Yadro sirtuinlari va immun tizimining qarishi 2-qism

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

4. Monotsitlar va makrofaglar

Makrofaglar tananing barcha to'qimalarida joylashgan [59]. Ular o'pkadagi alveolyar makrofaglar yoki markaziy asab tizimidagi mikroglial hujayralar kabi kontekstga xos funktsiyalarni ishlab chiqishda to'qimalar gomeostazi uchun juda muhimdir.

To'qimalarga xos rollaridan tashqari, makrofaglar patogenlarni fagotsitlash qobiliyati bilan ham yaxshi ma'lum, bu esa antigen taqdimoti va yallig'lanishga olib keladi. Makrofaglar erta embrion rivojlanishida eritro-miyeloid prekursorlardan yoki balog'at yoshidagi monotsitlarning infiltratsiyasidan kelib chiqadi. Embriondan olingan va monotsitlardan olingan makrofaglar kerak bo'lganda o'z-o'zini yangilash orqali ularning ko'pligini saqlab qolishga qodir. Makrofaglar atrof-muhitga javob beradi, natijada funktsional holatlar spektrini oladi. Antigen stimulyatsiyasidan so'ng makrofaglar faollashadi va mos ravishda klassik faollashtirilgan Ml va muqobil M2 makrofaglari deb ataladigan yallig'lanishga qarshi yoki yallig'lanishga qarshi fenotipga aylanadi. Ml makrofaglari sitotoksik va to'qimalarga zarar etkazuvchi yallig'lanishga qarshi funktsiyalarni bajaradi, M2 makrofaglari esa yallig'lanishni qayta hal qilish va to'qimalarni tiklash uchun muhimdir. Keksa mezbonlarda makrofag funktsiyasi o'zgaradi, bu infektsiyalardan va to'qimalarning naslidan keyin yomon natijalarga olib keladi [60]. Keksa makrofaglarning fenotipik xususiyatlari makrofaglar populyatsiyasiga qarab farq qilishi mumkin, ammo ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, eski xostlar makrofaglari fagotsitlar qobiliyatini buzgan va ko'proq yallig'lanishga qarshi fenotipga moyil. Immunoterapiya ostida keksa sichqonlarda makrofaglarning kamayishi proinflamatuar sitokin ishlab chiqarish va omon qolishning kamayishi bilan bog'liq [61]. Xuddi shunday, keksa sichqonlarda makrofaglarni nishonga olish periferik asab tuzilishi va mushaklarning ish faoliyatini yaxshilaydi [62]. Bu ma'lumotlar bilan birgalikda makrofaglarning yoshga qarab deregulyatsiyasi organizmning umumiy qarishiga katta hissa qo'shayotganini ko'rsatadi.

Turli dalillar yadro sirtuinlari immunosupressiv funktsiyalarni va M{0}}birga bog‘liq javoblarni qo‘llab-quvvatlashini ko‘rsatadi (2 va 4-rasm). Masalan, SIRT6 ifodasi M2-polarizatsiya sharoitida sichqon BM makrofaglarida kuchayadi [55]. Xuddi shunday, SIRT2 ifodasi LPS stimulyatsiyasida sichqoncha mikrogliyasida kamayadi, bu Ml polarizatsiyasini keltirib chiqaradi [56].cistanche xolesterinSirtuinlar makrofag biologiyasini ko'p darajalarda qo'llab-quvvatlaydi, jumladan, uning hujayra farqlanishi, o'z-o'zini yangilanishi, qutblanishi va faollashuvi. SIRT1 va SIRT2 oqsillari darajasi inson monotsitlarining makrofaglarga differensiatsiyasi paytida ortadi va ularning kannabinol bilan inhibisyonu (1-jadval) yoki etishmasligi proinflamatuar fenotipning rivojlanishiga turtki beradi [46]. SIRT1 va SIRT2 ularning xromatin tuzilishini nazorat qilish orqali proinflamatuar genlarning erta ifodalanishini oldini oladi. Mexanik jihatdan SIRTl va SIRT2 DNK metiltransferaza 3B (DNMT3B) fermenti bilan H3K4me3 va H3K27ac cho'kmasini cheklashdan tashqari DNK metilatsiyasini rag'batlantirish uchun o'zaro ta'sir qiladi [47]. Sirt6W LysM-Cre sichqonlaridan olingan BM dan olingan makrofaglar, ularda SIRT6 geni miyeloid hujayralarda maxsus o'chiriladi, yallig'lanishga qarshi sitokinlar, jumladan, interleykin (IL)-6, o'simta nekrozi omili (TNF-) ekspressiyasining yuqori darajalariga ega. , va interferon (IFN-) va WT nazorati bilan solishtirganda migratsiya qobiliyatini oshirdi, ammo bu buzilgan hujayra differentsiatsiyasi bilan bog'liqmi yoki yo'qmi noma'lum [55].

SIRT1, SIRT2, SIRT6 va SIRT7 faoliyati makrofaglarning polarizatsiyasi muvozanati uchun ham muhimdir (4-rasm), bu maxsus stimullarga va quyi oqim signalizatsiya hodisalariga bog'liq [66]. M1 polarizatsiyasi LPS yoki IFN-y kabi triggerlarga javoban sodir bo'ladi va yallig'lanish va yoshga bog'liq yo'llarning asosiy regulyatori bo'lgan yadro omili-kB (NF-KB) transkripsiya omiliga kuchli bog'liqdir [13,66]. M2 polarizatsiyasi IL-4 yoki ⅡL-10 kabi stimullar tomonidan qo'zg'atiladi va turli kaskad signallardan foydalanadi, jumladan, signal o'tkazgich va transkripsiya 6 (STAT6) faollashtiruvchisi va peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan y (PPARy) retseptorlari faollashuvi. Ko'pgina tadqiqotlar SIRT1, SIRT2 va SIRT6 NF-kB regulyatsiyasi orqali makrofag yallig'lanishini cheklashini ko'rsatdi [55,57,58]. SIRT1, SIRT2 va SIRT6 nokautli BM makrofaglari NF-kB p65 subunitining giperatsetilatsiyasini ko'rsatadi, bu uning transkripsiya faolligini oshiradi va NF-kB maqsadli genlar, jumladan IL-6, TNF-a va IL{ {34}} . SIRT1, SIRT2 va SIRT6 ning NF-kB bilan biokimyoviy va funktsional o'zaro ta'siri ko'plab hujayra turlarida yaxshi hujjatlashtirilgan [13,65,67], makrofaglarda NF-kB regulyatsiyasining o'xshash mexanizmlari mavjud bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. HeLa hujayralarida SIRT6: H3K9acni deatsetillash orqali NF-kB maqsadli genlar ifodasini o'chiradi [13].cistanche deserticola yon ta'siriBundan tashqari, 293F hujayralarda SIRT6 giston metiltransferaza SUV39H1 ning sistein monoubiquitinatsiyasini o'z ichiga olgan mexanizm orqali NF-KB repressori IkBa (B-hujayralari inhibitoridagi kappa yorug'lik polipeptid genini kuchaytiruvchi yadro omili) ifodalanishiga yordam beradi. uning IkBa gen promotoridan ajralishida va natijada gen faollashuvida [68]. Sichqoncha embrion fibroblastlarida SIRT2 lizin 310 da NF-kB ning p65 subbirligini to'g'ridan-to'g'ri deasetillaydi va uning transkripsiya faolligini bostiradi [67]. SIRT2 G2/M o'tish davrida H4K16ac deasetilatlar, lekin SIRT2 yallig'lanish paytida yoki shunga o'xshash sharoitlarda NF kB maqsadli genlarni epigenetik tarzda tartibga soladimi yoki yo'qmi o'rganilmagan. Nihoyat, SIRT7 ifodasi sog'lom bemorlarning leykotsitlarida yoshga bog'liq ravishda kamayishi haqida xabar berilgan. Monotsitik THP-1 hujayra liniyasida PMA vositachiligida monotsitdan makrofagga differentsiatsiya SIRT7 ifodasini oshiradi, SIRT7 haddan tashqari ekspressiyasi esa stimullanmagan THP-1 hujayralarida differentsiatsiya belgilarini oshiradi [64].

