T-hujayra kostimulyator retseptorlari CD27 shakliga qarshi yangi to'liq inson agonist antikorlari. O'simtaga qarshi immunitet.
Apr 27, 2023
Fon:
TNF retseptorlari yuqori oilasining a'zosi bo'lgan CD27 CD vositachiligida birgalikda stimulyatsiyani qo'llab-quvvatlovchi T-hujayra faollashuvida muhim rol o'ynaydi. CD27 signalizatsiyasi T-hujayralarining proliferatsiyasini, faollashishini va effektor va xotira T hujayralarining differentsiatsiyasini kuchaytiradi va shuning uchun sitotoksik T-hujayralariga asoslangan o'smaga qarshi immunitetni kuchaytiradi. CD27 ning agonistik stimulyatsiyasi immunoterapiya uchun istiqbolli terapevtik maqsad sifatida e'tibordan chetda qoldi.
Ko'pgina o'smalarda CD27 o'simtani infiltratsiya qiluvchi limfotsitlarda (TIL) ifodalangan bo'lib, T hujayralariga, ayniqsa CD8 plyus T hujayralariga zarur bo'lgan birgalikda ogohlantiruvchi signalni beradi. CD27 orqali TILlarni stimulyatsiya qilish past yaqinlikdagi antijenlarga faollashish chegarasini pasaytiradi va o'simta ichidagi Ag-reaktiv T hujayralarining kengroq repertuarini ta'minlaydi.
O'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar o'smalarda mahalliy mavjud bo'lgan limfotsitlarga ishora qiladi. Ushbu limfotsitlar faollashtirilgan T hujayralari va atrofdagi to'qimalarning B hujayralari yoki qon aylanish tizimidagi limfotsitlar bo'lishi mumkin. O'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar o'smalarni davolash va prognoziga muhim ta'sir ko'rsatadi. Immunitet - bu organizmning immun tizimining begona bosqinchi patogenlar va g'ayritabiiy hujayralarni, shu jumladan o'simta hujayralarini tanib olish va yo'q qilish qobiliyati. O'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar tananing immunitetini kuchaytiradi va o'simta hujayralarini aniqlash va yo'q qilishga yordam beradi. Ular mahalliy immunitet reaktsiyasini faollashtirish va kuchaytirish orqali o'smalarning immunoterapiyasida ishtirok etadilar. Bu immunitetning muhimligini ko'rsatadi, shuning uchun kundalik hayotda biz sog'lom ovqatlanish va jismoniy mashqlar orqali immunitetni yaxshilashimiz kerak. Shu bilan birga, Cistanche immunitetni ham yaxshilashi mumkin. Cistanche tarkibidagi polisaxaridlar inson immunitet tizimining javob immunitetini tartibga solishi, immunitet hujayralarining stress qobiliyatini yaxshilashi va immun hujayralarining bakteritsid ta'sirini kuchaytirishi mumkin.
Sirve uchun cistanche tugmasini bosing
Usullari:
Biz Trianni sichqonlarida hosil bo'lgan 147 ta to'liq insonga qarshi CD27 monoklonal antikorlaridan 5 ta etakchi nomzodni tanladik. Ular majburiy ma'lumotlar (potentsial va selektivlik) va ularning ko'rsatilgan agonistik xususiyatlari asosida tanlangan.
Natijalar:
Biz ularning kuchli agonistik funktsiyalarini CD3/CD28 orqali T hujayra retseptorlari (TCR) birgalikda stimulyatsiyasi bilan birgalikda inson T-hujayrasi va PBMC faollashtirish tahlillarida tekshirdik. Tanlangan anti-CD27 monoklonal antikorlari T hujayralari proliferatsiyasini va sitokin sekretsiyasini sezilarli darajada kuchaytiradi, xususan, IL-2, IFNg va TNFa ni oshiradi. Anti-CD27 antikorlarimiz bilan davolashdan so'ng kuzatilgan T hujayralari faollashuvi faqat TCR ishtirokida sodir bo'ladi, bu esa in vivo jonli ravishda sodda T hujayralarining o'z-o'zidan faollashishi xavfini oldini oladi. Qo'rg'oshin antikorlarining agonistik xususiyatlari aralash limfotsitlar reaktsiyasi tahlilida tekshirildi.
