1-qism Geme oksigenaza 1: Buyrak kasalliklarida himoya vositachisi

1-qism

Anne Grunenvald¹, Lubka T. Roumenina¹va Mari Frimat ^2,3,*

Annotatsiya:Kasallikning tarqalishibuyrakKasallik kuchayib bormoqda, bu sog'liqni saqlash tizimiga jiddiy yuk bo'lib, yangi terapevtik maqsadlarni aniqlashni tobora dolzarblashtirmoqda. Gem oksigenaza (HO) tizimi oksidlovchi stress va yallig'lanishni tartibga solishda muhim vazifani bajaradi va bu mexanizmlar orqali o'tkir buyrak etishmovchiligi yoki surunkali buyrak kasalligi natijasida kelib chiqadigan nospesifik shikastlanishlarning oldini olishda rol o'ynaydi. HO -1 ning ifodasi turli xil stimullar bilan kuchli induktsiya qilinadibuyrakBuyrakning filtrlash roli natijasida H2O-1 keng doiradagi endogen va ekzogen molekulalarga ta'sir qiladi va u turli xil nevropatologik hayvonlar modellarida himoyachi ekanligi ko'rsatilgan. Qizig'i shundaki, HO-1 ning ijobiy ta'siri gemoliz va rabdomiyoliz ustun bo'lgan kasalliklarda ham uchraydi.buyrakgem (asosiy HO{0}} induktori), shuningdek, gipertoniya, diabetik nefropatiya yoki buyrak etishmovchiligining oxirgi bosqichiga o'tishi kabi gemaga bog'liq bo'lmagan kasalliklarda keng ta'sir qiladi. Bu HO-1 funktsiyalarining murakkabligini ta'kidlaydi, bu shuningdek, klinikadan oldingi ma'lumotlarning ko'pligiga qaramay, HO-1 ga qaratilgan hech qanday dori hozirgacha klinik foydalanishga tarjima qilinmaganligi bilan ko'rsatilgan. Ushbu sharhning maqsadi HO{6}} ning buyrakdagi roli va uning nefroprotektiv agent sifatida potentsial qiziqishiga oid mavjud bilimlarni baholashdan iborat. Potentsial terapevtik ochilishlar, xususan, ushbu ferment yoki uning mahsulotlariga qaratilgan klinik sinovlarni aniqlash orqali taqdim etiladi.

Kalit so‘zlar:gem-oksigenaza-1; gem;buyrak; gemoliz; rabdomiyoliz; toksiklik; ishemiya - reperfuziya

Aloqa:ali.ma@wecistanche.com

Cistanche ekstrakti buyrak kasalligi uchun foyda, namunani olish uchun shu yerni bosing

1.Kirish

Dunyo bo'ylab surunkali kasalliklarga chalinganlar sonibuyrakkasallik (CKD), o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) yoki buyrakni almashtirish terapiyasini talab qiladiganlar 850 milliondan oshadi [1]. Prognoz qilinayotgan kasallanish tashvishga sabab bo'lmoqda, chunki 2040 yilga kelib KKH dunyoda o'lim sabablari orasida beshinchi o'rinni egallaydi [2]. Bu umumiy qabul qilinganbuyrakkasalliklar sog'liqni saqlashning muhim muammosi va bu taxmin qilingan evolyutsiyani jilovlash uchun multimodal yondashuv zarurligi zudlik bilan zarurdir [3]. O'tkir buyrak hodisalarining ta'sirini cheklash va asosiy etiologiyalar oralig'ida CKDda yomon natijalarni yaxshilash uchun yangi terapevtik maqsadlarni aniqlash muhim ahamiyatga ega. Hozirgi vaqtda nefroproteksiya uchun bir nechta nomzodlar o'rganilmoqda [4,5]. Gem oksigenaza (HO) tizimi buyrak tuzilmalarini oksidlovchi stress natijasida kelib chiqadigan shikastlanishdan himoya qilish, yallig'lanishni cheklash va natijada qarishni tezlashtirish uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan maqsadlardan biridir.

HO 1968 yilda Tenxunen va uning hamkasblari tomonidan kashf etilgan bo'lib, ular birinchi bo'lib gemning (Fe-protoporfirin IX) erkin temir, karbon monoksit (CO) va tezda bilirubinga aylanadigan biliverdinga parchalanishini katalizlash qobiliyatini tavsiflaganlar. H2O ning ikkita asosiy izoformasi tasvirlangan: induksiyalanuvchi H2O-1 va konstitutsiyaviy HO-2. Dastlab, keksa qizil qon tanachalaridan gemni qayta ishlash tizimi hisoblangan H2O ga metabolitlari va quyi oqim signalizatsiyasi orqali bir qator sitoprotektiv xususiyatlarga ega bo'lib, uning ta'rifini "molekulyar parchalanuvchi to'p" ta'rifidan "majburiy" qo'zg'atuvchiga qadar kengaytirdi. uyali hodisalar, Maines va boshq. [7]

