Aloqa: Audrey Xu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

1 Neyroxirurgiya bo'limi, Neyrologiya bo'limi, Uppsala universiteti, 75124Uppsala, Shvetsiya;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Klinik nevrologiya kafedrasi, reabilitatsiya tibbiyoti, Uppsala universiteti, 75124 Uppsala, Shvetsiya;

andrea.klang@akademiska.se

3 Klinik nevrologiya bo'limi, Karolinska instituti, 17177 Stokgolm, Shvetsiya; sebastian.thams@ki.se 4 Neyrologiya boʻlimi, Karolinska instituti, 17177 Stokgolm, Shvetsiya *Xat yozish: elham.rostami@neuro.u.se

Abstrakt: Travmatik miya shikastlanishi hozirgi farmakologik davolash usullarisiz dunyoda o'lim va kasallanishning asosiy sabablaridan biridir. BDNF ning nerv regeneratsiyasi va regeneratsiyasidagi roli yaxshi aniqlangan va TBI tadqiqotlarining diqqat markazida bo'lgan. Bu erda biz shikastlanishdan keyin BDNF ifodasini baholovchi eksperimental hayvonlar modellarini, shuningdek, odamlarda klinik tadqiqotlarni, shu jumladan TBIdagi BDNF polimorfizmining rolini ko'rib chiqamiz. Eksperimental o'rnatishlarda katta heterojenlik mavjud va shuning uchun BDNF ifodasida turli mintaqaviy va vaqtinchalik o'zgarishlar bilan natijalar. Bir qator tadqiqotlar jarohatdan keyin BDNF ifodasiga ta'sir qilish uchun turli xil aralashuvlarni ham baholadi. Klinik tadqiqotlar natijada BDNF polimorfizmining ahamiyatini ta'kidlaydi va shikastlanishdan keyin BDNF polimorfizmining himoya rolini ko'rsatadi. Mavjud moddalar bilan BDNF yo'liga ta'sir qilish imkoniyatini hisobga olgan holda, biz TBIdagi BDNF polimorfizmining asosiy mexanizmini tushunish va mumkin bo'lgan farmakologik davolashni ishlab chiqish uchun transgen sichqonlar va iPSC yordamida kelajakdagi tadqiqotlarni muhokama qilamiz.

Kalit so'zlar: BDNF; neyrotrofinlar; neyrotrofik omillar; travmatik miya shikastlanishi; neyroregeneratsiya; neyroproteksiya; miya; neyronlar

Cistanche juda yaxshi neyroprotektiv ta'sirga ega

1.Kirish

Travmatikmiyashikastlanish (TBI) butun dunyo bo'ylab o'limning asosiy sababidir va 35 yoshgacha bo'lgan yoshlarda o'lim darajasi saraton va yurak kasalliklaridan 3,5 baravar ko'pdir [1]. TBI - bu dinamik holat bo'lib, birlamchi jarohati soatlar, oylar va hatto yillar davomida rivojlanishi mumkin bo'lgan ikkilamchi hodisalarni keltirib chiqaradi. Bu hodisalar ishemiya, energiya etishmovchiligi va yallig'lanish kabi zararli bo'lishi mumkin yoki ko'payishi kabi foydali bo'lishi mumkin.neyrotrofinlarva neyronlarning omon qolishi va plastisiyasiga yordam beruvchi o'sish omillari.

Neyrotrofinlar, ayniqsamiyadan olinganNeyrotrofik omil (BDNF) neyronlarning omon qolishi, aksonal o'sish va sinaptogenez kabi TBIdan keyingi tiklanish jarayonlarida yuzaga keladigan hujayra hodisalarida muhim rol o'ynashi aniqlangan [2]. BDNF ning muhim roli tufayli uning ta'siri eksperimental TBI modellarida va insoniy tadqiqotlarda keng o'rganilgan [3]. Bundan tashqari, BDNF polimorfizmi TBIdan keyingi natijaga ta'sir qilishi ko'rsatilgan, ammo asosiy mexanizm to'liq tushunilmagan. Ushbu maqolada biz ko'rib chiqamiz, shuningdek, jarohatdan keyingi vaqt, anatomik lokalizatsiya va natijalar bo'yicha BDNF ifodasini o'rganadigan eksperimental modellar natijalarida tafovutlar mavjud. Ushbu sharhda biz kelajakdagi tadqiqotlarni yo'naltirish uchun asosiy bilim bo'shliqlarini aniqlash uchun BDNF va BDNF polimorfizmining ta'sirini o'rganuvchi insoniy tadqiqotlarni o'rganuvchi eksperimental TBI natijalarini qamrab olishni maqsad qilganmiz.

