1-qism: Dopamin gradienti keng miqyosli maymun korteksida taqsimlangan ishchi xotiraga kirishni nazorat qiladi
Mar 19, 2022
Aloqa: Audrey Xuaudrey.hu@wecistanche.com
Shon Froudist-Uolsh, 1 Daniel P. Bliss, 1 Xingyu Ding, 1 Lucija Rapan, 2 Meiqi Niu, 2 Kennet Knoblauch, 3,4 Karl Zilles, 2,8 Genri Kennedi, 3,4,5,7 Nikola Palomero-Gallagher ,2,6,7 va Xiao-Jing Vang1,7,9,*
1Neyronologiya markazi, Nyu-York universiteti, Nyu-York, NY 10003, AQSh
2 Julich tadqiqot markazi, INM-1, Julich, Germaniya
3 INSERM U846, Ildiz hujayralari va miya tadqiqot instituti, 69500 Bron, Fransiya
4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lion I, 69003 Lion, Frantsiya
5 Neyrologiya instituti, Neyrologiyaning Davlat kalit laboratoriyasi, Xitoy Fanlar akademiyasi (CAS), Primat Neyrobiologiyasi asosiy laboratoriyasi CAS, Shanxay, Xitoy
XULOSA
Buning uchun dopamin talab qilinadiishlaydigan xotira, lekin u katta hajmdagi korteksni qanday modulyatsiya qiladi noma'lum. Bu erda biz avtoradiografiya bilan o'lchanadigan neyron boshiga dopamin retseptorlari zichligi macaque kortikal ierarxiyasi bilan birga makroskopik gradientni ko'rsatishi haqida xabar beramiz. Ushbu gradient bir nechta neyron turlariga ega bo'lgan konnektomga asoslangan keng ko'lamli korteks modeliga kiritilgan. Model ning teskari U shaklidagi qaramligini oladiishlaydigan xotira90 dan ortiq eksperimental tadqiqotlarda kuzatilgan doimiy faoliyatning dopamin va fazoviy naqshlari bo'yicha. Bundan tashqari, biz dopamin dendritni nishonga olgan interneyronlarning inhibisyonini kuchaytirish orqali ahamiyatsiz stimullarni filtrlash uchun juda muhim ekanligini ko'rsatamiz. Bizning modelimiz shuni ko'rsatdiki, faollik bilan jim bo'lgan xotira izi hududlararo aloqalarni osonlashtirish orqali amalga oshirilishi mumkin va kortikal dopaminni sozlash ushbu ichki xotira holatidan taqsimlangan doimiy faoliyatga o'tishga olib keladi. Bizning ishimiz molekulalar va hujayra turlaridan primat korteksida taqsimlangan asosiy kognitiv funktsiya asosida yotuvchi takrorlanuvchi elektron dinamikagacha bo'lgan o'zaro darajadagi tushunishni ifodalaydi.
Cistanche xotirani yaxshilashi mumkin
KIRISH
Bizning qiyin muammolarni chalg'itmasdan o'ylash qobiliyatimiz bilishning o'ziga xos belgisidir. Doimiy axborot oqimiga duch kelganimizda, biz ma'lum ma'lumotlarni yodda tutishimiz va uni chalg'itishdan himoya qilishimiz kerak. Misol uchun, supermarketda sevimli sariyog'ingizni qidirayotganda, uning o'ziga xos oltin o'ramini yodda tutish va boshqa ko'plab sut mahsulotlari bilan chalg'itmaslik kerak. Bu miya funktsiyasi deyiladiishlaydigan xotira. Ishchi xotira ko'pincha eslab qolishi kerak bo'lgan ma'lumotlarga xos bo'lgan doimiy asabiy faoliyat bilan shug'ullanadi. Ushbu mnemonik faollik tashqi stimulyatsiya bo'lmaganda ko'plab kortikal va subkortikal sohalarda ichki darajada saqlanadi (Funahashi va boshq., 1989; Fuster va Aleksandr, 1971; Guo va boshq., 2017; Leavitt va boshq., 2017; Mejias va Vang, 2021; Men-doza-Xalliday va boshq., 2014; Murray va boshq., 2017; Romo va boshq., 1999; Romo va Salinas, 2003; Vergara va boshq., 2016; Vang, 2001; Zhang va boshq., 2019 ).