Bundan tashqari, biz transgenik sichqonlarda inson CD27 ifodasini tavsifladik, bu tanlangan qo'rg'oshin antikorlarining o'simtaga qarshi funktsiyalarini bitta agent sifatida yoki boshqa immunoterapiyalar bilan birgalikda baholash uchun hozirda davom etayotgan in vivo tajribalar uchun tanlangan model. Nihoyat, anti-CD27 antikorlarining bog'lanishi inson qonidagi turli xil immun hujayra populyatsiyalarida tavsiflangan.
Xulosa:
Biz kelajakdagi rivojlanish uchun potentsial qo'rg'oshin immunoterapiya nomzodlari sifatida insonning to'liq immunostimulyator agonisti anti-CD27 monoklonal antikorlarini tavsifladik va tanladik.
Tadqiqot uchun mas'ul bo'lgan yuridik shaxs:
Kineta Inc.
Moliyalashtirish:
Kineta Inc.
Oshkora qilish:
T. Guillaudeux: Moliyaviy manfaatlar, shaxsiy, asosiy tergovchi, xodim: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Moliyaviy manfaatlar, shaxsiy, to'liq yoki yarim kunlik bandlik: Kineta, Inc. S. Iadonato: moliyaviy manfaatlar, shaxsiy, Direktorlar kengashi a'zosi: Kineta, Inc.
Fon:
Uch marta manfiy ko'krak saratoni (TNBC) taniqli immunogen o'simtadir, ammo uning o'simta mikromuhiti (TME) interleykin 10 (IL-10), o'simta nekrozi omili-alfa (TNF-) kabi immunosupressiv sitokinlar bilan zich joylashgan. a) va makrofaglar migratsiyasini inhibe qiluvchi omil (MIF). TNBC TME ning immunitetni susaytiruvchi xususiyatlari har qanday immunoterapevtik yondashuvga jiddiy to'siq bo'lib xizmat qiladi. Yaxshiyamki, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ishlab chiqilgan biomateriallar immunitetni stimulyatsiya qiluvchi molekulalar mavjudmi yoki yo'qmi, immun yo'llarini modulyatsiya qilishi mumkin. Bu ehtiyotkorlik bilan ishlab chiqilgan dorisiz nanozarrachalardan (NP) foydalanishga bo'lgan qiziqishni kuchaytirdi.
Biroq, tuzilgan biomateriallarning o'ziga xos fizik-kimyoviy xususiyatlari ularning immunitet hujayralari bilan o'zaro ta'sir qilishiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa immunitetning kuchayishi yoki zaiflashishiga olib keladi. Xitosan ko'p qirrali biomaterial bo'lib, ko'plab biomedikal ilovalarga ega. Chitosanning immunomodulyator va saratonga qarshi xususiyatlari mashhurlik kasb etmoqda. Gibrid xitozan-lipid nanopartikullari (CL-NPs) polimerik va lipidga asoslangan NPlarning afzalliklarini o'z ichiga oladi. Ushbu tadqiqot fizik-kimyoviy xususiyatlarning o'zaro ta'sirini CL-NPlarning TNBC ning immunosupressiv muhitini modullash qobiliyatiga ta'sirini o'rganishga qaratilgan.
Usullari:
Turli xil xususiyatlarga ega bo'lgan CL-NPlar ionli tropik jelatsiya orqali tayyorlangan. MDA-MB-231 hujayralari ekilgan va CL-NPs bilan ishlov berilgan. IL-10, TNF-a va MIF ifodasi q-RTPCR yordamida aniqlandi.