1.1. Miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF)

BDNF eng keng tarqalganneyrotrofinichidamiya[4,5], kattalar davomida periferik va markaziy neyronlarning omon qolishi, differentsiatsiyasi, sinaptik plastisitivligi va aksonal o'sishida muhim rol o'ynaydi [2,4,6]. BDNF o'z ta'sirini yuqori yaqinlikdagi tirozin kinaz retseptorlari (TrkB) orqali amalga oshiradi [7]. Orqa miya shikastlanishi va TBI [8,9] dan keyin jarohatlangan joyda TrkB mRNKning ko'payishi aniqlangan. BDNF shuningdek, o'simta nekrozi faktor retseptorlari (TNFR) oilasining a'zosi bo'lgan p75NTR pan-neyrotrofin retseptorlari bilan bog'lanadi [10]. P75NTR retseptorlari Trk vositachiligida neyronlarning omon qolishiga yordam beruvchi va apoptozning boshlanishi orqali neyron hujayralari o'limining regulyatori sifatida ikki tomonlama rolga ega bo'lishi taklif qilingan. Shunga ko'ra, BDNF analoglaridan foydalangan holda davolashning kamchiliklaridan biri ular apoptoz vositachisi bo'lgan p75NTR retseptorlariga ham ta'sir qilishidir. Shunday qilib, TrkB selektiv dori yoki p75NTR inhibitori ko'proq foydali bo'ladi.

1.2 BDNF Val66met polimorfizmi

Rs6265-dagi BDNF yagona nukleotid polimorfizmi (SNP) noto'g'ri ma'noga ega Val66Met (196G/A) mutatsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa BDNF ning faollikka bog'liq sekretsiyasida nuqsonlarni keltirib chiqaradi [11]. Val66Met mutatsiyasi AQShda aholining taxminan 30 foizida uchraydi (met tashuvchilar/met plus). Tarjima qilinganda, BDNF molekulasi uchta muhim domenni o'z ichiga oladi: signal peptidi, prodomain va funktsional BDNF molekulasi, barchasi turli retseptorlarga ta'sir qiladi. Etuk BDNF TrkB retseptorlari bilan bog'lanadi va uzoq muddatli potentsiallanish (LTP), hujayra omon qolish va dendrit shakllanishiga yordam beradi; proBDNF esa p75NTR bilan bog'lanadi va uzoq muddatli depressiyani (LTD), apoptozni faollashtiradi va dendritik murakkablikni pasaytiradi. Ushbu ikki tomonlama mexanizm antagonistik ishlaydi va nevroplastiklikni tartibga soladi. Val66Met mutatsiyasi metBDNF ning somada to'planishiga olib keladi, valBDNF esa dendritlardagi punktuativ pufakchalarda to'planadi. Neyronlar metBDNF ni ajrata olmaydi, bu esa met tashuvchilarda plastisiyaning buzilishiga olib keladi.

cistanche o'ti

2. Inson tadqiqotlarida BDNF polimorfizmi

Odamlarda BDNF ning eng ko'p o'rganilgan polimorfizmi rs6265 (Val66Met) bo'lib, u normal kognitiv funktsiyaga, psixiatrik, neyrodegenerativ va neyro-yallig'lanish kasalliklariga ta'siriga va travmatik kasalliklarga ta'sir qiladi.miyajarohati [11-15]. Bu holat TBIda ham kuzatilgan [16,17], garchi rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] va rs1153659 [21] kabi qoʻshimcha SNPlar aniqlangan boʻlsa-da, taʼsirdan keyingi natijalarga taʼsir qiladi.miyajarohat. BDNF ning SNP rs6265 valinni metionin bilan almashtirishga olib keladi va metioninning geterozigota yoki homozigot tashuvchilari tarqalishi Qo'shma Shtatlar aholisining taxminan 30 foizini tashkil qiladi [22], lekin global miqyosda farq qiladi [23]. Ko'pgina tadqiqotlar homozigota valin tashuvchilarni (Met-) geterozigota va homozigot metionin tashuvchilarni (Met plus) taqqoslaydi. Ozchilikdagi tadqiqotlar uchta guruhga ega [17,24,25], heterozigotni met plus gomozigotadan ajratib turadi.

Sog'lom odamlar orasida (o'rtacha yoshi 36 yosh) met-allel tashuvchilari Met- [11] bilan solishtirganda, n-orqa ishlaydigan xotira testi bilan o'lchangan epizodik xotira, shuningdek, funktsional MRI (fMRI) tomonidan baholangan g'ayritabiiy hipokampal faollikka ega edi. ]. Shunga o'xshash natijalar sog'lom odamlar (o'rtacha 30 yosh) bilan olib borilgan boshqa tadqiqotda ham ko'rsatildi, shuningdek, epizodik xotira va gippokamp faolligini fMRI yordamida o'lchaydi [26]. Met-tashuvchilar gippokampal hududlarni 25 foizga kamroq faollashtirgan va "yangi" va "eski" ma'lumotlarni tanib olishda yomon ishlashgan. Qizig'i shundaki, qariganda met-tashuvchisi bo'lish kognitiv foyda keltirishi mumkinligi haqida ko'rsatmalar mavjud. 1947 yil Shotlandiya ruhiy tadqiqoti genetik tahlil va uzoq muddatli kuzatuvni o'z ichiga olgan va tashuvchilarning og'zaki bo'lmagan fikrlash qobiliyatlari kattaroq yoshda (o'rtacha 79 yosh) [15] yaxshiroq saqlanib qolganligini ko'rsatdi, bu esa met-tashuvchilarning kognitiv qobiliyatini saqlab qolishi mumkinligini ko'rsatdi. qarish davrida met-dan yaxshiroq ishlaydi. Foyda, shuningdek, TBI bo'lmagan shaxslarda Altsgeymer kasalligini rivojlanish xavfida ko'rsatildi, bu erda Val-homozigotlar uchun xavf keyingi hayotda yuqori bo'lgan, lekin yosh sub'ektlarda teskari [14]. Bu keksa yoshdagi kognitiv funktsiyani saqlashga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan met plus nazariyasiga mos keladi.