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

SIRTI va SIRT2, shuningdek, mikrogliya faollashuvi va miya yallig'lanishida muhim rol o'ynaydi, bu yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga sezilarli ta'sir ko'rsatadi [56,69]. Mikroglial hujayralardagi SIRT1 haddan tashqari ekspressiyasi, shuningdek, asab hujayralarini Altsgeymer kasalligi patogenezi bilan bog'liq bo'lgan neyrotoksik yo'l bo'lgan amiloid-peptid tufayli kelib chiqqan o'limdan himoya qiladi [69]. Sirt2/sichqonchalar va SIRT2 KD mikroglial hujayralari LPS bilan sinovdan o'tganda kuchliroq mikroglial yallig'lanishga qarshi reaktsiyaga ega, jumladan sitokin sekretsiyasi va erkin radikal ishlab chiqarishning yuqori darajalari va hujayra o'limi [56]. Molekulyar darajada, SIRT1 va SIRT2 NF-kB faolligini pasaytirib, yallig'lanishga qarshi xususiyatlarini ko'rsatadi. SIRT2 fermentativ imkoniyatlari fosforillanish orqali modulyatsiya qilinadi va SIRT2 ning S331 serinida translatsiyadan keyingi modifikatsiyaning yo'qligi mikroglial hujayralardagi NF-kB atsetilatsiyasini oldini oladi. Haqiqatan ham, mikrogliyada fosfo-mimetik SIRT2 S331D mutantining emas, balki fosfo-chidamli SIRT2 S331A mutantining haddan tashqari ko'payishi lizin 310 da p65 subunit atsetilatsiyasining pasayishiga olib keladi, bu NF-kB siljish maqsadli genini keltirib chiqarishi mumkin.

Makrofaglar terminal differensial hujayralar bo'lsa-da, ular gematopoetik prekursorlarning differentsiatsiyasidan mustaqil ravishda mahalliy ko'payish orqali o'z-o'zini saqlab qolish qobiliyatiga ega, bu xususiyat odatda ildiz hujayralari bilan bog'liq [70]. SIRTl hujayra siklining rivojlanishi va proliferatsiyasini nazorat qilish orqali makrofaglarni o'z-o'zini yangilashda ishtirok etadi [42].Cistanche dozasi redditSIRT1 KD makrofaglari koloniyalarni shakllantirish tahlillarida unchalik samarali emas va Myc pastga regulyatsiyasi, E2 omilining (E2F) fosforillanishining buzilishi va FOXOl transkripsiya omilining yadroviy translokatsiyasining kuchayishi bilan bog'liq bo'lgan Gl-hujayra siklini to'xtatishni ko'rsatadi. Shunga ko'ra, SIRT1 etishmovchiligi o'z-o'zini yangilashda muhim rol o'ynaydigan Myc va E2F yo'llarining genlarini susaytiradi va hujayra siklini to'xtatishga olib kelishi ma'lum bo'lgan FOXO omillarini o'z ichiga olgan ushbu yo'llarni tartibga solishga olib keladi. Xuddi shunday fenotip NAM bilan davolash qilingan makrofaglarda kuzatiladi (1-jadval), bu boshqa sirtuinlarning ham o'z-o'zini yangilash jarayonida ishtirok etishi ehtimolini oshiradi.

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Sirtuinlarning yallig'lanishga qarshi roli yaxshi aniqlanganiga qaramay, faqat bitta tadqiqot ularning makrofaglarning qarishi va yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanishiga qo'shgan hissasini ko'rib chiqdi. Keksa to'qimalarda qarigan hujayralar mavjudligi M1 makrofaglarining qutblanishi va faollashishiga yordam beradi, bu esa to'qimalarning yallig'lanishiga va insulin signalizatsiyasining buzilishiga olib keladi [71] Darhaqiqat, keksa odamlarda surunkali past darajadagi yallig'lanish insulin qarshiligi va diabet bilan bog'liq [72]. Shu munosabat bilan, miyeloid SIRT2 qarilik bilan bog'liq yallig'lanishni nazorat qilish orqali glyukoza intoleransidan himoya qilish uchun ko'rsatildi [63]. SIRT2 bu jarayonni qanday tartibga solishi uning NLRP3 yallig'lanishi bilan funktsional o'zaro ta'siri bilan izohlanadi (4-rasm), shuningdek, HSClarda ham xabar berilgan. Makrofaglarda SIRT2 NLRP3 yallig'lanish birikmasini va faolligini bostirish uchun NLRP3 iskala oqsilini o'zaro ta'sir qiladi va deasetillaydi. Muhimi, makrofaglarda SIRT2 darajalari NLPR3 atsetilatsiyasi va faollashuvining kuchayishi bilan birga yoshga qarab kamayadi. Bundan tashqari, ilgari keksa makrofaglar bilan birgalikda o'stirilgan oq yog 'to'qimasi yosh nazoratchilar bilan solishtirganda buzilgan insulin signalini ko'rsatadi, bu SIRT2 yoki konstitutsiyaviy deatsetillangan NLPR3 shaklida transduktsiya qilingan eski makrofaglar bilan qutqarilishi mumkin. Ushbu tadqiqot makrofaglardagi SIRT{23}}NLPR3 o'qini yoshga bog'liq yallig'lanishni bartaraf etish va glyukoza gomeostazini yaxshilash uchun qiziqarli maqsad sifatida ta'kidlaydi.