Ishlaydigan xotirava prefrontal korteks monoaminergik modulyatsiya ta'sirida (Goldman-Rakic, 1995; Robbins va Arnsten, 2009). Darhaqiqat, prefrontal korteksdan dopaminning kamayishi va prefrontal korteksning to'liq ablatsiyasi shunga o'xshash ish xotirasi etishmovchiligini keltirib chiqaradi (Brozoski va boshq., 1979). Dopamin o'z retseptorlari orqali kortikal faollikni modulyatsiya qiladi. D1 retseptorlari korteksdagi eng zich ifodalangan dopamin retseptorlari turidir. Ishchi xotirada prefrontal neyron faolligi D1 retseptorlari faollashuvining aniq darajalariga bog'liq bo'lib, juda kam yoki juda ko'p D1 stimulyatsiyasi kechikish davri faoliyatini buzadi (Vijayraghavan va boshq., 2007; Vang va boshq., 2019). Biroq, D1 retseptorlarining zichligi faqat maymun korteksining nisbatan kichik bo'limlari uchun ma'lum (Goldman-Rakic va boshq., 1990; Impieri va boshq., 2019; Lidow va boshq., 1991; Niu va boshq., 2020; Richfild. va boshq., 1989). Tadqiqotlar davomida tahlil qilingan hududlarning etishmasligi tufayli kortikal sohalarda D1 retseptorlari zichligidagi o'zgarishlar tasodifiy heterojenlikni yoki kortikal dopamin modulyatsiyasining tizimli gradientini ifodalaydimi, aniq emas.
Dopamin retseptorlari turli xil inhibitiv neyronlarda ham har xil tarzda ifodalanadi (Mueller va boshq., 2018, 2020). Aniq inhibitiv hujayra turlari, birinchi navbatda, ularning inhibisyonunu piramidal hujayralarning dendritlari yoki somatalariga yoki boshqa inhibitiv neyronlarga qaratadi (Jiang va boshq., 2015; Tremblay va boshq., 2016). Dopamin o'zining turli interneyronlarga ta'siri tufayli piramidal hujayralar somatasiga inhibisyonni kamaytiradi va dendritlarga inhibisyonni kuchaytiradi (Gao va boshq., 2003). Dastlabki nazariy tadqiqot shuni ko'rsatdiki, dendritlarga nisbatan kuchliroq va piramidal hujayralar somatalaridan uzoqda bo'lgan inhibisyon, ish xotirasining chalg'itishga chidamliligini oshirishi mumkin (Vang va boshq., 2004a). Dopaminning turli inhibitiv neyron turlariga differentsial ta'sirining funktsional ahamiyati hali o'rganilmagan.
Ushbu ishda biz ikkita ochiq savolni hal qildik. Birinchidan, dopamin modulyatsiyasi qanday taqsimlanadiishlaydigan xotirako'p mintaqaviy keng ko'lamli kortikal tizim bo'ylab? Ikkinchidan, zamonaviy kortikal fiziologiyada hujayra turlariga urg'u berilganda, dopamin turli neyron sinflariga differentsial ta'sir ko'rsatishi tufayli chalg'ituvchilarga qarshi mustahkam ish xotirasiga hissa qo'shadimi? Ushbu savollarni hal qilish uchun biz in vitro avtoradiografiya yordamida 109 kortikal sohada dopamin D1 retseptorlari zichligini miqdoriy xaritalashni amalga oshirdik va ishlaydigan xotira vazifalarini bajarishga qodir bo'lgan makaka korteksining keng ko'lamli