyalarda keng o'rganilgan [65]. miR-21 metabolik yo'llarni o'chirish orqali buyrak fibrogeneziga hissa qo'shadi, xususan uning maqsadlari, PPAR va bir tomonlama siydik yo'llari obstruktsiyasi modelida Mpv17l reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarishning mitoxondrial inhibitori [97]. Anti-miR-21 oligonukleotidlar kimyoviy modifikatsiyalangan, miR-21 ni toʻliq ketma-ketlik bilan toʻldiruvchi bir zanjirli RNK molekulalaridir. Anti-miR-21 oligonükleotidlar bilan davolash glomeruloskleroz, interstitsial fibroz, naycha shikastlanishi va yallig'lanishni kamaytirdi va shuning uchun Col4 3 −/− sichqonlarining omon qolishini yaxshiladi [95]. MiR-21 faollashtirilgan PPAR/retinoid X retseptorlari (PPAR/RXR) va uning podotsitlar, quvurli va interstitsial hujayralardagi quyi oqim signalizatsiya yo‘llarini maqsad qilib olish (4-rasm) [95]. Anti-miR-21 oligonukleotidlar bilan davolash mitoxondriyal ROS ishlab chiqarishni kamaytirish orqali mitoxondriyal funktsiyani ham yaxshiladi [95]. Col{21}} −/− sichqoncha modelida buyrak fibrozi va yallig‘lanishiga qarshi miR-21 oligonükleotidlarning himoya ta’siriga asoslanib, 2-bosqich, randomizatsiyalangan, ikki marta ko‘r, platsebo-nazorat qilinadigan klinik sinov (ClinicalTrials) .gov identifikatori NCT02855268) Alport sindromi bilan og'rigan bemorlarda anti-miR-21 agenti RG-012 ning xavfsizligi, samaradorligi, farmakodinamikasi va farmakokinetikasini baholash uchun ishlamoqda [98].

Bundan tashqari, Alport sindromi va normal nazorati [99] bilan og'rigan bemorlarning buyrak tubulyar hujayralaridan hosil bo'lgan induktsiyalangan pluripotent ildiz hujayralarida (iPSC) miRNKlar ifodasini profillash uchun RNK-seq tahlili bilan 155 ta differentsial ifodalangan miRNK aniqlandi. Ushbu miRNKlar orasida has-mir-4651, has-mir-4461 va has-miR-4775 Alport sindromi [99] bilan og'rigan bemorlarning iPSC-larida yuqori tartibga solinishi tasdiqlangan. Alport sindromida ushbu miRNKlarning roli.

7. Buyrak va siydik yo'llarining konjenital anomaliyalarida miRNKlar (CAKUT)

CAKUT rivojlanish nuqsonlarining keng fenotipik spektriga ega [100]. CAKUT fenotiplari buyrak agenezi va kestirib, displazi, kist buyrak kasalligi, displastik buyrak, gidronefroz, ureteropelvik birikma obstruktsiyasi, siydik yo'llarining malformatsiyasi va vezikoureteral reflyuksiyadan iborat. CAKUT bolalarda oxirgi bosqichdagi buyrak kasalliklarining taxminan 50 foizini tashkil qiladi [100]. CAKUT holatlarining 18 foizdan kamrog'i o'rnatilgan monogen mutatsiyalar tufayli yuzaga keladi [101]. Taxminan 40 xil gendan (25 dominant va 15 retsessiv) bitta genli mutatsiyalar CAKUTning sabablari ekanligi aniqlangan [101]. MiRNKlarning CAKUTni keltirib chiqaradigan genlar bilan bog'lanishi ushbu sharhning diqqat markazida emas, lekin Marrone va boshqalar tomonidan keng ko'lamda ko'rib chiqilgan. [102]. CAKUTni keltirib chiqaradigan ko'plab genlar HNF1B, PAX2 va FOXC1 kabi nefrogenezda hal qiluvchi rol o'ynaydigan transkripsiya omillarini kodlaydi. MikroRNKlar HNF1B da miR{18}} va miR-194 kabi maqsadli genlarning mRNK 30 -UTR bilan bevosita bogʻlanishi orqali gen ekspressiyasining muhim regulyatorlari boʻlib, mikroRNKlarning CAKUTdagi potentsial rolini koʻrsatadi. .