Potentsial antioksidant va yallig'lanishga qarshi qobiliyatlari tufayli HO-1 insonning turli patologiyalaridagi roli uchun ortib borayotgan qiziqish mavzusidir. O'rganilgan organlar orasida buyrak ko'pincha so'nggi 30 yil ichida, xususan, o'tkir va surunkali xarakterdagi turli xil buyrak, metabolik va qon tomir kasalliklarida HO{3}} rolini aniqlash orqali ta'kidlangan [8-11]. ]. HO{6}} samaradorlik uchun zarurdirbuyrakHO{0}} tanqisligi bo'lgan odamlarda buyrakning shikastlanishi va hayvonlarda o'tkazilgan ko'plab tadqiqotlar (quyida tasvirlangan) bilan ko'rsatilgan. Thebuyrakfiziologik funktsiyalar HO-1 regulyatsiyasiga ayniqsa ta'sir qiladi. Haqiqatan ham, buyrak to'qimalari gipoksiyaga [12] juda sezgir bo'lib, H2O{2}} ifodalanishining asosiy omili bo'lib, filtrlash va reabsorbtsiya funktsiyalari tufayli ayniqsa zaharli molekulalarga ta'sir qiladi. Jigar bilan birgalikda "detoksifikatsiya" organi bo'lishning bu xususiyati buyrakning shikastlanish bilan bog'liq molekulyar naqshlar (DAMP) va stress vositachilariga yuqori darajada ta'sir qilishini anglatadi. Qizig'i shundaki,buyrakIshemik yoki toksik ishemik shikastlanishda albumin, alfa oqsili va haptoglobinni sintez qilish qobiliyatiga ega, bu jigar bilan parallellikni ta'kidlaydi [13,14]. Shuning uchun buyrak hujayralari bunday og'ir muhitda o'z funktsiyalari va yaxlitligini saqlab qolish uchun moslashish strategiyasini talab qiladi. Buyrak ekstravaskulyar gemoliz yoki rabdomiyolizda gem ta'sirining asosiy joyi bo'lib, shuning uchun ham HO{2}} ekspressiyasini keltirib chiqaradi. Bunday sharoitda HO -1 haddan tashqari ifodalanishi erkin gemning haddan tashqari yuklanishini katabolizatsiya qilish zarurati bilan osongina izohlanadi. Biroq, HO{4}} ning buyrak kasalliklarida ishtiroki gem bilan bog'liq kasalliklar doirasidan tashqariga chiqadi, bu uning ta'sir qilish mexanizmlarining murakkabligini ko'rsatadi, bu faqat gem katabolizmidan tashqariga chiqadi [15].

Ushbu sharhning maqsadi HO-1 ning muhimligini tavsiflovchi eksperimental va klinik ma'lumotlarning katta miqdorini umumlashtirishdir.buyrakHO{0}} ning ham muhim ekanligini unutmasdan: gomeostatik sharoitda buyrakda konstitutsiyaviy ifodalangan, ishemiya va boshqa insultlarga qarshi birinchi himoya chizig'ida va uning buyrak sitoprotektiv ta'siri gem oqsillari va oqsillarida ko'rsatilgan. ishemiyadan kelib chiqqan AKI [16]. HO-1 haqidagi adabiyotlar bilan solishtirganda, buyrak kasalliklarida HO-2 ning funktsional ahamiyatini oʻrganuvchi juda kam tadqiqotlar mavjud; shuning uchun bu sharh HO-1 ga qaratiladi. Buyrakdagi HO-1 ning xarakteristikalari bilan umumiy tanishgandan so'ng, biz bu fermentning turli xil buyrak hujayralari populyatsiyalari va buyrak kasalliklaridagi rolini tasvirlab beramiz. Gemni qayta ishlashning asosiy funktsiyasini hisobga olgan holda, biz ushbu patologik holatlarga erkin gemning ommaviy chiqishi yoki yo'qligiga qarab yondashamiz. Va nihoyat, mavjud bo'lgan eksperimental ma'lumotlarning ko'pligi va terapevtik qo'llanmalarning nisbatan kamligi o'rtasidagi nomutanosiblikni ochib beruvchi joriy klinik ilovalar taqdim etiladi.

2. Buyrakdagi gemoksigenaz-1 haqida

2.1. Nima uchun HO-1 Buyrak uchun ayniqsa muhim?

So'nggi bir necha o'n yilliklarda HO{0}} tizimining patofiziologiyadagi asosiy rolibuyrakkasalliklar ko'plab tadqiqotlar tomonidan tasdiqlangan. Hozirgi kunga qadar HO{0}}tanqisligi aniqlangan ikkita bemorda buyrak shikastlangan organlar qatoriga kiradi. Ikkala bemorda gematuriya va proteinuriya bor edi.Buyrakbiopsiyada yorug'lik mikroskopida mezangial proliferatsiyaning kuchayishi va kapillyar halqalarning fokal qalinlashishi, elektron mikroskopda esa glomerulyar kapillyarda endotelial ajralish aniqlangan [17,18]. Buyrak shikastlanishlari HMOX1 uchun yaroqsiz bo'lgan ikkala hayvon modelida ham mavjud bo'lib, sichqon [19] va kalamush modellari [20] o'rtasida ba'zi farqlar aniq edi. Hmox1-/- sichqonlarida funktsional gemoksigenaza etishmovchiligi oksidlovchi stressga sezuvchanlikning oshishiga [19], to'qima makrofaglari tomonidan qarigan qizil qon tanachalarining gemofagotsitozining pasayishiga, gemolizning kuchayishi va taloq va jigardan temirning qayta taqsimlanishiga sabab bo'lgan. gepatotsitlar va buyrak proksimal tubula hujayralariga makrofaglar [21]. Xuddi shunday, Hmox{9}}/- kalamushlarda anemiya, splenomegali va buyraklarda sezilarli interstitsial yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasi va fibroz chandiqlari namoyon bo'ldi. Sichqoncha modelida glomerulyar lezyonlar anekdot bo'lsa-da, Atsaves va boshqalar. Hmox1-/- kalamushlarda mezangial matritsa va fokal va segmental glomeruloskleroz lezyonlarining ko'payishi aniqlangan. Ushbu morfologik topilmalar qonda karbamid azoti, sarum kreatinin va albuminuriyaning ko'payishi bilan bog'liq edi, ammo qizig'i shundaki, glomeruli, kanalchalar yoki interstitiumdagi temir konlarining ko'payishi kuzatilmadi [20].