5. Eozinofillar

Eozinofillar gelmint parazit infektsiyalari va allergik rinit va astma kabi allergik yallig'lanishdan himoya qilishda muhim rol o'ynaydi. Boshqa rollarga hujayra metabolizmi, termogenez va antitumoral javoblar kiradi. Eozinofillar suyak iligida IL-5 ishtirokida ishlab chiqariladi, bu jarayon GATA-1 transkripsiya faktoriga jiddiy bog'liqdir [73]. Odamlar va sichqonlarda so'nggi dalillar eozinofil chastotalari keksa xostlarning oq yog' to'qimalarida kamayganligini ko'rsatadi [74]. Eozinofillar ko'pligining yoshga bog'liq pasayishi yallig'lanishning paydo bo'lishi va yoshga bog'liq turli xil sharoitlarning rivojlanishi, shu jumladan zaiflik va immunizatsiyaga immunitetning zaiflashishi bilan bog'liq. Muhimi, yosh eozinofillarni keksa sichqonchani qabul qiluvchilarga o'tkazish tizimli past darajadagi yallig'lanishni kamaytiradi, jismoniy ish faoliyatini va immun differentsiatsiyasini va faolligini yaxshilaydi, yosh eozinofillarning yoshartiruvchi vositalar sifatidagi rolini ta'kidlaydi.

Sirtuinlar va eozinofillarning roli haqidagi bilimlarimiz juda cheklangan (2 va 5-rasmlar). Ular o'rtasidagi funktsional o'zaro ta'sirni tavsiflovchi faqat bitta hisobot mavjud (5A-rasm)[75]. Biroq, ba'zi dalillar sirtuinlarning eozinofil biologiyasida muhim rol o'ynashini ko'rsatadi. Misol uchun, DNKning shikastlanishiga reaktsiya yadro sirtuin faolligi bilan kuchli bog'liq bo'lgan jarayondir [76] va u boshqa tug'ma immunitet hujayralariga qaraganda eozinofillarda kuchliroq ekanligi ma'lum [77]. SIRT6 eozinofillarning differentsiatsiyasi va funktsiyasi uchun muhimdir [75]. SIRT6 yo'qligida BM hujayralarining eozinofillarga in vitro differentsiatsiyasi o'zgaradi. Bundan tashqari, Sirt67 eozinofillari ishtirokida eozinofil IL{11}} sekretsiyasiga bog'liq bo'lgan jarayon eozinofil vositachiligida M2 makrofag polarizatsiyasi ham buziladi. SIRT6 GATA-1 koʻpligi va faolligini tartibga soladi, bu eozinofillar naslining majburiyatlari va differentsiatsiyasi uchun zarur boʻlgan transkripsiya omili [73]. Qizig'i shundaki, SIRT6 fermentativ faolligidan qat'iy nazar GATA{17}} transkripsiya faolligini ta'minlaydi. SIRT6 GATA-1 va p300 bilan uchlamchi kompleks hosil qilib, GATA-1 faoliyatini ijobiy tartibga soladi, shuning uchun SIRT6 bu kompleksga p300 atsetiltransferazasini jalb qilish uchun iskala oqsili vazifasini bajarishi mumkin. Sovuq, miyeloid ta'siridan so'ng keksa xostlarda sodir bo'ladigan hodisaga o'xshash. Sirt{24}}sichqonlar oq yog' to'qimalarida WT sichqonlariga qaraganda eozinofillar chastotasi kamroq bo'ladi. Moslashuvchan termogenez sitokinlarni, shu jumladan eozinofillar tomonidan IL{25}} ishlab chiqarishni talab qiladi, bu M2 makrofaglarining qutblanishiga olib keladi va o'z navbatida oq adipotsitlarning qizarishi va issiqlik hosil bo'lishini osonlashtiradi. Ushbu tadqiqot eozinofil SIRT6 ning jigarrang adipotsitlar faolligidagi rolini ko'rib chiqqan bo'lsa-da, qariyalarda jigarrang yog 'to'qimalarining omborlari va funktsiyalari pasayishi [78], organizmning qarishi mexanizmlarini va ularning eozinofil SIRT6 bilan potentsial aloqasini tushunish uchun yangi yo'llarni taklif qiladi. .

farqlash, ehtimol GATA-1 barqarorlashtirish va faollashtirish [75]. (B) SIRT2 gepatotsellyulyar karsinoma hujayralariga nisbatan NK hujayra vositachiligidagi sitotoksiklikni kuchaytiradi, ammo asosiy molekulyar mexanizm asosan noma'lum bo'lib qolmoqda [79]. (C) DClarda SIRT1 sitokin ifodasini tartibga soladi, bu esa keyingi Th farqlanishi [80-82] uchun muhim oqibatlarga olib keladi. SIRT1 HIF1-ga bog'liq holda TGF- 1 ishlab chiqarish orqali Treg farqlanishini targ'ib qiladi. SIRT1, shuningdek, IRF1 deatsetilatsiyasi orqali Th17 differentsiatsiyasini rag'batlantiradi va shu bilan uning il{13}}p28 promouteriga ulanishini cheklaydi va ifodasini o'chiradi. Bundan tashqari, zimosanga javoban SIRT1 uning ifodasini bostirish va Th1 differentsiatsiyasini cheklash uchun il{16}}gen promotoriga jalb qilinadi. (D) SIRT6 DC differentsiatsiyasi va kamolotga erishish uchun talab qilinadi, ammo buning molekulyar mexanizmlari o'rganilmagan [48].

6.NK hujayralari

NK hujayralari virusli infektsiyalangan hujayralar va o'smalarga qarshi tug'ma immunitetda muhim rol o'ynaydigan sitotoksik limfotsitlardir. NK hujayralari perforinlar va granzimlarni chiqaradi va maqsadli hujayra apoptozini qo'zg'atish uchun ularning yuzasida hujayra o'limi ligandlarini ifodalaydi. Bundan tashqari, NK hujayralari turli xil yallig'lanishga qarshi sitokinlarni, shu jumladan TNF-x va IFN-ni chiqaradi, ular makrofag va dendritik hujayralar faollashuvi orqali immun reaktsiyalarini qo'llab-quvvatlash va kuchaytirishda muhim rol o'ynaydi. Keksa odamlarda NK hujayra bo'linmasi etuk uzoq umr ko'radigan NK hujayralarining ko'payishi bilan bog'liq [83]. Ushbu o'sishga qaramay, NK hujayralari vositachiligidagi sitotoksiklik, shu jumladan granulalar sekretsiyasi va o'lim retseptorlari vositasida o'ldirish buziladi, bu viruslarga yomon javob beradi va saraton rivojlanishining kuchayishiga olib keladi NK hujayra funktsiyasidagi sirtuinlarning roli kam o'rganilgan (2-rasm va 2-rasm). 5). Inson SIRT1 ifodasi darajasi keksa NK hujayralarida yuqori [84]. Xususan, SIRT1 ifoda darajasi 85 yoshdan oshgan odamlarning NK hujayralarida oʻrtacha yoshi 75 va 21 yoshli keksa va yoshlarga qaraganda ancha yuqori. mos ravishda. Xuddi shunday, issiqlik zarbasi proteini 70 (HSP70), oqsillarni katlamada muhim rol o'ynaydigan va oqsil sifatini nazorat qilishda SIRT1 faolligining quyi oqimidagi effektori [85], 85 yoshdan oshgan keksa odamlarda ham yuqori. Xuddi shu guruhda SIRT1 tomonidan boshqariladigan asosiy antioksidant ferment bo'lgan superoksid dismutaza 2 (SOD2) ham IR faollashtirilgan NK hujayralarida kuchli ifodalangan.Cistanche ekstraktining foydalariKeyingi tadqiqotlar SIRT1 ning keksa NFK hujayralarida rolini tushunishga yordam beradi va SIRT1 ning HSP70 va SOD2 bilan funktsional aloqasi bor-yo'qligini ko'rsatadi.