2.1. BDNF polimorfizmi va engil va o'rtacha TBI dan keyin natijasi

BDNFval66met polimorfizmining engil TBI (mTBI) dan keyingi erta kognitiv natijaga ta'siri ikki xil tadqiqotda baholangan va tashuvchilar uchun yomonroq natijani ko'rsatdi. mTBIdan keyingi subakut kuzatuvida (bir oy) Met plus boshqaruvlari ham, Met plus TBI guruhi ham oddiy reaksiya vaqtida (SRTRT — oddiy reaksiya vaqti) ham, axborotni qayta ishlash tezligida ham (Gordon Continuous bilan o‘lchangan) sekinroq reaksiyaga ega bo‘ldi. Processing Test-CPT) Met-bemorlar va nazorat bilan solishtirganda [17]. Bu boshqa tadqiqot bilan bog'liq bo'lib, unda ishtirokchilar beshta kognitiv sohada sinovdan o'tkazildi: diqqat, xotira, til, vizual fazoviy va ijro etuvchi funktsiyalar, tiklanishdan so'ng darhol va olti oylik kuzatuvdan keyin [27]. Umuman olganda, Met-ning neyrokognitiv ko'rsatkichlari yaxshi edi, ikki martalik nuqtalar o'rtasida sezilarli farq yo'q. Biroq, met-tashuvchilar olti oyda xotira testida sezilarli darajada yomonroq ishladilar, bu kognitiv funktsiyaning ba'zi sohalari yomonlashganini ko'rsatadi.

Shunga qaramay, surunkali bosqichda (o'rtacha 4,5 yil) mTBIdan keyin harbiy faxriylarni kuzatishda, xotira va ijro etuvchi funktsiyani baholashda TBI bilan Met plus guruhi tegishli nazorat guruhiga qaraganda yaxshiroq natijalarga erishdi, Met- esa aksincha. natija [28]. Bu Met plus SNP mavjudligi kognitiv funktsiyaning pastki darajasiga olib kelishini ko'rsatishi mumkin, ammo TBIdan keyin bilishning himoya sifatini taklif qiladi.

uchun xavfneyrodegeneratsiyaTBI turli tadqiqotlarda muhokama qilingan va baholanganidan keyin [29]. Og'ir TBI yuqori xavf bilan bog'liqneyrodegeneratsiyaammo so'nggi o'n yil ichida bu aloqa engil TBI uchun ham taklif qilingan [30,31]. Demansning dastlabki belgilarini aniqlash uchun mTBI tarixi bo'lgan shaxslarda bir nechta BDNF SNPlariga nisbatan MRG yordamida Hipokampus hajmi baholandi. Rs1153659 kichik allel nazorat bilan solishtirganda mTBI dan keyin hipokampal hajmining pasayishi xavfi yuqori bo'lgan, ammo rs6265 [21] uchun farq yo'q edi.

Olti oy davomida futbolchilarda sarlavhalarning diffuziya tenzor ko'rish (DTI) bilan baholangan remiyelinatsiyaga ta'sirini o'rgangan tadqiqotda, Val homozigot o'yinchilariga nisbatan met-tashuvchilarda sezilarli darajada kamroq remielinatsiya borligi ko'rsatilgan [32]. Bu futbol o'yinchilarida takroriy mTBIdan keyin yomon funktsional natijada asosiy patofiziologiyaning bir qismini tushuntirishi mumkin. Larson-Depuis va boshqalar tomonidan ko'rsatilgandek, gender farqi bo'lishi mumkin. Bu erda miya chayqalishi tarixi bo'lgan ayol sportchilar, agar ular Val-homozigotlarga qaraganda, met-tashuvchilar bo'lsa, yaxshi hid bilish funktsiyasiga ega edi [25]. Xushbo'y funktsiya miya chayqalishidan keyin strukturaviy va funktsional shikastlanishning potentsial ko'rsatkichi, shuningdek, miyaning tuzilishi sifatida taklif qilingan.miyaqayta tiklanishi va BDNF ga sezgirligi ma'lum.

TBIdan keyin kognitiv natija multifaktorialdir. Yosh va jins natijaga [18,19,33] va og'irligi va turiga ta'sir qiladi.miyajarohat bilishga ta'sir qiladi. Bundan tashqari, psixiatrik omillar kognitiv funktsiyaga ta'sir qilishi mumkin. Shikastlanishdan keyingi stress buzilishi (TSSB) TBI [34] ning mumkin bo'lgan oqibati sifatida tobora ko'proq muhokama qilinmoqda, bu esa o'z navbatida kognitiv funktsiyaga ta'sir qilishi mumkin. Bir tadqiqotda Met plus mTBI bo'lgan bemorlarda TSSB tarqalishining ortishi haqida xabarlar mavjud [24]. Idrok bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin bo'lgan yana bir psixiatrik omil depressiya bo'lib, bu o'z navbatida TBI ning oqibati bo'lishi mumkin [35]. Met plus talabalari mTBI tarixi bo'lgan Met-talabalar bilan solishtirganda, o'z-o'zidan xabar bergan mTBIdan keyin depressiya belgilarining ko'proq ekanligini xabar qildi [36,37]. Farq talaba qizlar orasida ko'proq sezildi.