HMOX uchun yaroqsiz bo'lgan odam va hayvonlar modellarida o'z-o'zidan buyrak shikastlanishi HO-1 buyrak funktsiyasi uchun muhim ekanligini ko'rsatadi. Ushbu fermentning buyrakni himoya qiluvchi roli HO-1 invalidatsiyasi/inhibisyonu yoki haddan tashqari ekspressiya sharoitida buyrak muammosining bir nechta modellarida tasdiqlangan [22]. Biroq, yuqorida keltirilgan gistologik farqlar natijalarni bir turdan boshqasiga ko'chirishning qiyinchiliklarini ko'rsatadi. Odamlar va sichqonlar o'rtasidagi HO-1 ni tartibga solishdagi farqlar yaxshi tasvirlangan, bu esa insonning hHO-1 BAC transgen sichqonlarini ishlab chiqarishga turtki beradi [23]. Ushbu modelda HO -1 haddan tashqari ifodalangan va bu yuqori fon ifodasi uzoq vaqt davomida nozik zararni yashirishi yoki hatto salbiy ta'sir ko'rsatishi noma'lumligicha qolmoqda.

HO-1 qanday ishlashini yaxshiroq tushunishbuyrak, va uning ifodasi yoki funktsiyasi qanday boshqariladi, tushunishimiz uchun juda muhimdirbuyrakfiziologiya va patologiya, lekin (har doimgidek) uni talqin qilish va tarjima qilishda har qanday tadqiqotning chegaralarini eslab qolish muhim: biz ushbu tanqidiy nuqtai nazarni ushbu sharh davomida saqlab qolishga harakat qilamiz.

2.2. Buyraklarda HO-1 ifodasini tartibga solish

HO{0}} oqsili hamma joyda mavjud boʻlib, endoplazmatik retikulum membranasida mustahkamlanadi, shuningdek, mitoxondriyal yadrolar va kaveolinlarda joylashadi, HO-1 ni kodlaydigan HO-1 geni (HMOX1), 22-xromosomada joylashgan. Ko'pgina stimullar HMOX1 transkripsiyasini modulyatsiya qilishi mumkin, bu uning promouteridagi DNKni bog'lash motivlarining keng spektrini va uning transkripsiyasiga olib keladigan ko'p sonli signal yo'llarini aks ettiradi. HMOX1 genining asosiy regulyatori yadro eritroid omil 2 (Nrf2) bo'lib, uning faollashishi Kelch tipidagi ECH bilan bog'langan oqsil (Keap1) bilan o'zaro ta'siriga bog'liq. Keap-Nrf2 o'zaro ta'siri Nrf2 (sog'lom holat) degradatsiyasiga yordam beradi, shu bilan birga bu kompleksning beqarorlashuvi yadroga o'tadigan va ma'lum genlarni, shu jumladan HO-1 (stress holati)ni yuqori tartibga soluvchi Nrf2 ni chiqaradi. Murakkab biomolekulyar tarmoqni tashkil etuvchi HO-1 boshqa ko'plab faollashtiruvchilar yoki repressorlar mavjud (oldingi sharhlarda batafsil tavsiflangan [7,10]). Bular haqidagi tafsilotlar ushbu sharh doirasidan tashqarida va biz bu erda HO-1 ifodasining buyraklarga xos xususiyatlariga e'tibor qaratamiz.

Inbuyrak, H2O-1 oqsil darajasi gomeostatik sharoitda aniqlanmaydi, lekin u baribir pastligicha qoladigan tubulalar bundan mustasno [24]. Ko'pgina stress holatlari buyrak transkripsiyasini HO -1, jumladan oksidlovchi stress, issiqlik shoki, gipoksiya, og'ir metallar va toksinlar (Bolisetty va boshq. [8] tomonidan ko'rib chiqilgan) yuqori tartibga solishga yordam beradi. Bunday sharoitda HO{5}} ifodasi buyrakning turli qismlarida heterojen bo'lib qoladi. Buyrak ikkita asosiy sohadan iborat: chiqish po'stlog'i va eng ichki mintaqadagi medulla. Medulla nefron uzunligining katta qismini, qondan suyuqlikni filtrlaydigan buyrakning funktsional qismlarini o'z ichiga oladi. Buyrak po'stlog'iga glomeruli, kapillyarlarning "tuplari" kiradi, bu erda plazma glomerulyar bazal membrana orqali filtrlanadi. Filtrlangan suyuqlik keyin buralib qolgan proksimal tubula bo'ylab Henle halqasiga, so'ngra qiyshiq distal kanalchaga va siydik yo'liga oqib tushadigan yig'uvchi kanallarga oqadi (1-rasm). Glomerulyar filtratsiya va erigan moddalarning reabsorbtsiyasi (buyrakning ikkita asosiy funktsiyasi) buyrak qon oqimi bilan ta'minlanadi, bu tanadagi eng yuqori ko'rsatkichlardan biri bo'lib, buyraklar yurak ishlab chiqarishning taxminan 20-25 foizini oladi. Korteks bilan solishtirganda, buyrak medullasiga qon oqimi nisbatan past. Ushbu nomutanosiblik siydikni kontsentratsiyalashning samarali mexanizmini ta'minlash uchun talab qilinadi va shuningdek, medullaning qon oqimining pasayishiga o'ziga xos sezgirligini tushuntiradi. Stress sharoitida HO{9}} korteksga qaraganda medullada ko'proq ifodalanadi [25]. Uning ifodasi tubulalarda (ayniqsa, proksimal tubulalarda) juda kuchli, lekin glomerullarda minimal yoki yo'q, 2-rasmda gemolitik bemorlarda ham, gem AOK qilingan sichqonlarda ham ko'rsatilgan. Shu bilan birga, Lyuis kalamush modelida glomerulyar ichida HO{13}} ning ilgari induktsiyasi keyinchalik nefrotoksik glomerulonefrit rivojlanishiga to'sqinlik qilgani ko'rsatilgan, ammo glomeruliyadagi HO{14}} asosiy ishlab chiqaruvchisi infiltratsiya qiluvchi makrofaglar edi. ichki glomerulyar hujayralar emas [26]. Asosiy sitoprotektiv mexanizm bo'lgan glomeruliyalarning H2O-1 ni ifodalash qobiliyatining pastligi glomeruliyaning ma'lum patologiyalarda stress omillariga o'ziga xos sezgirligini tushuntirishi mumkin [27].