SIRT2 jigar NK hujayralarining gepatotsellyulyar karsinomaga javoban faolligini rag'batlantiradi (5B-rasm) (HCC) [79]. SIRT2 ifodasi ayniqsa HCC dan jigar NK hujayralarida ortadi. qo'zg'atilgan sichqonlar, bu erda u NK hujayralari faoliyatini rag'batlantiradi. SIRT{4}}ortiqcha ifodalangan NK hujayralari yuqori yallig'lanishga qarshi sitokinlarni, sitotoksik granulalarni ajratib chiqaradi va o'simtalarga qarshi faollikni kuchaytiradi, SIRT2 KD esa NK hujayra sitotoksik faolligini susaytiradi. SIRT2 faolligi hujayradan tashqari boshqariladigan kinaz 1/2 (Erk1/2) va p38 ning fosforillanishining kuchayishi bilan bog'liq bo'lib, NK hujayra faoliyati uchun muhim bo'lgan ikkita signalizatsiya yo'li. SIRT2 ning jigar NK hujayra vositachiligidagi o'simtaga qarshi javob uchun ahamiyatiga qaramay, bu sirtuinning NK hujayralarining qarishidagi roli hali o'rganilmagan. 7. Dendritik hujayralar

Dendritik hujayralar (DC) adaptiv immunitet va o'z-o'zidan bardoshlilikni saqlashda muhim rol o'ynaydigan antigen taqdim qiluvchi hujayralardir. Barqaror holatda dendritik hujayralar yuqori darajada fagotsitik bo'lib, T hujayralarining reaktivligini cheklash uchun doimiy ravishda o'z-o'zidan antijenler mavjud. INFEKTSION natijasida DC lar etuk bo'ladi, natijada CD80, CD86 va MHC-II molekulalari, yallig'lanishga qarshi sitokinlar sekretsiyasi va T hujayralarini tayyorlashda kostimulyator retseptorlari ko'payadi. Asosiy dendritik kichik tiplarga miyeloid kelib chiqishi an'anaviy dendritik hujayralar (cDC) va limfoid prekursordan kelib chiqadigan plazmatsitoid dendritik hujayralar (pDCs) kiradi. Qarish DC faoliyatida katta o'zgarishlarga olib keladi. Umuman olganda, patogenlarga DC javobi pasaygan bo'lsa-da, o'z-o'zidan antijenlere reaktivlik kuchayadi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ifodalanishi kuchayadi, bu esa bardoshlik buzilishi va yallig'lanishga yordam beradi[87].

SIRTl DC differentsiatsiyasi va etukligi uchun zarur bo'lsa-da, DC SIRTl Th vositachiligidagi immun javoblar muvozanatini saqlashda katta ahamiyatga ega (2 va 5-rasmlar). Haqiqatan ham, odamlar va sichqonlarda Toll-o'xshash retseptorlarni (TLR) stimulyatsiya qilishda SIRT1 ekspressiyasi DClarda kuchayadi va sichqonlarda uning yo'q qilinishi T hujayralari polarizatsiyasining o'zgarishiga olib keladi [80,81] Biroq, bir nechta tadqiqot guruhlari bu jarayonda SIRTl uchun qarama-qarshi rollarni bildirishgan. hujayra turi (5C-rasm).Yang va uning hamkasblari DC SIRT1 Th17 differentsiatsiyasini bostiradigan yallig'lanishga qarshi sitokin bo'lgan IL-27 ishlab chiqarilishini cheklash orqali yallig'lanish xususiyatiga ega bo'lgan T hujayralar to'plami bo'lgan Th17 hujayralarini ishlab chiqarishga yo'naltirishini aniqladilar. . Darhaqiqat, Sirt10 CD110-Cre sichqonlarida SIRTl maxsus DClarda oʻchiriladi, Th17 hujayralari kamroq foizga ega. Molekulyar darajada SIRTl interferonni tartibga soluvchi omil 1 (IRF1), IL{18}} ifodasi bilan bog'liq transkripsiya omili bilan o'zaro ta'sir qiladi va deasetilatlaydi. IL{19}} protein geterodimeri boʻlib, p28 subbirliklaridan va Epstein-Barr tomonidan qoʻzgʻatilgan 3(EBI3)SIRT1-bogʻliq IRF1 deasetilatsiyasi IRF1ning il{28}}p28 geni promotori bilan bogʻlanishini kamaytiradi, natijada uning ovozini o'chirishda, shuning uchun IL{30}} ishlab chiqarishning kamayishiga va Th17 differentsiatsiyasini rag'batlantirishga olib keladi. DC larda Sirt1ni yo'q qilishning shunga o'xshash sichqoncha modelidan foydalangan holda, Liu va uning hamkasblari DC SIRT1 Thl va tartibga soluvchi T (Treg) hujayra ishlab chiqarish muvozanatini DC stimulyatsiyasida, Th17 nasl-nasabida o'zgarmasligini ta'minlaydi, deb xabar berishdi. Sirt1/DCli sichqonlarda IFNyt T hujayralari va IFNy sekretsiyasi yuqoriroq, FOXP3 plus T hujayralari va FOXP3 mRNK darajasi pastroq. Ushbu tadqiqotda SIRT1 IL-12 va TGF{{40} ishlab chiqarishni tartibga soladi. }, Thl va Treg farqlash uchun ikkita o'ziga xos sitokin, mos ravishda gipoksiya-induktsiyali omil a (HIFla) ga bog'liq. Inson DClarida SIRTl shuningdek, zimosanga javoban IL{43}}p70 ishlab chiqarilishini cheklaydi, bu immunotolerans va Thl sitokinini pasaytirishda ishtirok etadigan TLR2 stimuli [82]. IL-12p70 mos ravishda IL-12a va IL{52}}b genlari tomonidan kodlangan p35 va p40 subbirliklarining geterodimeridir. Mexanik jihatdan zimozan IL{53}}gen promotoriga SIRTlni jalb qilishga undaydi, natijada 1-nukleosomada xromatin siqiladi va IL-12p35 ifodasini cheklovchi giston deasetilatsiyasiga olib keladi. Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, SIRTl DClarda sitokin ishlab chiqarishning asosiy regulyatori hisoblanadi va keyingi T hujayralari quyi to'plamini yaratish uchun muhim ahamiyatga ega.