Depressiya va tashvish bilan bog'liq alomatlar bilan bog'liq bo'lgan gender farqi, mTBIdan bir va olti hafta o'tgach, bir guruh bemorlarda ushbu alomatlar kuzatilgan tadqiqotda ko'rib chiqildi [36]. Ushbu tadqiqot boshqa BDNF polimorfizmini baholaydi va val66met dan boshqa polimorfizm bo'lgan t-alleli bo'lgan erkaklarda olti haftadan so'ng depressiya xavfi yuqori ekanligini aniqladi, ayollar uchun esa bunday emas. Engil va o'rtacha darajadagi TBI va tashxis qo'yilgan depressiya tarixi bo'lgan bemorlar BDNF rs6265 ga qarab Citalopramga boshqacha javob berishdi, bu erda eng yaxshi javob beruvchilar val-homozigotlar edi [38].

cistanche foydalari

2.2. BDNF polimorfizmi va og'ir TBIdagi natijalar

BDNFval66met polimorfizmining og'ir TBIdan keyin erta tiklanishiga ta'sirini o'rgangan faqat bitta tadqiqot aniqlanishi mumkin edi [39]. Bagnato va boshqalar. Kognitiv funktsiya shkalasining Rancho darajalari yordamida og'ir TBIdan keyin vegetativ holatda bo'lgan 53 bemorning kognitiv funktsiyasini baholadi. Sinov jarohatdan keyingi 1-, 3-, 6- va 12- oylarda o'tkazildi va Met-ga nisbatan met-tashuvchilar o'rtasida hech qanday farq aniqlanmadi.

Og'ir, penetratsiondan keyin uzoq muddatli natijalar bo'yicha bir nechta tadqiqotlar mavjudmiyaBDNF polimorfizmi va kognitiv natijaning korrelyatsiyasi o'rganilgan amerikalik Vetnam veteranlarining shikastlanishi [16,20,40]. Ushbu tadqiqotlarning davomi TB I kasalligidan 40 yil o'tgach. Ulardan ikkitasi BDNF polimorfizmining IQ va prefrontal korteksda (PFC) penetratsion TBI bilan og'rigan veteranlarda ijro etuvchi funktsiyaga ta'sirini o'rgandi. Ikkalasi ham tashuvchi bo'lmaganlar bilan solishtirganda TBI bo'lgan met-tashuvchilarda saqlanib qolgan kognitiv funktsiyani aniqladilar [16,40]. Uchinchi tadqiqotda to'liq penetratsion jarohatlar PFC ni afzal ko'rmagan holda kiritilgan [20]. Ushbu tadqiqotda SNP rs6265 bo'yicha guruhlar o'rtasida sezilarli farq topilmadi, ammo ikkita boshqa BDNF SNP IQ, rs1519480 va rs7124442 ga sezilarli ta'sir ko'rsatdi. Bu shikastlanishdan keyin BDNF polimorfizmining himoya ta'siri borligini va turli anatomik hududlar bilan sinergik ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatishi mumkin.

Uchta tadqiqotda og'ir TBIdan keyin global natijalar va o'limni baholash uchun yoshga moslashtirilgan "xavf" BDNF SNPs (rs6265 va rs 7124442) [18,19,33] asosidagi gen xavfi balidan foydalanilgan. Ikki tadqiqot TBI dan keyingi birinchi yil ichida (8-365 d) yosh aholi orasida o'lim darajasi pastligini ko'rsatdi.<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. TBIdan keyin CSF va plazmadagi BDNF darajalari

Plazma va/yoki CSFda BDNF darajalari o'lchangan uchta tadqiqotni aniqlash mumkin edi. Simon va boshqalar. 120 ta erkakda og'ir TBIdan keyin kasalxonaga kelgandan keyin o'rtacha 6,4 soatda (Glazgo koma shkalasi (GCS) 3-8) ICUga yotqizilganida plazmadagi BDNF darajasini tahlil qildi. BDNF plazma darajasi va qisqa muddatli o'limga olib keladigan natijalar (ICU o'limi va ICU bo'shatish) o'rtasida yoki izolyatsiya qilinganlar o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'q edi.miyashikastlanishga qarshi ko'p travma [41]. Shikastlanishdan keyingi 2 va 24 soatda miya omurilik suyagi va plazmasida BDNF ning og'ir TBI darajasi bo'lgan 12 bolada bo'shatish paytida Glazgo natijalari shkalasi (GOS) bilan hech qanday bog'liqlik yo'q edi [42], ammo boshdan keyin BDNF keskin cho'qqisi bo'lgan. barcha mavzularda jarohatlar. Og'ir TBI bilan og'rigan 315 nafar bemorni o'z ichiga olgan yana bir tadqiqot jarohatdan keyingi birinchi haftada CSFdagi kortizol darajasiga nisbatan CSFdagi BDNF darajasi va 6-oylik o'lim [19] o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi. Xuddi shunday, jarohatdan keyingi birinchi haftada har kuni BDNF ning yuqori CSF darajasi o'limning ortishi bilan bog'liq (jarohatdan keyin 8-365 kun), o'tkir o'lim (0-7 d) past zardob bilan bog'liq edi. BDNF darajalari [33].