Birgalikda olingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, HO-1 darajalari odatda an'anaviy ravishda aniqlanmaydibuyrakammo bu HO-1 patologiyalar paytida tubulalarda yuqori darajada induksiyalanadi, ayniqsa uning asosiy transkripsiya omili Nrf2 orqali. Biroq, glomerullarning HO -1 ni induktsiya qilish qobiliyati pastroq.

2.3. HO-1 va nefroproteksiya

HO-2 kabi, HO-1 kislorod molekulasini gemning porfirin halqasiga NADPHga bogʻliq qoʻshilishini taʼminlaydi va shu bilan gemning oksidlanishini va biliverdin, erkin temir va uglerod oksidining ekvimolyar ajralishini katalizlaydi. (CO). Bu hodisalarning barchasi erkin gemni olib tashlash, temir oqimini tartibga solish va bilirubin va CO kontsentratsiyasini oshirish orqali sitoprotektivdir. Darhaqiqat, erkin gemning zararli ta'siri, ayniqsa qon tomir joyida to'g'ridan-to'g'ri toksiklik orqali, shuningdek, yallig'lanishga qarshi signalizatsiya yo'llarini (masalan, DAMP) rag'batlantirish va komplement tizimining faollashuvi orqali yaxshi tasvirlangan [28]. Endotelial hujayralarga o'xshab, bunday nojo'ya ta'sirlar gemga massiv ta'sir qilganda boshqa hujayralar turlarida qayd etiladi. Bu gem ta'sirida kontraktil disfunktsiya [29] va buyrak quvur hujayralari [30] paydo bo'ladigan inson skelet mushaklari tolalari uchun holat. Bundan tashqari, temir past konsentratsiyalarda ham juda zaharli hisoblanadi. U Fenton reaktsiyasida ishtirok etib, gidroksil hosil qiladi va ferroptoz natijasida hujayra o'limiga olib kelishi mumkin, bu glutation (GSH) darajasining temirga bog'liq pasayishi va lipid gidroperoksidlarining o'limga olib keladigan darajaga to'planishi bilan tavsiflangan hujayra o'limi yo'lidir [31]. Shunday qilib, H2O-1 ning sitoproteksiyasi, hech bo'lmaganda, qisman temir oqimining ko'payishi bilan bog'liqligi [32], u chiqarilgandan keyin ferritinda saqlanadi yoki makrofaglardan plazmaga qayta yuboriladi. -ferroportinning transmembranli temir eksportchisi orqali foydalanish. CO vazokonstriksiyani bartaraf qiladi va biliverdin kabi kuchli antioksidant xususiyatlarga ega, bu biliverdin reduktaza orqali fermentativ ravishda bilirubinga aylanadi [33].

Ushbu xususiyatlarni buyrak darajasiga o'tkazish, davolash uchun ushbu molekuladan foydalanishga bo'lgan tadqiqot qiziqishini tushunish oson.buyrakkasallik. Ijobiy ta'sirlar deyarli 30 yil davomida, Nath va boshqalarning ishidan so'ng tasvirlangan, ular HO{1}} glitserin bilan qo'zg'atilgan, o'tkir buyrak etishmovchiligining kalamush modelida himoyani ta'minlagan. Ularning modeliga ko'ra, gemoglobinning bir marta yuborilishi buyrakdagi HO{3}} messenjer RNK va oqsilni tezda induktsiya qilgan, bu esa buyrak etishmovchiligining rivojlanishiga to'sqinlik qilgan [34]. HO-1 va uning metabolitlarining nefroprotektiv ta'siri shundan beri buyrak kasalliklarining turli modellarida qayd etilgan [8,35]. Buyrak kasalliklari patogenezida HO-1 ning potentsial ahamiyati, shuningdek, HO-1 genidagi polimorfizmlar va buyrak natijalari o'rtasidagi bog'liqlikdan dalolat beradi. HO-1 promotor hududidagi qisqaroq (GT)n takroriy shaxslarning transkripsiya faolligi va shu sababli uzoqroq (GT)n takrorlangan shaxslarga qaraganda yuqoriroq HO{11}} darajalariga ega [36]. Qizig'i shundaki, uzoq (GT) n takrorlashlar bir nechta kontekstlarda yomonroq prognoz bilan bog'liq, ya'ni yurak jarrohligidan keyin AKI xavfi yuqori yoki buyrak transplantatsiyasidan keyin buyrak funktsiyasining pasayishi [37,38]. Biroq, buyrak transplantatsiyasidan keyin qisqa takrorlash (GT)n ning greft yoki retsipientning omon qolishi uchun himoya ta'siri haqida hech qanday dalil yo'q [39], bu bilan bog'liq mexanizmlarning murakkabligini ta'kidlaydi. HO-1 ifoda darajalari ham yoshga qarab farq qilishi mumkin. Nazorat qiluvchi C57Bl6 sichqonlarida HO{17}} genining buyrak ekspressiyasi 18 yoshda 3 oylik bilan solishtirganda sezilarli darajada kamaydi [40]. Boshqa bir tadqiqotda H2O{23}} oqsili ifodasi 6-{25}}haftalik sichqonlar va 1-yoshli sichqonlar orasida sezilarli darajada farq qilmagan, ammo eski hayvonlarning H2O ni tartibga solish qobiliyati. -1 ishemiya-reperfuzion jarohatlarga javoban (IRI) buzilgan (ayniqsa, medullada) va yosh hayvonlar bilan solishtirganda buyrak funktsiyasi yomonroq bo'lgan [41]. Bu natijalar keksa odamlarning nefrotoksik moddalarga buyrak sezgirligini aks ettiradi.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, HO{0}} ifodasining profilaktik yoki genetik induksiyasi buyrakni himoya qilish uchun ko'plab tadqiqotlarda ko'rsatilgan. Buyrak HO-1 ifodasining kamayishi bu holatga yordam berishi mumkinbuyrakba'zi patologiyalarga sezgirlik.