Natijalar:
Yagona o'lchamdagi taqsimot va o'rtacha diametri < 200 nm bo'lgan CL-NP muvaffaqiyatli sintez qilindi. IL-10, TNF-a va MIF ifodasi xitozan holatiga (erkin va tuzilgan) va CL-NP ning fizik-kimyoviy parametrlariga (hajmi va tarkibi) qarab turli yo'llar bilan tartibga solingan. MDA-MB-231 xujayralarida xitozandan lipid tarkibiga yuqori bo'lgan NP6 va NP7 bir vaqtning o'zida IL-10, TNF-a va MIF ifodasini sezilarli darajada kamaytirishi kuzatildi.
Xulosa:
Ushbu tadqiqot NP ishlab chiqarilgan xitozanning fizik-kimyoviy xususiyatlariga bevosita ta'sir ko'rsatadigan yangi immunomodulyatsion roliga oydinlik kiritadi. Shunga qaramay, ushbu tadqiqot TNBC bemorlarining TME muhitini modulyatsiya qilish uchun dorisiz NPlarning ichki potentsialini bildiradi.
Tadqiqot uchun mas'ul bo'lgan yuridik shaxs:
Mualliflar.
Moliyalashtirish:
STIFA granti (№ 43254) bu ishni qo'llab-quvvatlaydi.
Oshkora qilish:
Barcha mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilishmagan.
Ilg'or qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda monoterapiya yoki kombinatsiya sifatida CD39 faolligining kuchli inhibitori bo'lgan SRF617 ning insonda birinchi faza I sinovi
A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6, A. Alika6, R. Lis6, D. Rasco1, AT Salawu7, W. Chow4, A. Spreafico7.
1 Klinik tadqiqotlar bo'limi, START San-Antonio, San-Antonio, TX, AQSh; 2 Klinik tadqiqotlar bo'limi, The Angeles Clinic & Research Institute, Los-Anjeles, CA, AQSH; 3 Klinik tadqiqotlar bo'limi, Meri Krouli saraton tadqiqot markazi, Dallas, TX, AQSh; 4 Klinik tadqiqotlar bo'limi, Umid shahri keng qamrovli saraton markazi, Duarte, CA, AQSh; 5 Tibbiy onkologiya va gematologiya bo'limi, Center Hospitalier de l'Université de Montréal, Monreal, QC, Kanada; 6 Klinik rivojlanish bo'limi, yuzaki onkologiya, Kembrij, MA, AQSh; 7 Tibbiy onkologiya va gematologiya bo'limi, Princess Margaret saraton markazi, Toronto, ON, Kanada.
Fon:
CD39, hujayradan tashqari adenozin trifosfatni (ATP) parchalaydigan asosiy adenozin o'qi fermenti o'simta mikro muhitida (TME) yuqori tartibga solinadi. CD39 faolligini inhibe qilish adenozinni kamaytiradi va TME ichidagi ATP darajasini oshiradi, immunosupressiv TMEni yallig'lanishga qarshi muhitga aylantiradi. SRF617 CD39 ga bog'lanib, uning fermentativ funktsiyasini potentsial ravishda inhibe qiluvchi tadqiqotchi, to'liq insoniy, anti-CD39 antikoridir.
Usullari:
Murakkab qattiq o'smalari bo'lgan bemorlar SRF617 (NCT04336098) ning 1-bosqich dozasini oshirish tadqiqotida monoterapiya sifatida, shuningdek, gemsitabin plyus nab-paklitaksel (GA) yoki pembrolizumab (P) bilan birgalikda dastlabki xavfsizlikni aniqlash va davolash uchun mos bo'lgan dozalarni aniqlash uchun kiritildi. monoterapiya va kombinatsiyani kengaytirish kohortlari. SRF617 vena ichiga yuborilgan Q2W. Klinik natijalar RECIST v1.1 tomonidan baholandi va SRF617 PK va PD tahlillari o'tkazildi. CD ning o'ziga xos ATPaz faolligini baholash uchun ko'rsatkichlar kichik to'plamida davolashdan oldingi va davolashdan keyingi biopsiyalar olindi.