BDNF val66met polimorfizmining ta'siri bo'yicha tadqiqotlar natija o'lchovi, vaqti va turi bo'yicha farqlanadi.miyajarohat. Odatda, tadqiqotlar kichik va ko'pchilik o'rganilayotgan populyatsiyalar 200 kishidan kichikdir. Natijada, istiqbolli tadqiqotlar kam va natijalar heterojendir. Kavkaz populyatsiyasida met/metning tarqalishi past va shuning uchun ko'pgina tadqiqotlar met-heterozigot va met-homozigotlarni tahlil qilish uchun birlashtiradi.

cho'l cistanche foydalari: oldini olishmiyajarohat

3. Eksperimental TBI

Ushbu bo'limda biz travmadan keyin BDNF ifodasi haqidagi mavjud bilimlarni umumlashtiramizmiyaturli hayvonlar modellarida shikastlanish (TBI), shuningdek, yangi TBI davolash imkoniyatlari va BDNF ifodasi o'rtasidagi korrelyatsiya va ularning xatti-harakatlar natijalariga ta'siri. TBIdan keyin BDNF ifodasini soxta bilan solishtirganda baholash bo'limida biz BDNF tahlilining joylashuvi yoki vaqti aniq ko'rsatilmagan, shuningdek, soxta hayvonlardan olingan ma'lumotlar haqida xabar bermagan tadqiqotlarni istisno qilishni tanladik.

3.1. Hayvonlarning eksperimental modellari

TBI dan keyin BDNF ifodasini o'rganish uchun o'ndan ortiq turli travma modellari ishlatilgan (1-rasm) va eng ko'p tanlangan usul nazorat ostida kortikal ta'sir (CCI), so'ngra suyuqlik perkussiyasi shikastlanishi (FPI) va vazn yo'qotish modellari. Hech qanday tadqiqot turli xil travma modellari BDNF ifodasiga farqli ravishda ta'sir qiladimi yoki yo'qligini aniq tahlil qilmagan. Tanlangan model travmaning qaysi turiga taqlid qilinishiga qarab aniqlandi, masalan, to'mtoq kuch yoki penetran jarohat. Biz turli xil jarohatlarning BDNF ifodasiga ta'siri bo'yicha xulosalar chiqarishga harakat qildik, ammo ko'rib chiqilgan materialda qarama-qarshi natijalar mavjud edi. Misol tariqasida, Colak va boshqalar. boshqariladigan kortikal ta'sir modelidan foydalangan, Vang va boshqalar. suyuq perkussiya modelidan foydalangan va ikkalasi ham jarohatning ipsilateral kortikal to'qimalarida shikastlanishdan keyingi birinchi kunida (DPI) shikastlanish BDNF mRNK ifodasini oshirganligini aniqladi [43,44]. Boshqa tomondan, Boone va boshqalar. Shuningdek, suyuqlik perkussiya modelidan foydalangan va 20 soatdan keyin ipsilateral hipokampusda BDNF mRNK ifodasi kamayganini aniqlagan, ammo jarohatdan keyin 4, 8, 16 va 24 soatdan keyin sezilarli darajada ta'sirlanmagan [45]. Xulosa qilib aytganda, aniq xulosalar chiqarish uchun turli modellarning BDNF ifodasiga ta'sirini aniq tahlil qiladigan tadqiqotga ehtiyoj bor.

Shakl 1. Ko'rib chiqilgan tadqiqotlarda travma modellari.

3.2. BDNF tahlilining anatomik hududlari

Ko'rib chiqilgan materialda tahlil qilingan anatomik hududlar juda xilma-xil edi. Nashr etilgan ma'lumotlardagi tendentsiyalarni solishtirish va tekshirish uchun anatomik hududlar birlashtirildi (2-rasm). Turli hududlarni tahlil qiluvchi tadqiqotlar, masalan, ipsilateral va qarama-qarshi hipokampus (HC) tahlil qilingan har bir mintaqa uchun alohida hisoblangan. BDNF ifodasi 36 yilda ipsilateral hipokampus va ipsilateral korteksda eng ko'p tahlil qilingan.

va mos ravishda 31 ta tadqiqot. 7 ta tadqiqotda ipsilateral va qarama-qarshi gippokamplar biokimyoviy tekshirish uchun birlashtirildi va "ikki tomonlama HC" deb nomlandi.

Shakl 2. Ko'rib chiqilgan materialda anatomik hududlar tahlil qilinadi.

3.3. BDNF ifodasini baholash

BDNF ning mRNK va oqsil ifodasi ham baholandi. mRNK tahlilining eng keng tarqalgan usuli in situ gibridizatsiya va miqdoriy real vaqtda polimeraza zanjiri reaktsiyasi (qPCR) edi. BDNF oqsil miqdorini aniqlash uchun Western blot va ferment bilan bog'liq immunosorbent tahlili (ELISA) keng tarqalgan bo'lib ishlatilgan (Jadval A2). Ko'rib chiqilgan materiallarning aksariyatida BDNF oqsilining ifodasi etuk, pro- yoki preBDNF sifatida aniq belgilanmagan. Agar boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa, biz tadqiqot BDNF oqsilining umumiy ifodasini nazarda tutadi deb taxmin qildik. Bundan tashqari, agar boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa, tadqiqotlar kalamush yoki sichqon to'qimalarini tekshirdi.