3. Buyrak hujayralari populyatsiyasida HO-1

Qiyosiy tahlillar shuni ko'rsatdiki, HO -1 hujayralarning alohida populyatsiyalarida bir xil darajada ifodalanmaydi.buyrakberilgan stimul uchun (1-rasm). Qon tomir ichidagi gemoliz paytida yoki qon aylanishida HO{1}}stressni qo'zg'atuvchi stimulyatorlar yoki dorilar mavjud bo'lganda, endotelial hujayralar ushbu tizimli stressorlar tomonidan birinchi bo'lib duch keladigan hujayralardir. Agar stress omili glomerullarda filtrlangan bo'lsa, unda podotsitlar ochiladi va diabetik nefropatiyada ko'rinib turganidek, shikastlanishi mumkin. Bundan tashqari, stress omili sekretor va immunomodulyatsion rolga ega bo'lgan va HO{2}} tanqisligi paytida ko'payadigan mezangial hujayralarga duch kelishi mumkin. Va nihoyat, stress omili HO-1 ga nisbatan eng ko'p o'rganilgan hujayra turi bo'lgan quvurli epiteliyga etib borishi mumkin (proksimal va distal kanalchalar epiteliyga nisbatan alohida ko'rib chiqilishi kerak). Naychali epiteliya hujayralari H2O{5}} ni haddan tashqari ko'paytirish qobiliyatiga ega va uning etishmovchiligi yoki tomir ichidagi gemoliz va rabdomiyoliz paytida eng og'ir shikastlanishga duchor bo'ladi. Ushbu bo'limda asosiy buyrak hujayralari turlarining asosiy funktsiyalari va ulardagi HO-1 ning o'ziga xos roli tasvirlangan.

3.1. Endotelial hujayralar

Endoteliy qon tomirlarida muhim funktsiyalarni bajaradigan endotelial hujayralarning (EK) bir qatlamidan iborat. Ular qon tomirlarining ichki qismini qoplaydi va to'siq funktsiyalarini bajaradi, lekin ular qo'shni to'qimalar bilan almashinuv interfeysi, to'qima va tomir ichidagi stress uchun sensor va himoya vositachilarining manbai bo'lib xizmat qiladi [42]. Shunday qilib, EK aylanib yuruvchi stressorlarga duch keladigan hujayralarning birinchi qatoridir va HO-1 ifodasi ularning omon qolishi uchun zarurdir, HO yetishmaydigan bemorlar va sichqon modellari keng endotelial zararni ko'rsatadi [19,43]. EK dagi HO -1 ning omon qolish ta'siri har bir organda uchraydi va uni turli molekulalar tomonidan induktsiya qilish bo'yicha ko'plab ishlar mavjud [44,45]. Lokalizatsiyasiga ko'ra (turli organlarda, tomirlarda yoki kapillyarlarda) EK tuzilishi, ixtisoslashuvi va funktsiyalari farqlanadi. Shunday qilib, turli tomir to'shaklaridagi EK dinamik ifoda profillariga ega (ham fazoviy, ham vaqtinchalik) va bu ularning turli kasallik jarayonlarida selektiv ishtirokini tushuntirishi mumkin [42].

Inbuyrak, endoteliyning uchta asosiy turini ajratib ko'rsatish mumkin: glomerulyar, peritubulyar kapillyar va o'rta/katta tomir endoteliysi [46], ularning har biri turli darajadagi HO-1 ifodasi yoki funktsiyasiga ega. Glomerulyar EK "fenestratlangan" va makromolekulaning siydik xonasiga o'tishini cheklash uchun mas'ul bo'lgan glikokaliks [47] bilan qoplangan [48]. Glikokaliksga qaramay, kichik hidrofobik molekulalar (masalan, gem) hujayra membranalariga kirib, proinflamatuar va protrombotik yo'llarni, shu jumladan TLR-4 signalizatsiyasini faollashtirishi mumkin, shu bilan qon hujayralarining yopishishi va vazookklyuziyasini rag'batlantiradi (Schaer va boshq., 2013). Peritubulyar kapillyarlarning EK ham fenestrlangan va yupqa stroma ustida joylashgan. Ular reabsorbtsiyalangan komponentlarni tashiydilar, bu esa quvurli epiteliya hujayralarining funktsiyasini ta'minlaydi [46]. Nihoyat, o'rta va katta tomirlarning endoteliyasi bir-biriga bog'langan EKga ega. Buyrakdagi EK ning strukturaviy va funktsional xilma-xilligi ularning lokalizatsiyasi funktsiyasi sifatida ularni maxsus stress omillariga, masalan, glomerulyar EK uchun toksik yoki yallig'lanishga qarshi filtrlangan molekulalarga, peritubulyar kapillyarlar uchun gipoksiyaga yoki mos ravishda javob beradigan siljish stressidagi o'zgarishlarga nisbatan sezgir qiladi. bunday hujumlarga [46].