Rivojlanayotgan buyrak kanalchalari va siydik yo'llari kurtaklarida mikroRNKni qayta ishlovchi Dicerning genetik yo'q qilinishi buyrak etishmovchiligiga va 4-6 haftalik hayvonlarning o'limiga olib keladi [103]. Dicer nokaut sichqonlarining fenotiplariga nefronlar sonining kamayishi tufayli kichik buyraklar va siydik-to'ldiruvchi birikma obstruktsiyasi tufayli gidronefroz kiradi. Buyrak gipoplaziyasi quvurli shoxlanishning qisqarishi natijasida yuzaga keladi va buyraklardagi siydik yo'llarining anomaliyalari Dicer nokaut sichqonlarida siydik yo'llarining silliq mushak hujayralarining differentsiatsiyasidagi nuqsondan kelib chiqadi [103]. Bundan tashqari, distal nefronlar va siydik yo'llarining kurtaklarida boshqa muhim miRNKni qayta ishlovchi fermentning (Dgcr8) shartli nokauti og'ir gidronefroz, buyrak kistasi, progressiv buyrak etishmovchiligi va erta o'limga olib keladi, bu Dicer nokaut sichqonlarining fenotipiga o'xshaydi [104]. Natijalar buyrak rivojlanishida mikroRNKga bog'liq gen regulyatsiyasining muhim rolini ko'rsatdi. Shunday qilib, miRNKlarning disregulyatsiyasi yoki mutatsiyalari CAKUTning sababi bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, etti miRNK mikroarray gen ekspresyonu va pediatrik CAKUT bemorlari va nazorat qiluvchi shaxslarning siydik yo'llari namunalarining miRNK maqsadli bashoratlari integratsiyasi orqali CAKUT bilan bog'liqligi aniqlangan [105]. Hsa-miR-144 ifoda darajasi CAKUT bilan og'rigan bemorlarda siydik yo'llari to'qimalarida 5.7-baravar ko'paydi. Hsa-miR-144 ning CAKUTdagi funktsional rolini qo'shimcha tekshirish kerak. Bundan tashqari, sindromli bo'lmagan CAKUT bo'lgan odamlarda 73 ta buyrak rivojlanishi miRNK genlarining 96 ta ildiz-palak mintaqasini ketma-ketlashtirish orqali ikkita miRNK (MIR19B1 va MIR99A) 1213 bog'liq bo'lmagan shaxslardan ikkitasida potentsial patogen variantlari bilan aniqlandi [106].

8. VHL kasalligida kodlanmagan RNK

VHL kasalligi avtosomal dominant irsiy sindrom bo'lib, u bir nechta organ tizimlarida yaxshi va xavfli o'smalarning rivojlanishi bilan tavsiflanadi [107]. VHL kasalligi o'simtani bostiruvchi gen bo'lgan VHL genining germline mutatsiyalari natijasida yuzaga keladi. VHL kasalligidagi o'smalarga retinal gemangioblastomalar, feokromotsitomalar, buyrak kistalari va aniq hujayrali buyrak hujayrali karsinoma (ccRCC) kiradi. VHL genining funktsional yo'qolishi, masalan, somatik VHL mutatsiyasi va promotor gipermetilatsiyasi, sporadik ccRCC [108] ko'pchiligida qayd etilgan. VHL bir qator oqsillar bilan bog'lanib, proteasomal degradatsiya uchun gipoksiya induktsiyali omil alfa (HIF) ni ubiquitinatsiya qiluvchi E3 ligaza fermenti kompleksini hosil qiladi. VHL yo'qligi bilan HIF hujayrada to'planadi va HIF bilan dimerlanadi va HIF / kompleksini hosil qiladi, bu esa bir qator gipoksiyaga javob beruvchi genlarni, shu jumladan tomir endotelial o'sish omilini (VEGF), trombotsitlardan kelib chiqadigan o'sish omilini (PDGF) transkripsiya bilan faollashtiradi. , va boshqalar [108]. Gipoksiyaga javob beruvchi genlar tomonidan faollashtirilgan quyi oqim signalizatsiya yo'llari ccRCC o'simtasining rivojlanishida muhim rol o'ynaydi.

Ko'pgina tadqiqotlar sporadik ccRCCdagi mikroRNK ifoda profillariga qaratilgan va ccRCC ning asosiy signalizatsiya yo'llarini tartibga soluvchi bir nechta onkogen va onkosupressiv miRNK va lncRNKlarni aniqladi [109-111]. Biroq, VHL bilan bog'liq irsiy ccRCCda miRNKlarning rolini hozirgacha bir nechta hisobotlar o'rgangan. VHL bilan bog'liq irsiy ccRCC, sporadik ccRCC va normal buyrak to'qimalarining miRNK va mRNK profillarini tahlil qilish orqali [112], oddiy buyrak to'qimalariga nisbatan jami 103 miRNK ccRCC namunalarida differentsial tarzda ifodalangan. MiRNKlarning uchdan ikki qismi, jumladan 12 ta yuqori va 56 ta pastga regulyatsiya qilingan miRNKlar odatda irsiy va sporadik ccRCC guruhlarida aniqlanadi. 18 miRNK sporadik ccRCC bilan solishtirganda VHL bilan bog'langan ccRCCda differentsial tarzda ifodalanadi. miR-210 va miR-155 ifodasi VHL bilan bog'liq, ham sporadik ccRCC da yuqori tartibga solinadi. MiR-210 turli xil saratonlarda hujayra gipoksik javobini, hujayra siklini, mitoxondriyal oksidlovchi metabolizmni va angiogenezni tartibga solishi haqida xabar berilgan [113]. miR{16}} uzoq muddatli gipoksiya [114,115] paytida VHL mRNK va HIF1 faolligini kamaytirish orqali o'simta o'sishiga yordam berishi haqida xabar berilgan. miR-30c-3p va miR{22}}a{23}}p VHL bilan bog‘langan, ham sporadik ccRCCda pastga tartibga solinadi, bu esa ccRCCda HIF2 ni bevosita nishonga olish orqali hujayra proliferatsiyasi va angiogenezni inhibe qiladi. [116].

Batafsil maʼlumot soʻrang: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501