3.3.1. Gippokamp

Ipsilateral hipokampusdagi BDNF mRNK ifodasi 16 xil vaqt nuqtalarida va ipsilateral hipokampusdagi BDNF oqsili ifodasi 23-vaqt nuqtalarida (2 soat- 56 d) tekshirildi (3a-rasm). Tadqiqotlarning uchtasida jarohatlardan so'ng birinchi 1-6 soat ichida BNDF mRNK ifodasi ko'payganligi xabar qilingan [44,46,47], birida esa TBI va sham guruhlarida travmadan keyin 20 soatda mRNK ifodasi kamayganligi xabar qilingan [45]. Boshqa barcha keyingi vaqt nuqtalarida ipsilateral hipokampusdagi BDNF mRNK ifodasi soxta bilan solishtirganda kamayganligi yoki ta'sirlanmaganligi haqida xabar berilgan (3a-rasm) [9,47-52]. Qizig'i shundaki, BDNF oqsili ifodasi travmadan keyingi birinchi kunida sezilarli darajada oshmagan ifodani ko'rsatmadi va keyingi haftalarda ifodaning kamayganini yoki o'zgarmaganligini ko'rsatdi (3b-rasm). Bir tadqiqotda travmadan keyingi soatlarda sezilarli bo'lmagan ta'sirlangan ifodalar qayd etilgan, ammo jarohatdan keyin 26 soatdan keyin protein ifodasi ko'paygan [46]. Ipsilateral hipokampusdagi BDNF oqsilining ifodalanishi jarohatdan keyin 5 soat o'tgach, shuningdek, 1, 7, 11, 15, 21, 26 va 37 DPI da travmadan sezilarli darajada ta'sirlanmagani haqida qayta-qayta xabar berilgan. Biroq, bir nechta tadqiqotlar 4, 7, 8, 10, 13, 14 va 28 DPI [53-69] da protein ekspressiyasining pasayishi haqida xabar berdi. Har bir sanadagi ifoda ma'lumotlari odatda har bir sana uchun bitta tadqiqotdan, shuningdek, deyarli faqat CCI yoki FPI travmasidan olingan. Mavjud ma'lumotlardan travma guruhlari o'rtasida aniq farq yo'q edi.

Shakl 3. Vaqt nuqtalari sonining umumiy ko'rinishimiyadan olingan neyrotrofikKo'rib chiqilgan materialda faktor (BDNF) ifodasi tekshirildi va soxta jarohatlangan hayvonlarga nisbatan TBI sezilarli darajada oshdimi, kamaydimi yoki BDNF ifodasi sezilarli darajada o'zgarmaydi. (a) ipsilateral hipokampusda BDNF mRNK ifodasi. (b) ipsilateral hipokampusda BDNF oqsili ifodasi. (c) Qarama-qarshi hipokampusda BDNF mRNK ifodasi. (d) Qarama-qarshi hipokampusda BDNF oqsilining ifodasi. (e) ipsilateral korteksdagi BDNF mRNK ifodasi (f) ipsilateral korteksdagi BDNF oqsilining ifodasi.

Shikastlanishga qarama-qarshi bo'lgan hipokampus BDNF mRNK ifodasi uchun oltita nuqtada va 1 soatdan 56 kungacha bo'lgan BDNF oqsilini ifodalash uchun uchta nuqtada tahlil qilindi. Rostami va boshqalar. BDNF mRNK ifodasi qarama-qarshi hipokampusdagi travmadan keyin 1, 3 va 14 kunlarda oshgan, ammo jarohatdan keyingi 56 kun ichida o'lchangan surunkali fazada emas [9]. Travmadan keyingi birinchi kuni Yang va boshqalar. jarohatdan keyin 1, 3 va 5 soatlarda BDNF mRNK ifodasining ortishi haqida xabar berdi. Ikki tadqiqot shuni ko'rsatdiki, 7, 21 [58] va 26 DPI [68] vaqt nuqtalarida BDNF oqsilining ifodalanishi travmadan sezilarli darajada ta'sirlanmagan.