hisoblash modelini yaratdik. Model retrograd traktni kuzatish ulanish ma'lumotlari yordamida qurilgan va D1 retseptorlari va qo'zg'atuvchi sinapslarning gradientlarini o'z ichiga oladi. Bundan tashqari, bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, bu tormozlovchi neyronlarning uchta kichik turiga ega bo'lgan birinchi keng ko'lamli korteks modeli. Natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, dopamin neyronlarining ishga tushirilishi xulq-atvorga mos keladigan ogohlantirishlarga javoban miyaning bir nechta mintaqalarida chalg'ituvchiga chidamli, ogohlantiruvchi-selektiv, barqaror faoliyatni amalga oshirishi mumkin. Bundan tashqari, biz doimiy faoliyatsiz qisqa muddatli xotira izining ma'lum shakllari uchun taklif qilingan faollik-sokin mexanizmni mahalliy hududdan ko'p mintaqali korteksgacha kengaytiramiz (Mongillo va boshq., 2008; Rose va boshq., 2016; Wolff va boshqalar, 2017). Biz ushbu stsenariy asosan mintaqalararo aloqalarni qisqa muddatli osonlashtirishga tayanishini aniqladik, ammo chalg'ituvchi omillarga qarshi tura olmadi. Kengaytirilgan dopamin modulyatsiyasi ichki xotira izini chalg'ituvchilarni filtrlash uchun zarur bo'lgan faol doimiy faoliyat holatiga aylantirishi mumkin. Shu sababli, bizning topilmalarimiz ikki qarama-qarshi stsenariy haqidagi hozirgi munozaralarni hal qilishga yordam beradi.ishlaydigan xotira(Constantinidis va boshq., 2018; Lundqvist va boshq., 2018; Wa-Tanabe va Funahashi, 2014) va har bir mexanizm qanday sharoitlarda amalga oshiriladi (Barbosa va boshq., 2020; Masse va boshq., 2019; Trbutschek va boshq. , 2019).
NATIJALAR
Maymun korteksi bo'ylab har bir neyron uchun dopamin D1 retseptorlarining ierarxik gradienti
Biz birinchi navbatda in vitro retseptorlari avtoradiografiyasidan foydalanib, makaka miyasi bo'ylab D1 va D2 retseptorlari taqsimotini tahlil qildik (S1-rasm). Avtoradiografiya radioaktiv ligandlar yordamida hujayra membranasidagi endogen retseptorlarning miqdorini aniqlashga imkon beradi (Niu va boshq., 2020; Palomero-Gallagher va Zilles, 2018; Rapan va boshq., 2021). Ikkala turdagi retseptorlarning eng yuqori zichligi (fmol / mg proteinda) kaudat yadrosi (D1, 298±28; D2, 188±30) va putamen (D1, 273±40; D2, 203) bilan bazal gangliyalarda topilgan. ±37) globus pallidusning ichki (D1, 97±34; D2, 22±12) yoki tashqi (D1, 55±16; D2, 30±11) bo'linmalariga qaraganda ancha yuqori qiymatlarni taqdim etadi. Xom kortikal D1 retseptorlari zichligi asosiy vosita korteksining 4a hududida 49 ± 13 fmol / mg proteindan orbitofrontal sohada 11 l 101 ± 35 fmol / mg proteingacha bo'lgan (1A-rasm).
Korteksdagi D2 retseptorining zichligi shunchalik pastki, bu erda qo'llaniladigan usul bilan uni aniqlash mumkin emas.