Odamlar va sichqonlarda SIRT6 dendritik hujayralar differentsiatsiyasi va kamolotida ishtirok etadi (5D-rasm) [48]. WT boshqaruvlari bilan solishtirganda, Sirt6/sichqonlar suyak iligida kamroq cDC prekursorlariga ega. Bundan tashqari, SIRT6 yo'qligida BM hujayralaridan sichqon DClarining in vitro differentsiatsiyasi va etukligi buziladi. S6 inhibitori (1-jadval) bilan SIRT6 inhibisyonu DC ga monositlarning differentsiatsiyasini jiddiy ravishda buzadigan cDC avlodining inson modelida yanada ajoyib natijalarga erishildi. Fenotipik nuqtai nazardan, sichqoncha Sirt6// BM dan olingan DClar kamroq etukdir, chunki CD86, CD80 va MHCII ifodalarining kamayishi, endositar sig'imning oshishi va limfotsitlar proliferatsiyasini rag'batlantirish qobiliyatining pasayishi bilan o'lchanadi. Muhimi, Sirt6/BMdan olingan DClarda LPS bilan TLR aloqasi TNF-o-va IL{14}}hosil qiluvchi hujayralar foizining oshishiga olib keladi, bu esa SIRT6 bu hujayralardagi sitokin ishlab chiqarishni nozik sozlashini bildiradi. Umuman olganda, ushbu tadqiqot DClarda SIRT6 ning muhim rolini ta'kidlaydi va keksa DCda SIRT6 etishmasligi zaif immunitet reaktsiyalari va yallig'lanish uchun qisman javobgar bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. 8. Moslashuvchan immunitet

Tug'ma immunitet tizimi patogenlarning keng doirasi va shikastlangan xost hujayralarida mavjud bo'lgan past o'ziga xoslikdagi takrorlanuvchi motivlarni tan olsa-da, adaptiv immun tizimi o'zining yuqori darajadagi antigen o'ziga xosligi bilan ajralib turadi. B va T limfotsitlari, adaptiv immunitetning ikkita hujayrali a'zosi suyak iligida hosil bo'ladi (2-rasm), garchi T hujayra progenittorlari keyinchalik ularning etukligini yakunlash uchun timusga ko'chib o'tadilar. Yetuk B va T hujayralari qon oqimi va limfa tizimida aylanib yuradi va ikkalasi ham o'z-o'zidan antijenlere toqat qilgan holda deyarli har qanday ekzogen yoki malign antijenlarni tanib olish uchun ko'tarilgan membranalarida B hujayra retseptorlarini (BCR) yoki T hujayra retseptorlarini (TCR) ifodalaydi. Shunday qilib, antigen o'ziga xosligining klonal xilma-xilligi adaptiv immunitet tizimining asosidir. Yuqumli agentlar aniqlangandan so'ng, B va T hujayralari faollashadi va effektor hujayralarga yoki uzoq umr xotira hujayralariga differensiallashadi. Effektor limfotsitlar patogenlarni maxsus nishonga olish yoki sitokin sekretsiyasi orqali tug'ma immun javobni kuchaytiradi yoki infektsiyalangan va malign xost hujayralarining o'limini keltirib chiqaradi yoki muammo bartaraf etilgandan so'ng immun javobni tugatadi. Immunosensensiya sharoitida B va T hujayralarining klonal xilma-xilligi buziladi va vaktsinalar va yangi patogen agentlarga javob berish qobiliyatining sezilarli darajada pasayishi kuzatiladi. 9.T hujayralari

T-limfotsitlar yordamchi CD4t T va sitotoksik CD8t T hujayralariga bo'linadi va hujayralar o'rtasidagi aloqalarni o'z ichiga olgan jarayonda TCRga xos antijenler tomonidan faollashadi. Sitotoksik CD8t T-hujayralari malign hujayralar yoki infektsiyalangan hujayralarni tan oladi va ularni turli mexanizmlar, jumladan, granzimlar va perforinlar ishlab chiqarish, ikkita asosiy proapoptotik omil orqali hujayra o'limiga yo'naltiradi. Helper CD4 plus T hujayralari immunomodulyatsion funktsiyalarga ega va keyinchalik Th1, Th2, Th9, Th17 va Treg kabi son-sanoqsiz kichik to'plamlarga bo'linadi, ularning har biri immun hujayra nishonlarining o'ziga xos guruhiga va sitokin ekspresyon naqshiga ega (2-rasm)[88, 89].

Ma'lum darajada sodda T-hujayra ishlab chiqarish keksalikka qadar saqlanib qoladi deb hisoblansa-da, asosiy Tr-hujayra jamg'armasi hayotning boshida tashkil etilgan deb qabul qilinadi. Yoshga bog'liq bo'lgan timus atrofiyasi paytida timus hujayraliligining progressiv pasayishi va to'qimalar arxitekturasining sezilarli darajada yo'qolishi sodir bo'ladi. Bu timopoezning eksponensial pasayishi bilan birga keladi, odamlarda yarimparchalanish davri 16 yilni tashkil qiladi [9]. Yoshi bilan yangi T-hujayralar ishlab chiqarishning pasayishi oldindan mavjud bo'lgan sodda T hujayralari hovuziga va immunitet tizimining qolgan qismiga ta'sir qiladi.