3.3.2. Korteks

Ipsilateral korteks ipsilateral hipokampusga o'xshash ifoda shaklini ko'rsatadi. Shikastlanishdan keyingi birinchi kun davomida BDNF mRNK ifodasi faqat oshgani xabar qilingan [47,70]. Kobori va boshqalar. jarohatdan so'ng 2, 6 va 24 soatda rt-PCR yordamida BDNF mRNK ifodasining ortishi haqida xabar berishdi, ammo 3 va 14-kunlarda sezilarli o'zgarish bo'lmadi [71]. Shakl 3e-fda ko'rinib turganidek, ipsilateral BDNF mRNKning dastlabki o'sishi BDNF oqsilining ifodalanishida hal qiluvchi o'sish bilan birga bo'lmadi. Aksincha, to'rtta tadqiqotda BDNF oqsilining ifodalanishi birinchi kunida pasayganligi va aks holda 4, 7, 8, 25, 28, 30 va 35 DPI nuqtalarida travma tufayli kamaygan yoki sezilarli darajada o'zgarmaganligi haqida xabar berilgan [57,69,72-] 87]. Istisnolar Chekic va boshqalar edi. CCI 24 soat va 7 kundan keyin etuk BDNF oqsilining ko'payishiga olib kelganligini aniqladi [88], shuningdek, Nagatomo-Combs va boshqalar. U rezus maymunlarida BDNF-oqsilni ifodalovchi hujayralar sonini travmadan keyin uzoqroq vaqt oralig'ida tahlil qilgan va jarohatdan keyin 1, 6 va 12 oy ichida BDNFni ifodalovchi hujayralar soni ko'payganini aniqlagan [89].

Yana bir bor, qarama-qarshi tomon yaxshi tekshirilmagan. Korne va boshqalar. shikastlanishdan 21 kun o'tgach, kontralateral parietal lobda kortikal mRNK-ekspressiyasini tekshirib ko'rdi va TBI guruhidagi barcha BDNF ekzonlarining sham [90] bilan solishtirganda kamayishi haqida xabar berdi, Yang va boshqalar. BDNF mRNKda soxta jarohatlangan hayvonlarga nisbatan lateral kortikal ta'sirdan 1, 3 va 5 soat o'tgach, kontralateral neokorteksda sezilarli o'zgarishlarni aniqlamadi [47].

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, BDNF mRNK ifodasi jarohatdan keyin birinchi 1-2 kun ichida ipsilateral hipokampus va korteksda kuchayadi va BDNF mRNK shikastlanishdan keyin 1-14 kun ichida qarama-qarshi hipokampusda ortadi. BDNF mRNKdagi bu o'sish korteksda ham, gippokamplarda ham BDNF oqsilining aniq ko'payishi bilan birga kelmaydi, ammo ma'lumotlar aniq xulosalar chiqarish uchun etarli emas.

cistanche poyalari

3.4. Xulq-atvor testlari

BDNF ifodasi va TBI o'rtasidagi korrelyatsiyani o'rganuvchi bir nechta tadqiqotlar 4-rasmda ko'rsatilganidek, funktsional natijalarni baholash uchun xatti-harakatlar testlarini o'tkazdi. Ko'rib chiqilgan materialda funktsional baholashning eng keng tarqalgan usullari quyidagilar edi:NevrologikJiddiylik reytingi (NSS), u vosita, hissiy, refleks va muvozanat testlari, shuningdek, fazoviy xotirani baholovchi Morris Water Maze (MWM) ni o'z ichiga oladi. Yangi ob'ektni tanib olish, fazoviy bo'lmagan ob'ektni tanib olishni tekshirish, aylanish, muvozanat va muvofiqlashtirishni baholash, Ochiq maydon testi, tayanch-harakat va tashvishni baholash, Elevated Plus Maze, tashvish darajasini baholash va nihoyat, muvozanatni tekshiradigan Beam yurish testi ishlatilgan. ko'rib chiqilgan 5 dan ortiq tadqiqotlar. "Boshqa" deb nomlangan guruh faqat bitta tadqiqotda ishlatilgan testlarni o'z ichiga oladi, masalan, sukrozni iste'mol qilish testi, tebranish testi va tonik-klonik tutilish ko'rsatkichi. Xulq-atvor testlarining batafsil tavsifi keyingi bo'limda va A1-jadvalda keltirilgan.

Shakl 4. Ko'rib chiqilgan materialda xatti-harakatlar testlari tahlil qilindi.

3.5. TBIni davolash

Jami 73 ta tadqiqot BDNF-ga ta'sirini o'rganish uchun turli xil aralashuvlardan foydalangan.

5-rasmda ko'rsatilganidek, TBIdan keyingi ifoda va funktsional natija. Eng ko'p o'rganilgan mashqlar va parhezning ta'siri, keyin ildiz hujayralari va gonado kortikoidlarni davolash edi. Shikastlanishda mavjud bo'lgan barcha muolajalarni ko'rib chiqishmiyashikastlanish ushbu ko'rib chiqish doirasidan tashqarida va biz mashqlar, parhez va ildiz hujayralarini davolash, shuningdek, BDNF-retseptorlari faollashganidan keyin hujayra ichidagi yo'llarga ta'sir qiluvchi tadbirlarni ko'rib chiqishga e'tibor qaratdik.

3.5.1. Mashq qilish

Shikastlanishda terapevtik usul sifatida jismoniy mashqlarmiyashikastlanish 14 ta tadqiqotda tekshirildi. Jismoniy mashqlar o'rtasida aniq nimadan iborat bo'lganligi tadqiqotlar o'rtasida farq qildi, lekin eng ko'p ishlatiladigan usul yugurish g'ildiragi edi. Ba'zi tadqiqotlar ixtiyoriy va majburiy mashqlar o'rtasida farq qilgan va ba'zi maqolalarda aynan qaysi turdagi mashqlar bajarilganligi to'g'ri belgilanmagan. Ushbu 14 tadan 11 ta tadkikotda jarohat oldidan yoki undan keyingi mashg'ulotlar, mashq qilinmagan hayvonlarga nisbatan ipsilateral va qarama-qarshi hipokampusda, shuningdek, ipsilateral korteksda miya BDNF oqsili ifodasini oshirganligini aniqladi [58,59,62- 64,66–69,71,78,91–93]. Ikki tadqiqot shuni ko'rsatdiki, BDNF ifodasi jarohatdan keyin 7 yoki 11 kun ichida suyuqlik perkussiyasi jarohatidan keyin mashqlarga duchor bo'lgan kalamushlarda sezilarli darajada o'zgarmadi [63,78]. Nihoyat, Wu va boshqalar. Dokosaheksaenoik kislota, plazma membranasining fosfolipidlari bilan boyitilgan parhez bilan birlashtirilgan jismoniy mashqlar, boyitilgan dietasiz va faol bo'lmagan hayvonlarga nisbatan BDNF oqsilining ifodasini oshirganligini aniqladi. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, jismoniy mashqlar jarohatlardan keyin ham funktsional natijalarni yaxshilaydi. Bir tadqiqotda infraqizil nurni sezuvchi ishlaydigan g'ildirak tizimidan foydalanilgan va sichqonlar operatsiyadan uch kun oldin va uch haftadan keyin o'qitilgan. Ular mashqlar qisqa muddatli qo'rquvni kuchaytirgan xotirani va passiv qochish testi va Y-Maze testi [69] tomonidan sinovdan o'tgan fazoviy xotirani yaxshilashini aniqladilar. Xuddi shu tadqiqot, shuningdek, HSP20 geni, issiqlik zarbasi oqsili 20ni ifodalovchi genni ham o'rganib chiqdi, bu geni ilgari to'qimalar stressidan keyin ifodalangan va, masalan, Altsgeymer kasalligida himoya qilish uchun ma'lum bo'lgan chaperondir. Ular HSP20 genining o'chirilishi mashqlar natijasida paydo bo'lgan kuchayishni bekor qilishini aniqladilar. Jismoniy mashqlarni o'rgangan uchta tadqiqot yaxshilangan BDNF oqsil ifodasi (va bitta tadqiqot mashqlar BDNF mRNK ifodasini oshirishi) va Morris Water Maze testida kognitiv funktsiyani yaxshilash o'rtasidagi bog'liqlikni aniqladi [64,67,68,71]. Griesbach va boshqalar. Jismoniy mashqlar bajarilmagan kalamushlarga qaraganda mashq qilingan kalamushlar jarohatdan keyin Morris suv labirint testida yaxshiroq natijalarga erishganini va TrkB-IgG antikorini faolsizlantirgan jarohatlangan kalamushlar mashq qilishdan foyda ko'rmaganligini ko'rsatdi, bu esa mashqlar BDNF yo'li orqali yaxshilovchi ta'sirini ko'rsatadi. [67].

Da Silva Fiorin va boshqalar. va Zhao va boshqalar. travmadan oldingi mashqlarning ta'sirini o'rgangan yagona kishi edi. da Silva Fiorin va boshqalar. FPIning o'zi BDNF oqsilining ifodalanishiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan bo'lsa-da, oldingi jismoniy mashqlar 1 va 14 DPI da hipokampusdagi BDNF oqsilining ekspressiyasining oshishiga olib keldi. Zhao va boshqalar. travmadan oldin 4 hafta davomida yugurish g'ildiragi mashqlari mashq qilinmagan hayvonlarga nisbatan soxta va shikastlangan hayvonlarning ipsilateral korteksida BDNF mRNK ifodasini oshirganligini aniqladi. Shuningdek, ular travmadan oldingi mashqlar nurli yurish testida vosita funktsiyasini va Morris suv labirintidagi kognitiv funktsiyani va yangi ob'ektni tanib olish testlarini yaxshilashini aniqladilar.

Griesbach va boshqalar ixtiyoriy g'ildirak mashqlaridan foydalanganlar va lateral suyuqlik perkussiyasidan keyin funktsional natijalarni o'rganib chiqdilar va qo'pol vosita buzilishiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadilar. Shen va boshqalar. turli intensivlikdagi mashg'ulotlar modellarini ko'rib chiqdi va qattiq nazorat ostida kortikal ta'sirdan keyin funktsional natijalarni ko'rib chiqdi va jarohat guruhlari o'rtasida sezilarli farq yo'qligini aniqladi.NevrologikDefitsit ballari, past intensivlikdagi mashq qilingan hayvonlar nazorat va yuqori intensivlikdagi mashqlar bilan solishtirganda MWMda yaxshiroq ishladi. Griesbach va boshqalar. ixtiyoriy g'ildirak mashqlari bilan lateral suyuqlik perkussiya jarohati modelidan foydalangan va mashqlarning BDNF ifodasiga sezilarli ta'siri yoki nurli yurish testi natijasini topmagan [59,68,78]. Hicks va boshqalar. Suyuq perkussiya shikastlanishi NSS va MWMda funktsiyani sezilarli darajada kamaytirishini va post-travmatik mashqlar BDNF oqsilining ifodasini oshirishini aniqladi, lekin NSS yoki MWM ga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi [92].

Iltimos, 2-qismga bu yerni bosing