EK dagi HO-1 ifodasiga ta'sir qiluvchi asosiy omillar gipoksiya, siljish stressi, gem mavjudligi va boshqa aylanma stress omillari (ammiak [49], S-adenozil metionin [50] va boshqalar), aylanma moddalar (statinlar)dir. [51], resveratrol [52] va boshqalar) yoki dorilar. Kislorod qisman bosimi peritubulyar kapillyar bo'ylab pasayadi, ayniqsa O2 haddan tashqari iste'moli bilan stress sharoitida. Qizig'i shundaki, HO{7}} ifodasi gipoksiyada kamaygan, HO{8}} ifodasi esa insonning makrovaskulyar kindik venasida (HUVEC) saqlanib qolgan [53]. Biroq, H2O-1 ifodasi mikrovaskulyar peritubulyar kapillyarlarning EK-sida gipoksiyani (gem, angiotensin II va boshqalar) qo'zg'atishi mumkin bo'lgan turli sharoitlarda induksiyalanadi. Fiziologik siljish stressi inson karotid aterosklerotik plitalari [54] va qon oqimi kamaygan quyon karotidlarida [55] in vivo jonli ko'rinib turganidek, EK omon qolishining asosiy omili hisoblanadi: u shuningdek yallig'lanishga qarshi omillarning ifodasini (in vitro HUVEC va HUVEC va boshqalar) keltirib chiqaradi. in vivo in vivo in quyon aorta [56]) va vazodilatatorlar (in vitro va in vivo sichqonlarda [57]). Qizig'i shundaki, HO{16}} ifodasi siljish stressi, in vitro in makrovaskulyar (aorta) va mikrovaskulyar (HMEC) inson EC [58] tomonidan induktsiya qilingan va bu ifoda kalamushlarda kesish stressi darajasiga bevosita bog'liqligi haqida xabar berilgan. : yuqori oqim darajasida (arteriyalarda) yuqori ifoda, lekin HO{18}} past oqim darajalarida (mikrotomirlarda) ifodalanishi uchun boshqa omillarni talab qiladi [59]. Bu hodisa hozirgacha faqat ichak tomirlarida qayd etilgan. Ammo, agar bu natijalar boshqa organlarda tasdiqlangan bo'lsa, bu stress ostida glomerulyar EK kabi kapillyarlarda HO20} induktsiyasining pasayishini tushuntirishi mumkin [27]. EK sitotoksik gemoliz natijasida hosil bo'lgan mahsulotlarga juda ta'sir qiladi va bu haqoratlarga endotelial javoblar EKning heterojenligini aks ettiradi. Mikrovaskulyar EK va ayniqsa glomerulyar EK in vitroda ham, gemolizning sichqoncha modelida ham makrovaskulyar EK bilan solishtirganda HO-1 yuqori tartibga solishga kamroq moyildir [27]. Bu ularni makrovaskulyar EC bilan solishtirganda C3 regulyatsiyasi va gem degradatsiyasidagi farqlar tufayli ayniqsa shikastlanishga moyil qiladi [27]. Peritubulyar kapillyarlarning EK ning HO{28}} induksion qobiliyati haqida juda kam ma'lumotlar mavjud.

Buyrakning makrovaskulyar EKH2{0}} ifodasi va funktsiyasi bo'yicha kam o'rganilgan. Makrovaskulyar EK ni o'rganishda eng ko'p qo'llaniladigan model bu inson kindik venasi EC (HUVEC). HUVECda gemning ta'siri tez signal uzatilishi, endotelial Weibel Palade organlarining mobilizatsiyasi va NF-kB faollashuvi uchun javobgardir, shuning uchun ularga yallig'lanishga qarshi va protrombotik fenotip beradi [60-62]. Biroq, uzoqroq ta'sir qilish ularga moslashish mexanizmlarini ishlab chiqishga va oksidlanish-stress vositachiligidagi shikastlanishlarga va lipid peroksidlanish mahsulotlariga yuqori darajada chidamli bo'lishga imkon beradi. Bularga ferritin va H2O-1 [63] induksiyasi kiradi, ammo in vitro glomerulyar EK va sichqoncha modellarida gemolizning HO{10}} induksiyasi ancha zaifroq [27,64]. Makrovaskulyar EKda HO{13}} induktsiyasi sezilarli modulyatsiyalangan komplement faollashuvi [27,65], gemoliz sharoitida [27] va septik kontekstda trombomodulin ifodasibuyrakshikastlanish [66] va EC faollashuvi bilan bog'liq yopishqoqlik molekulalarining ifodasi [67].

Ushbu ma'lumotlar birgalikda olinganligini ko'rsatadibuyrakEndoteliy filtrlash funktsiyasi natijasida toksinlar va stress omillaridan kuchli ta'sirlanadi. Bunday stressorlar makrovaskulyar EK-da kuchli moslashish mexanizmlarini ishga tushiradi, bu esa ularga ma'lum darajada haqoratlarga qarshilik ko'rsatishga imkon beradi, asosan HO-1 va u bilan bog'liq genlarni ko'tarish orqali. Adabiyotda ma'lumotlarning sezilarli darajada etishmasligi bo'lsa-da, mavjud tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, makrovaskulyar EK dan farqli o'laroq, bu HO{1}} ko'tarilishi glomerulyar mikrovaskulyar endoteliyda kamroq aniqlanadi, bu uni atrof-muhitning stressiga ayniqsa sezgir qiladi.