Bir tomondan, keksa sodda T hujayralari sezilarli darajada T hujayralari ishlab chiqarilmaganda bo'linmani saqlash uchun javobgar bo'ladi, bu esa ularni poyaga o'xshash holatga keltiradi [91]. Boshqa tomondan, yangi qo'zg'atuvchilarga doimiy ta'sir qilish va otoimmün kasalliklar va surunkali infektsiyalarning paydo bo'lishi periferik sodda T hujayralar hovuzi hisobiga klonal ravishda kengaytirilgan xotira T hujayralarining kengayishi bilan yakunlanadi. Bu oxir-oqibat TCR xilma-xilligini cheklaydi, adaptativ immun tizimining yangi va mavjud muammolarga qarshi turish qobiliyatini susaytiradi va immunosensensiyaning o'ziga xos belgisidir [3,92]. T hujayralarining qarishi bir qator T hujayralarining ichki nuqsonlari bilan birga keladi, ular T hujayralarining charchashi, keng genetik va epigenetik o'zgarishlar, buzilgan TCR signalizatsiyasi va proteostaz va mitoxondriyal gomeostazning yo'qolishi [92].cistanche ChingizxonSirtuinlar T-hujayra biologiyasiga (6-rasm) va T-hujayra boʻlinmasidagi salomatlik oraligʻini bir necha darajalarda saqlashga hissa qoʻshadi: SIRT1 TCR vositachiligidagi T-hujayra javoblarini, qarishni va yordamchi T hujayralari polarizatsiyasini tartibga soluvchi murakkab rolga ega; T hujayralarida Sirt6 nokauti sichqonlarda tizimli yallig'lanishni keltirib chiqaradi va ko'krak saratonida yuqori darajadagi SIRT7 ifodasi T hujayralarining charchashi bilan bog'liq. Immunitet reaktsiyasi paytida T hujayralarining mutanosib faollashuvi TCR signalizatsiyasining chegarasiga bog'liq bo'lib, bu stimulyatsiya qilingan T-hujayralar samarali immun reaktsiyasini o'rnatadimi yoki ular anergik bo'ladimi yoki yo'qmi. Bu chegara otoimmunitetning oldini olish uchun juda muhim va qarish paytida tartibsizlikka aylanishi mumkin [93,94]. TCR signalizatsiyasi plazma membranasidagi birgalikda stimulyator yoki korepressor retseptorlari va TCR signalining intensivligini aniq sozlaydigan hujayra ichidagi modullar tomonidan ehtiyotkorlik bilan boshqariladi. SIRTl TCR signalizatsiyasini tugatishni tartibga solish orqali T hujayra javoblarini sozlash uchun muhim omil sifatida paydo bo'ldi (6A-rasm va 1-jadval). SIRT1 bo'lmasa, CD28 qo'shma stimulyatsiyasidan qat'i nazar, anti-CD3 antikorlari bilan T hujayralarini faollashtirishga ruxsat beriladi. Sichqonlarda TCR bilan stimulyatsiya qilingan Sirtl'T hujayralari nomutanosib ravishda ko'payadi, IL{20}} darajasini oshiradi va energiyaga kira olmaydi, bu SIRTl in vivo jonli ravishda TCR signalini salbiy tartibga solishini anglatadi [40,95]. Oʻz navbatida, bu Sirt1-/T hujayralarida tolerantlikning yoʻqolishiga olib keladi. Haqiqatan ham, sodda va faollashtirilgan T hujayralari SIRT1 ifoda darajalariga o'xshash bo'lsa-da, anergik T ning sezilarli darajada yuqori. Mexanik jihatdan, SIRT{25}}TCR signalizatsiyasining vositachilik bilan tugatilishi T-hujayra effektor javoblari samarali boʻlishi uchun transkripsiyaviy faol boʻlishi kerak boʻlgan AP-1 transkripsiya faktorini oʻz ichiga oladi [95]. AP-1 geterodimerining c-Jun a'zosining asetilatsiyasi uning faol bo'lishi uchun zarur va SIRT1 TCR faollashuvi vaqtida c-Jun atsetilatsiyasini dinamik ravishda tartibga soladi [95-97]Shuning uchun, TCR stimulyatsiyasida c -Iyun oyida atsetillanish cho'qqisiga chiqadi, SIRTl asetillanish darajasini pasaytirish uchun c-Jun bilan o'zaro ta'sir qiladi va shu tariqa AP{35}}vositalangan TCR javobini o'chiradi SIRT1 T hujayralari faollashuvi va energiyaning qayta aloqa modulatori sifatida harakat qilishiga qo'shimcha dalillar keltirgan holda, bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, T-hujayralardagi anergiyani qaytara oladigan IL-2 FOXO3a ning Sirtl promotoriga bogʻlanishiga toʻsqinlik qilib, SIRTI ifodasini bostiradi. Bu TCR sezgirligini tiklash uchun ishonchli mexanizmdir [98].

(B) B hujayralarida SIRTI etishmovchiligi MHC-II darajasining pasayishiga olib keladi, bu esa CD4 * T hujayralariga o'zaro faoliyat ko'rsatishning buzilishiga olib keladi [104]. SIRTl sinfni almashtirish rekombinatsiyasi uchun ham muhimdir, chunki u AID promouterida H3K9Ac va H3K14Ac ning deasetilatsiyasi orqali AID ifodasini bostiradi [46]. Aksincha, Sirt7-/splenic B xujayralari nuqsonli sinf almashinuvi rekombinatsiyasini ko'rsatadi [18]. Xira chiziqlar yoshga bog'liq funktsiyalarni yo'qotishni ko'rsatadi va qizil rangdagi izohlar yoshga bog'liq o'zgarishlarni ko'rsatadi. BioRender.com bilan yaratilgan rasm. SIRT1 etishmovchiligi MHC-Ⅱ darajasining pasayishiga olib keladi, bu esa CD4 plus T hujayralariga o'zaro faoliyat ko'rsatishning buzilishiga olib keladi [104]. SIRT1 sinfni almashtirish rekombinatsiyasi uchun ham muhimdir, chunki u AID promouterida H3K9Ac va H3K14Ac ning deasetilatsiyasi orqali AID ifodasini bostiradi[46]. Aksincha, Sirt{24}}/splenic B xujayralari nuqsonli sinfni almashtirish rekombinatsiyasini ko'rsatadi [18]. Xira chiziqlar yoshga bog'liq funktsiyalarni yo'qotishni ko'rsatadi va qizil rangdagi izohlar yoshga bog'liq o'zgarishlarni ko'rsatadi. BioRender.com bilan yaratilgan rasm.

Keksa T hujayralarida turli qarama-qarshi tadkikotlar SIRTl oqsili va mRNK darajalarining ko'payishi va kamayishi haqida xabar berdi, bu ushbu kontekstda SIRT1 faolligini boshqaruvchi kompleks signalizatsiya tarmog'i mavjudligini ko'rsatadi (6A-rasm). CD8t T hujayralarining differentsiatsiyasi jarayonida IL{3}} stimulyatsiyasi giston asetilatsiyasini va transkripsiya omilining asosiy leysin fermuar ATF-ga o'xshash transkripsiya omilini (BATF) oshiradi. BATF SIRTI genining transkripsiyasini bostirish uchun c-Jun bilan hamkorlik qiladi, T-bet promouterida yuqori darajadagi giston atsetilatsiyasini ta'minlaydi, ATP ishlab chiqarishni ko'paytirish va T hujayralarining effektor hujayralariga differentsiatsiyasini ta'minlaydi [99]. BATF ifodasi darajasi eski CD4 plus T hujayralarida yuqoriroq va BATF bog'lash motivlarining mavjudligi CD8 plus T hujayralarining yoshi bilan ortadi [105]. Ushbu kuzatishlar shuni ko'rsatadiki, SIRT1 pastga regulyatsiyasi T hujayralarining faollashuvini T hujayralarining qarishi bilan birlashtirishi mumkin [106]. Ushbu model bilan kelishilgan holda, Sirtl / sichqonlar o'z-o'zidan otoimmunitetni rivojlantiradi, bu SIRT1 ning periferik tolerantlikni saqlashdagi roli T immunosensensiyasining ushbu shaklini oldini olish uchun muhim bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [107]. Keksa odamlarda periferik qon mononuklear hujayralarida SIRT1 ifodasi sezilarli darajada kamayadi, ammo bu SIRT1 lokusuning aberrant epigenetik regulyatsiyasi bilan bog'liqmi va bu T hujayralarining sezgirligiga sezilarli ta'sir qiladimi yoki yo'qmi noma'lum [108].