Natijalar:
02021-yil 7-sentabr holatiga ko‘ra, sinovda 55 ball qatnashgan: yosh oralig‘i 20-80y; 64 foiz ayollar, 36 foiz erkaklar; 44 foiz ECOG 0, 56 foiz ECOG I; Monoterapiyada 37, SRF617 plyus Pda 9 va SRF617 plyus GA da 9. Tadqiqotning o'rtacha vaqti har bir guruhda 10 hafta edi. Monoterapiyada eng ko'p uchraydigan noxush hodisalar (TEAE) charchoq (35 foiz), ko'ngil aynish (22 foiz) va ich qotishi (19 foiz) edi. P guruhida eng ko'p uchraydigan TEAE qichishish (33 foiz), diareya, miyalji, anemiya, yo'tal va bosh aylanishi (har biri 22 foiz) va GA kohortida charchoq (56 foiz), anemiya, ko'ngil aynishi va neytrofillarning kamayishi edi. va trombotsitlar soni (har biri 44 foiz). Hech qanday DLT kuzatilmadi. Monoterapiya RP2D 1400 mg Q2W edi. Ilgari FOLFIRINOX da rivojlanayotgan GA kohortidagi oshqozon osti bezi saratoni bilan kasallangan bir bemor qisman javob bergan. PK chiziqli va PD maqsadli bandligi bilan kuchli bog'liqdir.
Xulosa:
Dastlabki ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, SRF617 kengayish kogortalarining boshlanishini qo'llab-quvvatlab, dozalash oralig'ida to'liq maqsadli bandlikni ta'minlaydigan dozalarda yaxshi muhosaba qilinadi. Yangilangan xavfsizlik ma'lumotlari, jumladan kombinatsiyalangan kengaytmalar, klinik natijalar, PK/PD va biopsiya tahlillari uchun tanlangan doza(lar) taqdim etiladi.
Klinik sinov identifikatsiyasi:
NCT04336098.
Tahririyatning tasdig'i:
Tahririyat yordami Phillips Gilmore Oncology Communications tomonidan taqdim etilgan.
Tadqiqot uchun mas'ul bo'lgan yuridik shaxs:
Surface Oncology, Kembrij, MA, AQSh.
Moliyalashtirish:
Surface Oncology, Kembrij, MA, AQSh.
Oshkora qilish:
A. Patnaik: Moliyaviy manfaatlar, Institutsional, Boshqalar, Honoraria: Texas Klinik Onkologiya Jamiyati (TxSCO); Moliyaviy manfaatlar, institutsional, maslahatchi roli: Bayer; Moliyaviy manfaatlar, shaxsiy, maslahatchi roli: Bristol Myers Squibb; Moliyaviy manfaatlar, shaxsiy, maslahatchi roli: Genentech/Roche; Moliyaviy manfaatlar, shaxsiy va institutsional, maslahat roli va tadqiqotni moliyalashtirish: Merck; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, maslahatchi roli: Novartis; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, maslahatchi roli: Sietl genetikasi; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, maslahatchi roli: Silverback Therapeutics; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: AbbVie; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Arcus Ventures; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish yoki tadqiqot: Astellas Pharma; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Corvus Pharmaceuticals; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Exelixis; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: beshta asosiy terapevtik; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Fochon Pharmaceuticals; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: qirq yetti; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Infinity Pharmaceuticals; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Klus Pharma; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Lilly; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Livzon; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Pfizer; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Pieris Pharmaceuticals; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: Plexxikon; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: yuzaki onkologiya; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish, tadqiqot uchun: simfogen; Moliyaviy manfaatlar, institutsional, moliyalashtirish.
For more information:1950477648nn@gmail.com