D1 retseptorlarining gradientini maymun korteksidagi anatomik tashkilotning boshqa ma'lum gradientlari bilan solishtirish uchun biz retseptorlar ma'lumotlarini (1A-rasm), shuningdek, neyron zichligi (1B-rasm; Kollinz va boshq., 2010) va umurtqa pog'onasi soni haqidagi ma'lumotlarni diqqat bilan xaritalashtirdik. (1C-rasm; Elston, 2007) Yerkes19 umumiy kortikal shabloniga, unda anatomik traktni kuzatish ma'lumotlari (1D-rasm, i) ilgari xaritada ko'rsatilgan (Donahue va boshq., 2016). Bu erda biz oldingi nashrlarda bo'lgani kabi bir xil protokoldan foydalangan holda 40 ta mintaqadan olingan retrograd kuzatuv ma'lumotlarini o'z ichiga olamiz (Markov va boshq., 2014b). Bu endi ma'lumotlar bazasiga kiritilgan 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A va OPRO (orbital proiso korteks) sohalariga ulanishi bilan AOK qilingan kortikal maydonlar sonini 33 foizga kengaytiradi (yadrodan yuklab olish mumkin). -nets.org). Biz kortikal ierarxiyani laminar ulanish ma'lumotlaridan foydalangan holda baholadik (1D, ii-rasm; STAR Methods; Markov va boshq., 2014a), kortikal ierarxiyaning oldingi tavsiflarini kamroq hududlarga asoslangan holda kengaytirdik (Markov va boshq., 2014a; Mejias va boshq., 2016). Bir o'lchovli ierarxiya, ehtimol, kortikal ulanish strukturasining haddan tashqari soddalashtirilgani. Bizda ikkita alohida sezgi usullari uchun ulanish ma'lumotlari mavjud bo'lganligi sababli, biz ulanish ma'lumotlarining dumaloq joylashishini hisoblab chiqdik, bunda chetidan radial masofa ierarxik pozitsiyani ifodalaydi va nuqtalar orasidagi burchak masofasi ularning ulanish kuchining teskarisini ifodalaydi (Chaudhuri va boshq., 2015). Ushbu dumaloq tasvirda alohida vizual va somatosensor ierarxiyalarni aniq baholash mumkin, assotsiatsiya hududlari asosiy hissiy ierarxiya o'qlaridan burchak ostida tushadi (1E-rasm).
Funktsional talqinni osonlashtirish uchun biz korteks bo'ylab dopaminning individual neyronlarni modulyatsiya qilish darajasini baholashga imkon berish uchun D1 retseptorlari zichligini neyron zichligi bo'yicha ajratdik (Collins va boshqalar, 2010). Neyron boshiga D1 retseptorlari zichligi parietal va frontal korteksda cho'qqisiga chiqdi va erta sezuvchan korteksda nisbatan past edi (1F-rasm). Neyron boshiga D1 retseptorlari zichligi va kortikal ierarxiya o'rtasida kuchli ijobiy korrelyatsiya mavjud edi (1G-rasm; r=0.81). Kortikal xususiyatlar o'rtasidagi fazoviy avtokorrelyatsiya tufayli (ya'ni, korteksning yaqin qismlari o'xshash anatomiyaga ega), miya anatomiyasining alohida belgilari o'rtasidagi soxta korrelyatsiyani aniqlash mumkin. Buni hisobga olish uchun biz ierarxiya xaritasiga oʻxshash fazoviy avtokorrelyatsiyaga ega 10000 surrogat xaritani yaratdik (Burt va boshq., 2020). Ushbu surrogat xaritalarning hech biri D1 retseptorlari zichligi xaritasi bilan ierarxiya kabi kuchli bog'liq emas edi, bu D1 retseptorlari-ierarxiyasi korrelyatsiyasi uchun p-qiymatini 0,0001 dan kam beradi. D1 retseptorlari ifodasi va kortikal sohada IV donador qatlamga ega bo'lishi (Wilcoxon rank-sum Z=0.39, p=0.70) yoki deksternopiramidalizatsiya darajasi (Kruskal) o'rtasida sezilarli bog'liqlik yo'q edi. - Wallis c2=1.47, p=0.48; Goulas va boshqalar, 2018; Sanides, 1962; S2-rasm). Retseptorlarni ifodalashning ushbu modeli dopamin asosan yuqori kognitiv qayta ishlashga hissa qo'shadigan sohalarni modulyatsiya qilishini ko'rsatadi.