T-hujayralarning qarishi paytida, keksa naif va xotira T hujayralarida mikroRNK miR-18la-ning regulyatsiyasi SIRT1 darajasiga ta'sir qilishi ham tasvirlangan. miR-18la TCR signalining intensivligi va natijasiga ta'sir qiluvchi oqsillar ifodasini tartibga solish orqali T hujayralari faollashuvini yaxshi sozlaydi. Keksa inson T hujayralarida miR{4}}la pastga regulyatsiyasi TCR signalizatsiyasining bir qancha salbiy teskari aloqa regulyatorlari, jumladan SIRT1 ifodasini kuchaytiradi, shu bilan T hujayralari faollashuvi chegarasini oshiradi va T hujayralari sezuvchanligini pasaytiradi [100]. Shunisi e'tiborga loyiqki, keksa odamning T hujayralarida SIRTl ni inhibe qilish yoki o'chirish nafaqat hujayra siklining rivojlanishini tiklaydi, balki ularning replikatsiya stressini ham kamaytiradi [109]. Bu SIRTl ning yo'qligi anormal DNK replikatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan birlamchi sichqon fibroblastlaridagi kuzatuvlardan farq qiladi [110].

Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, SIRTI ekspressiyasi T hujayralarining to'g'ri javobini ta'minlash uchun qat'iy sozlangan va keksa T hujayralarida SIRT1 deregulyatsiyasi SIRT1 regulyatsiyasi holatida T-reaktivligining kuchayishi va SIRT1 yuqori regulyatsiyasi holatida T hujayralarining zaif javoblariga moyil bo'lishi mumkin. .

Terminal darajada differentsiatsiyalangan CD8 * CD28 T hujayralarining to'planishi immunosensensiyaning yana bir belgisidir va SIRT1 bu hujayralarning qarishi bilan bog'liq [1,112]. CD28 birgalikda stimulyatsiyasi bo'lmasa, CD8 * CD28 T hujayralari yuqori sitotoksik bo'lib, yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ifodalaydi va replikativ qarish xususiyatlarini oladi [113]. Qarish davrida SIRT1 ko'plab sichqoncha organlarida, shu jumladan taloq va timusda autofagiya vositasida degradatsiyaga uchraydi. Keksa CD8 va CD28 xotirasidagi T hujayralarida SIRTl oqsil darajasida pastga regulyatsiya qilinadi, SIRT1 transkripsiyasi o'zgarmaydi va autofagik degradatsiyani inhibe qilish SIRTl ko'pligini tiklaydi [49]. Shunga o'xshash topilmalar Jeng va uning hamkasblari tomonidan olingan bo'lib, ular insonning CD8 va xotira T-hujayralari va eng muhimi, terminalda farqlangan CD8 * CD28 T hujayralarida SIRT1 (lekin SIRT6 yoki SIRT7 emas) oqsil darajasining keskin kamayganini ko'rishgan, hech qanday o'zgarishsiz. uning gen ifodasi. Mexanik jihatdan SIRT1 ning yo'qolishi uning maqsadli FOXOl ning proteasomal degradatsiyasini kuchaytiradi va shu bilan bu xotira T hujayralarining glikolitik qobiliyatini va sitotoksik effektor funktsiyalarini oshiradi (6A-rasm)[102]. Darhaqiqat, yaqinda FOXOl qarishning oldini olish va CD8 plus T hujayralarida faollashuv va terminal differentsiatsiyasini salbiy tartibga solish haqida xabar berilgan [114]. Shuning uchun, CD8 plus Tcell differentsiatsiyasining so'nggi bosqichlarida SIRT1 yo'qolishi faol va yuqori sitotoksik CD8t T hujayralarining to'planishiga yordam berish orqali yallig'lanishga hissa qo'shishi mumkin. Sirtuinlarga xos bo'lgan yallig'lanishga qarshi rollardan farqli o'laroq, SIRT1 Treg faolligini bostirish orqali umumiy yallig'lanishga qarshi fenotipga hissa qo'shishi ko'rsatilgan. Bu juda muhim, chunki faollashtirilgan Treglar keksa odamlarda atrof-muhitda to'planadi, ehtimol yoshga bog'liq bo'lgan yallig'lanishga qarshi kontekst tufayli [45,15,16]. SIRT1 tomonidan FOXP3 deasetilatsiyasi uni proteazoma degradatsiyasiga ko'proq moyil qiladi va shu bilan in vitro bostirish tahlillarida bostiruvchi Treg funktsiyasini kamaytiradi. Aksincha, sirtuinning NAM bilan inhibisyonu Treg hujayralarining chastotasini va in vitro funktsiyasini sezilarli darajada oshiradi (1-jadval) [43,44]. Bundan tashqari, FOXP3 plyus hujayralarida Sirtlning o'ziga xos o'chirilishi FCXP3 darajasini va Treg funktsiyasini in vivo jonli ravishda oshiradi va shu bilan allogreft transplantatsiyasida omon qolishni yaxshilaydi [118]. SIRTl yallig'lanishga qarshi T hujayralari fenotiplarini rag'batlantiradigan qo'shimcha dalil sifatida SIRT1 Th17 hujayralarining differentsiatsiyasida ishtirok etishi aniqlandi. Bular bakterial va qo'ziqorin infektsiyalarida muhim yallig'lanish funktsiyasiga ega bo'lgan va bir nechta yallig'lanish bilan bog'liq kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan CD4 plyus T hujayralari bo'lib, SIRT1 Th17 differentsiatsiyasi paytida yuqori tartibga solinadi va transkripsiya faolligini optimallashtirish uchun RORyt markaziy Th17 transkripsiya faktorini deasetilatlaydi, shuning uchun SIRT1 Th17 farqlanishini ham, funksiyasini ham bostiradi [101]. Aksincha, 5SIRT1 uning uyali tarqalishini aniqlash uchun STAT3 asetilatsiyasini tartibga soladi. Turli agonistlar bilan SIRT1 faollashuvi (1-jadval) yadroga STAT3 translokatsiyasini kamaytiradi va o'z navbatida STAT3 maqsadli RORC transkripsiyasini buzadi (bu RORy uchun kodlanadi), shu bilan Th17 differentsiatsiyasini bloklaydi [41]. Keyin SIRT1 transkripsiya faolligini oshirib, RORy darajasini salbiy tartibga soladi. Th17 avlodini boshqarish uchun bu ikki qarama-qarshi funktsiyani muvozanatlash kerakmi yoki bu kontekstga bog'liqmi, hali o'rganilmagan. Nihoyat, SIRT1 shuningdek, rapamisin (mTOR)-HIF{77}}bog'liq mexanizmning mexanik nishoni orqali Th9 hujayralariga CD4t T hujayralari differentsiatsiyasini salbiy tartibga soluvchi sifatida tavsiflangan [103]. Qarish davrida SIRT1in effektor yordamchi T hujayralarining roli hali o'rganilmagan bo'lsa-da, yordamchi T hujayralarining differentsiatsiyasi paytida taqdirni hal qilishda SIRT1 ning aniqlangan ahamiyati SIRT{81}}regulyatsiya qilingan ifodasi va faoliyati CD4 va T dagi nomutanosiblikka ta'sir qilishini ko'rsatadi. qarish va kasallikning boshlanishida kuzatiladigan hujayra subpopulyatsiyasi.