3.2. Podositlar

Podotsitlar glomerulyar bazal membrana (GBM) komponentlarini sintez qilish va oyoq jarayonlarini glomerulyar endotelial hujayralarga biriktirish orqali yoriqli diafragmani shakllantirish orqali glomerulyar filtratsiya to'sig'ini ushlab turadigan yuqori ixtisoslashgan hujayralardir [68] (1-rasm). Ularning strategik joylashuvi, filtrlash funktsiyasini ta'minlaydi, ularni mexanik, oksidlovchi va immunologik stresslarga ayniqsa sezgir qiladi. Podotsitlar o'ziga xos adaptiv javoblarga ega, jumladan vimentin va desmin [69] yoki Sirtuin1 va metallotionin kabi antioksidant oqsillarni ko'tarish. Sirtuin Nrf2 ni tartibga soladi va shu bilan HO -1 ifodasini kuchaytiradi. [70,71] Qizig'i shundaki, sirtuin-1 ifodasi (Nrf2 va HO-1 bilan birga) ilg'or glikatsiyaviy yakuniy mahsulotlar [71] va HO{{14} ta'sirida kuchayganligi xabar qilingan. } qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda podotsitlarda ayniqsa kuchayganligi ko'rsatilgan [72]. Kamroq oʻrganilgan boʻlsa-da, HO-1 ifodasi gemolitik sharoitda [27,73] ham tavsiflangan, bunda gem podotsitlarda Nrf2-bogʻliq holda HO{19}} ifodasini induktsiya qiladi. Qizig'i shundaki, Nrf{21}}tanqis sichqonlarda o'z-o'zidan proteinuriya paydo bo'lib, oyoq jarayonining yo'qolishi sinaptopodin va nefrin ekspressiyasini va podotsitlar apoptozini kamaytiradi [73].

Podositlardagi HO-1 haqidagi adabiyotlar unchalik koʻp boʻlmasa-da, dalillar Nrf2/HO-1 oʻqi uchun pedikellarni saqlab qolish va podotsitlarning oʻlimi va ajralishini inhibe qilish orqali himoya fiziologik rolini koʻrsatadi. Patologik kontekstda HO-1 himoya mexanizmi sifatida haddan tashqari ifodalanadi, lekin u podotsitlar shikastlanishining oldini olish uchun etarli bo'lmagan haddan tashqari stress natijasida yuzaga keladigan charchagan qarshilik mexanizmlarining qo'shimcha mahsuloti bo'lishi mumkin.

3.3. Mezangial hujayralar

Mezangial hujayralar o'zlari ishlab chiqaradigan mezangial matritsa bilan birgalikda glomerulus flokulini qo'llab-quvvatlovchi to'qima bo'lgan mezangiyni hosil qiladi. Mezangial hujayralar orasida immun hujayralar, monotsit/makrofagga o'xshash (5-15 foiz) va kontraktil hujayralar mavjud bo'lib, ular silliq mushak hujayralariga (85-95 foiz) o'xshash va tizimli qo'llab-quvvatlash va qisqarishni ta'minlaydi [74,75]. Gem silliq mushak hujayralarining ko'payishiga yordam beradi [76] va uning TLR4 retseptorlari mezangial hujayralarda ifodalanadi [77], ammo bu hujayralardagi HO{10}} roli yaxshi o'rganilmagan. Azot oksidi (NO) mezangial hujayralarda H2O-1 ni qo'zg'atishi ko'rsatilgan [78], H2O-1-tanqis bemorlarda engil mezangial proliferatsiya [17,18,43] va H2O{{17} } p21 ko'tarilishi [79] orqali mezangial hujayra proliferatsiyasini modulyatsiya qilish uchun ko'rsatildi. Makrofaglar uchun to'plangan katta bilimlar makrofagga o'xshash mezangial hujayralar uchun qo'llanilishini aniqlash uchun keyingi ish kerak.

3.4. Naychali hujayralar

Agar HO{0}} ifodasi bir muncha vaqt oldin tubulalarda tasvirlangan bo'lsa, uning regulyatsiyasi faqat segmentga xos deb ta'riflangan edi. HO{1}} buyrak faoliyatini saqlab turish uchun kanalchaning turli segmentlarida ham alohida rol o'ynaydi [80].

3.4.1. Proksimal tubula

Proksimal tubulalar - bu hujayralarbuyrakBu HO-1 ni haddan tashqari ifodalash uchun eng yuqori quvvatni ko'rsatadi. Darhaqiqat, proksimal quvurli epiteliya hujayralari in vitro oksidlovchi stressga ayniqsa sezgir ekanligi ko'rsatilgan [81]. Ular stress omillaridan himoya qilish va ularga moslashish uchun HO{2}} ga kuchli tayanadi, buning isboti shundaki, quvurli shikastlanish insonda HO{3}} tanqisligining asosiy patologik xususiyatidir [82]. Buyrak proksimal tubulasining asosiy vazifasi suv, ionlar, aminokislotalar va filtrlangan oqsillarni o'zlashtirishdir. Glomerulyar shikastlanish bo'lmasa, filtrlangan oqsillar asosan 68 kDa dan past bo'ladi. Oqsillarning, shu jumladan, miyoglobin yoki gemoglobin kabi gem bilan bog'liq bo'lganlarni, shuningdek, gemopeksinni ichkiizatsiya qilish megalin va tubulin retseptorlari orqali sodir bo'ladi [83]. Ushbu reabsorbsiya funktsiyasi mitoxondriyal beta-oksidlanish bilan ta'minlangan katta miqdordagi energiyani (ATP) talab qiladi [84]. Biroq, ATPning jiddiy pasayishi mitoxondriyal shikastlanishga olib keladi, bu esa energiya zaxiralarining yanada kamayishiga va reaktiv kislorod turlarining shakllanishiga olib keladi [85]. Bu yuqori metabolik talab buyrak medullasida nisbiy gipoksiya holatini keltirib chiqaradi va proksimal kanalchalar ayniqsa ishemiya/reperfuziya va gemning ortiqcha bo'lishiga sezgir [86,87]. Gemga sezuvchanlik, shuningdek, TLR4 ning (gem retseptorlari) proksimal kanalchalar tomonidan konstitutsiyaviy ifodasi bilan izohlanadi [61] va TLR4 ifodasi buyrak ishemiyasi-reperfuziya shikastlanishi va septik jarohatlarda kuchayadi [77].

HO-1 esa faqat zaif ifodalanganbuyraknormal sharoitda u turli xil stress shakllarida proksimal kanalchalarda kuchli induksiyalanadi [88], ular orasida proteinuriya [80]. Gem o'z ichiga olgan oqsillarni qabul qilish, gem oqimini qo'zg'atuvchi osmotik bosim, TLR4 ifodasi va proksimal kanalchalarda gem sintezining kuchayishi o'rtasidagi o'zaro ta'sir birgalikda H2O-1 ning ushbu o'ziga xos, kuchli yuqori regulyatsiyasini tushuntirishi mumkin. Naychali epiteliya hujayralarida HO-1 ifodalanishi intraluminal gem tarkibiga qaraganda gemning bazolateral ta'siriga (gemolitik sharoitda peritubulyar kapillyarlardan) ko'proq bog'liqligi taxmin qilingan. Shu bilan birga, gipoksiya va buyrak EK ning o'zgargan polaritesi sharoitida HO{6}} ko'tarilishi gemning apikal ta'siriga ko'proq bog'liq ekanligi haqida xabar berilgan [89]. Naychali epiteliya hujayralarida gem tomonidan HO{8}} ko'tarilishi Nrf2 stabilizatsiyasiga bog'liq [90]. HO{11}} quvurli EKda ikki tomonlama rol o'ynaydi, bir vaqtning o'zida antioksidlovchi va hujayra o'limining regulyatori. Darhaqiqat, HO-1 hujayra siklining rivojlanishini to'xtatish uchun mas'ul bo'lgan siklinga bog'liq kinaz inhibitori bo'lgan p21 ning yuqori regulyatsiyasi uchun javobgardir, bu esa quvurli ECda apoptozni kamaytiradi [91,92]. Bundan tashqari, H2O-1 ifodasi proksimal quvurli hujayralardagi ferroptozni kamaytiradi, bu lipid peroksidatsiyasidan olingan reaktiv kislorod turlarining (ROS) to'planishi bilan bog'liq bo'lgan apoptotik bo'lmagan tartibga solinadigan hujayra o'limi [93]. Nihoyat, HO-1 proksimal quvurli hujayralardagi otofagiyani inhibe qilishi ko'rsatilgan [94].

Umuman olganda, proksimal quvurli hujayralar patologik sharoitlarda (gemoglobin, miyoglobin, gemopexin-gem komplekslarini filtrlash; ishemiya, zaharli mahsulotlar yoki dorilarni filtrlash va boshqalar) HO-1 induktorlariga massiv ta'sir qiladi va HO{{2 ga tayanadi. }} ularni himoya qilish uchun, lekin HO-1, shuningdek, moslashish qobiliyati haddan tashqari oshirilganda quvurli stress va shikastlanish belgisidir.

3.4.2. Distal tubula

Medulla bo'ylab distal naychali EK, ayniqsa Henle halqasining (mTAL) qalin, ko'tarilgan qismi va distal burmalangan kanalchada (DCT) siydikning kontsentratsiyasi va suyultirilishida, shuningdek gomeostatik tuz va erigan moddalar miqdorini ushlab turishda ishtirok etadi. ularning lokalizatsiyasi va hujayra pastki turiga xos bo'lgan turli kanallarni ifodalash. Suvning reabsorbsiyasi jarayonida toksinlar (ayniqsa, gem) kontsentratsiyasi distal nefron segmentlarida ancha yuqori bo'ladi. Peritubulyar kapillyarlar bo'ylab kislorodning qisman past bosimi tufayli, bu distal quvurli EK gipoksiyaga ayniqsa zaifdir va proksimal hujayralarga qaraganda anaerob, glikolitik ATP ishlab chiqarishga ko'proq tayanadi. Distal kanalchalar omon qolish va gipoksik stressga moslashish qobiliyatiga ega [95], hujayra o'limiga, ayniqsa ishemik shikastlanishdan keyin [96] kamroq sezgir.

Distal kanalchalar proksimal kanalchalar kabi bazal darajada faqat HO-1 ni zaif ifodalaydi; stimulyatsiya qilinganda, uning gem tomonidan induksiyasi shubha ostiga qo'yilgan [88]. (Qizig'i shundaki, HO-2 distal kanalchalarda gem ta'sirida kuchayishi mumkin [97].) Biroq, HO- 1 ning distal kanalchalardagi roli hali ham to'liq tushuntirilishi kerak, chunki uning ifodasi ham yaxshilanganligi bilan bog'liq. kadavradagi donor transplantatsiyasida [98], shuningdek, CKD [99] da ishemiya / reperfuziyadan keyin buyrak funktsiyasi. Bu distal quvurli epiteliya hujayralarining regeneratsiya funktsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ammo HO-1 va distal quvurli epiteliya hujayralari funktsiyalari o'rtasidagi bog'liqlikni yaxshiroq tasvirlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

Xulosa qilish kerakki, distal tubulalar haqida ma'lumotlar yo'q bo'lsa-da, ba'zi dalillar yaxshilangan HO{0}} ifodasi distal tubulalarning EKsini himoya qilishi mumkinligini ko'rsatadi.