Keyin biz makaka korteksining keng ko'lamli modelini qurdik. Biz 40 ta kortikal maydonning har biriga mahalliy sxemani joylashtirdik (2A-rasm, o'ngda). Ushbu mahalliy sxemalarning xususiyatlari mintaqalar bo'ylab makroskopik gradientlar (Vang, 2020) ko'rinishida o'zgarib turardi: uzoq masofali ulanish (kuzatish ma'lumotlari bilan belgilanadi), qo'zg'alish kuchi (umurtqa pog'onasi soni bo'yicha o'rnatiladi) va D1 retseptorlari tomonidan modulyatsiya (to'plam). retseptorlarning avtoradiografiya ma'lumotlari bo'yicha). Biz miqdoriy retrograd traktni kuzatish ma'lumotlaridan foydalangan holda hududlar o'rtasidagi aloqalarni aniqladik. Modelda hududlararo aloqalar qo'zg'atuvchidir va piramidal hujayralarning dendritlariga qaratilgan (Petreanu va boshq., 2009). Intereral qo'zg'atuvchi aloqalar, shuningdek, kalretinin (CR) / vazoaktiv ichak peptid (VIP) hujayralarini parvalbumin (PV) yoki kalbindin (CB) / somatostatin (SST) hujayralariga qaraganda ko'proq darajada nishonga oladi (Li va boshq., 2013; Wall va boshqalar. ., 2016). Old ko'z maydonlari (FEF) CR (bu erda CR / VIP) hujayralarining g'ayrioddiy yuqori zichligiga ega (Pouget va boshq., 2009). Buni hisobga olish uchun biz FEFdagi CR/VIP xujayralariga hududlararo kirish ulushini oshirdik va PV va CB/SST hujayralariga kirish kuchini kamaytirdik.
Kortikal D1 retseptorlari stimulyatsiyasi va taqsimlangan ishchi xotira faolligi o'rtasidagi teskari U munosabatlari
Biz a ijrosi davomida katta hajmdagi kortikal modelni simulyatsiya qildikishlaydigan xotiravazifa (2C-rasm) turli darajadagi kortikal dopamin mavjudligi bilan. Simulyatsiyalarda stimulyator-selektivHududlararo ulanish taqsimlangan ishchi xotira faoliyati naqshini aniqlaydi.Keyinchalik biz modeldagi kechikish davri faolligi naqshini 90 dan ortiq elektrofiziologiya tadqiqotlarida kuzatilgan kechikish davri faolligi bilan solishtirdik (Leavitt va boshq., 2017). Biz prefrontal korteksda doimiy faollikni keltirib chiqaradigan model parametrlarini tanladik, ammo biz modelni eksperimental ma'lumotlarga moslashtirmadik. Kamida uchta eksperimental tadqiqotda kechikish davrida bunday faollik baholangan 19 ta kortikal sohadan 18 tasi simulyatsiya va eksperimental natijalar o'rtasida mos keldi (c2=15:03; p=0: 0001 3A-rasm). Umuman olganda, ko'plab tadqiqotlar natijasida eksperimental ravishda kuzatilgan doimiy faoliyat modelni tasdiqlovchi takrorlanadi. Bu bizga taqsimlangan faoliyat modelining asosini tashkil etuvchi anatomik xususiyatlarni tekshirish va uni keltirib chiqaradigan miya mexanizmlarini tushunish imkonini beradi.
Biz anatomik ma'lumotlarni aralashtirgandan so'ng model simulyatsiyalarini takrorladik. Aralashtirilgan anatomiyaga asoslangan 30 000 simulyatsiya uchun kechikish davri faolligi naqshlari eksperimental kuzatilgan naqsh bilan solishtirildi. O'n mingta simulyatsiya aralash maydonlararo ulanishlar, aralashgan D1 retseptorlari ifodasi va aralashgan dendritik umurtqa pog'onasi ifodasi yordamida amalga oshirildi. Eksperimental doimiy faoliyat namunasi va model doimiy faoliyat modeli o'rtasidagi o'xshashlik sohalararo aloqalarga (p=0.0004) kuchli bog'liq edi, lekin D1 retseptorlari naqshiga emas (p=0.71). ) yoki dendritik orqa miya soni (p=0.46) (3B-rasm). Ushbu tahlil shuni ko'rsatadiki, tarmoqdagi tugunlar orasidagi chekkalar (ya'ni, hududlararo ulanishlar) kechikish davri faoliyatining fazoviy naqshini aniqlash uchun muhimdir. Keyinchalik, biz tugunlarning o'zlari (ya'ni, alohida kortikal hududlar) taqsimlangan ishchi xotiraga qanday hissa qo'shishini so'radik.
Ish xotirasidagi nuqsonlar D1 retseptorlari zichligi yuqori bo'lgan prefrontal sohalarning shikastlanishidan keyin eng og'irdir.
Keyinchalik, biz modeldagi alohida hududlarning fokal lezyonlari ishchi xotira vazifasini bajarish paytida (chalg'ituvchi vositalarsiz) doimiy faoliyatni buzish darajasini aniqladik. Ta'sir shikastlangan hududga va kortikal dopamin darajasiga bog'liq (3C-rasm). Prefrontal va posterior parietal sohalarning shikastlanishi kechikish davrining otish tezligining eng katta pasayishiga olib keldi (3D, E-rasm). Frontal sohalarning shikastlanishi parietal sohalarning shikastlanishiga qaraganda kechikish davrining otish tezligining sezilarli darajada pasayishiga olib keldi (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Biz frontal va parietal korteksdagi progressiv kattaroq lezyonlarning ta'sirini sinab ko'rdik. Shikastlanishlar hajmini oshirish uchun har bir bo'lak uchun birinchi navbatda zararlanganda kechikish faolligining eng katta pasayishiga sabab bo'lgan hududni shikastladik, so'ngra ikkinchi eng katta pasayish va hokazolarni keltirib chiqaradigan maydonni qo'shimcha ravishda shikastladik (frontal lezyon 1: 46d, shikastlanish 2: 46d plyus 8B, lezyon 3: 46d plyus 8B plyus 8 m va boshqalar; parietal lezyon 1: LIP, lezyon 2: LIP plyus 7 m, lezyon 3: LIP plyus 7 m plyus 7B va boshqalar). Ikki frontal hududni zararlanganda, mnemonik kechikish davri faoliyati butun korteksda butunlay yo'q qilindi, shuning uchun tarmoq endi vazifani bajara olmadi. Aksincha, parietal korteksning tobora kattaroq shikastlanishi frontoparietal kechikish faolligining asta-sekin pasayishiga olib keldi va hatto butun parietal korteks olib tashlanganida (10 ta maydon), signal stimulini dekodlash uchun etarli qoldiq mnemonik kechikish davri faolligi saqlanib qoldi. 3F-rasm).
Keyinchalik biz modelning har bir kortikal sohaning aniq zararlanishidan so'ng chalg'ituvchi vositalar ishtirokida o'ziga xos kechikish davri faolligini saqlab turish qobiliyatini ko'rib chiqdik. Biz kortikal dopamin mavjudligining barcha darajalari bo'yicha sinovlarni tahlil qildik. Boshqa sohalarda emas, uchta prefrontal sohada (8m, 46d va 8B) shikastlanishlar barcha sinovlarda chalg'ituvchiga chidamli ishchi xotira faolligini to'liq buzishga olib keldi. Ko'pgina boshqa sohalarda lezyonlarBa'zi sinovlar uchun (ma'lum bir dopamin diapazoniga to'g'ri keladi) chalg'ituvchiga chidamli ishchi xotira faolligini to'liq kamaytirishga olib keldi, lekin boshqalar emas. Operativ xotira ishlashining eng katta buzilishiga olib keladigan ettita jarohatlar frontal korteksda edi (oltita prefrontal maydon va F7 premotor sohasi; 3G-rasm). Faoliyatning pasayishi parietal sohalarga qaraganda frontal kortikal sohalarning lezyonlari uchun sezilarli darajada ko'proq edi (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Shunday qilib, bizning simulyatsiyalarimiz shuni ko'rsatadiki, (1) prefrontal va posterior parietal korteksning shikastlanishi kechikish davri faoliyatining sezilarli darajada buzilishiga olib kelishi mumkin, (2) frontal lezyonlar parietal lezyonlarga qaraganda xatti-harakatlarga ko'proq ta'sir qiladi va (3) kichikroq jarohatlar, ayniqsa prefrontal korteks chalg'ituvchi vositalar kabi qiyinroq xotira vazifalarida ishlashni sezilarli darajada buzishi mumkin. Aksincha, oddiy ishchi xotira vazifalarida ishlashni buzish uchun kattaroq jarohatlar talab qilinadi.