Sichqonlarda immunosensiya davrida yuzaga keladigan gen ekspressiyasidagi o'zgarishlarni o'rganuvchi maqolada SIRT2 oqsili darajasi taloqda va, ayniqsa, keksa kalamushlarning timusida sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi. Bu eski timusda SIRT2 maqsadli H4K16Ac [18] darajasining kamayganligidan farqli edi. Umuman olganda, H4K16Ac gipoatsetilatsiyasi ilgari replikativ qarish bilan bog'liq bo'lgan va bir nechta keksa sichqon to'qimalarida nisbatan zaif ekanligi aniqlangan. Mualliflar SIRT2 va H4K16Ac ning quyi darajalari uchun asosli tushuntirishni taklif qilishdi, bunda MOF, asosiy H4K16-atsetiltransferaza va yadro laminasi H4K16 gipoatsetilatsiyasi uchun mas'ul bo'lgan zaifroq bog'liqlik [119].

Qarish davrida DNK metilatsiyasining o'zgarishi va jim heterokromatin mintaqalarining yo'qolishi, xususan, immunosensensiya yoshi o'tishi bilan paydo bo'ladigan epigenetik kasalliklardir. Shu nuqtai nazardan, H3K9me3 heterokromatin belgisi keksa odamlarda zaifroq ekanligi ma'lum. Uning yoshga bog'liq o'zgarishlari kontekstga va turga bog'liq bo'lsa-da, H3K9me3 ning past darajalari keksa kalamushlarning taloqlarida ham kuzatiladi, bu H3K9 metiltransferaza SUV39H1 darajasining bir vaqtda pasayishini ko'rsatadi [118]. Haqiqatan ham, Sua39hl va Suv39h2 ning ikki marta nokauti sichqonlarda immunosensensiyaning ko'plab nuqsonlarini, jumladan timus involyutsiyasini, limfotsitlar ishlab chiqarishni kamaytirishni, yuqori xotira/sodda hujayralar nisbatini va miyeloid nasl-nasabga ko'proq HSC primingini takrorlaydi. Bundan tashqari, H3K9me3 ning SUV39H1 tomonidan tartibga solinishi sodda CD8 plus T hujayralarida taqdir qarorlarini aniqlashi ko'rsatilgan. SUV39H1 CD8 plus T hujayralari yo'q bo'lganda xotira transkripsiya dasturlarini bosa olmaydi va shuning uchun effektor funktsiyalarini olish qobiliyatini buzadi. Buning o'rniga, CD8 plus T hujayralarining yuqori foizi xotira T hujayralariga aylanadi, bu esa barqaror omon qolish va uzoq muddatli xotirani oshirishga olib keladi. Shu sababli, SUV39H1-vositalangan H3K9me3 T-hujayralarida faollashtirilganda xotira dasturlarini o'chirish uchun muhim bo'lib, qarish paytida kuzatilgan sodda repertuarning pasayishiga ta'sir qilishi mumkin [120].

Immunitetga ega bo'lmagan hujayralarda heterokromatinni saqlashda sirtuinlar o'ynaydigan ko'plab rollardan SUV39Hl SIRT6 va SIRT1 ning asosiy maqsadlaridan biri bo'lib, ular immunitet hujayralarida H3K9me3 ni tartibga solish uchun ham muhim bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. SIRT6 SUV39H1 ning monoubiquitinatsiyasiga vositachilik qiladi, bu uning xromatin bilan bog'lanishiga to'sqinlik qiladi va shu tariqa H3K9 metilatsiya faolligiga to'sqinlik qiladi [68]. Aksincha, SIRT1 SUV39H1 funktsiyasini deasetilatsiya orqali bevosita boshqaradi. SIRT1 bo'lmasa, SUV39H1 faolligi keskin buziladi, natijada H3K9Ac va heteroxomatin oqsili 1 (HPlo) o'choqlari yo'qoladi va o'z navbatida geterokromatin beqarorlashadi [11].

Nihoyat, SIRT6 immunosensensiya va yallig'lanishda ham ishtirok etadi, chunki u T hujayralarining yallig'lanish reaktsiyalarini tartibga soladi. SIRT6 ning qarishdagi roli bo'yicha ilmiy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Sirt6/sichqonlarda chuqur limfopeniya bilan og'ir progeroid fenotipi namoyon bo'lgan va hayotning birinchi oyida vafot etgan. Biroq, Sirt6/limfotsitlar odatda raqobatbardosh transplantatsiya tahlillarida rivojlanadi, bu hujayraning tashqi fenotipini ko'rsatadi [25]. Keyinchalik o'tkazilgan tadqiqot Sirt6/sichqonlarda ko'p organli yallig'lanishlar haqida xabar berdi, eng muhimi ularning jigarida. Gistologik tahlil CD3 plyus T hujayralari va kamroq darajada F4/80 plus makrofaglarning kuchli infiltratsiyasini ko'rsatdi [121]. Ushbu tadqiqotda Gepatotsitlarda emas, balki T hujayralarida yoki miyeloid nasldagi Sirt6 ning maqsadli yo'q qilinishi jigardagi yallig'lanish va fibrotik fenotipni takrorladi, bu SIRT6 yallig'lanishni immun-hujayra-avtonom tarzda tartibga solishini ko'rsatadi. SIRT7 immunosensensiya kontekstida aniq o'rganilmagan bo'lsa-da, Huo va hamkasblari ko'krak saratoni hujayralarida SIRT7 ifodasining yuqori darajasi yomon prognoz, T hujayralarining charchashi va yallig'lanishga qarshi M1-tipining infiltratsiyasi bilan bog'liqligini xabar qilishdi. makrofaglar [122], SIRT7 faolligi yallig'lanishga hissa qo'shishi va qarish paytida T hujayralari gomeostaziga zarar etkazishi mumkinligini ko'rsatadi.

Ushbu maqola Genes 2021, 12, 1856 dan olingan. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes