Cistanche tadqiqoti: Surunkali buyrak kasalligida gidroksidi fosfatazaning farmakologik epigenetik modulyatorlari 2-qism
Mar 12, 2022
bosingBu yerda1-qism uchun
EPIGENETIK TUZILIShIIshqoriy fosfatazalar
Epigenotip atamasi 1942 yilda Uoddington tomonidan kiritilgan va genotip va fenotip oʻrtasida rivojlanish jarayonlarining butun majmuasi yotadi, degan xulosaga kelgan”[84]. Zamonaviy ta'rifiepigenetikaatrof-muhit ta'sirida va gen ekspressiyasida barqaror o'zgarishlarga olib keladigan hujayra bo'linishi paytida saqlanib qolgan DNK ketma-ketligidagi o'zgarishlarni o'z ichiga olmaydi, DNK va tegishli oqsillarning modifikatsiyalarini o'z ichiga oladi [85&]. Asosiyepigenetikomillar DNK metilatsiyasi, gistonlarning translatsiyadan keyingi o'zgarishlari va yuqori tartibli xromatin tuzilishi. Gistonlarning translatsiyadan keyingi modifikatsiyalari xromatin tuzilishiga, foydalanish imkoniyatiga va genlar yoqilgan yoki o'chirilganligini aniqlash uchun transkripsiya mexanizmlarini ishga tushirishga ta'sir qiladi. Ushbu dinamik modifikatsiyalar transkriptomni o'zgartirish orqali atrof-muhit, rivojlanish yoki metabolik stimullarga uyali javoblarni tartibga soladi. Biroq,epigenetikasaraton [86] va patologik yallig'lanish jarayonlari [87] kabi kasallik holatlarida tartibga solinmagan gen ekspressiyasining asosi bo'lishi mumkin. Fermentlar yoki oqsillar hosil qiluvchi yoki ular bilan o'zaro ta'sir qiladiepigenetikoʻzgartirishlar post-tarjimaviy modifikatsiyani qoʻshish, olib tashlash yoki tan olishiga qarab yozuvchilar, oʻchirgichlar yoki oʻquvchilar sifatida tasniflanishi mumkin (3-rasm).
3-rasm. Xromatin DNK va oqsillardan iborat bo'lib, ular eukaryotik xromosomalarning qadoqlanishi va barqarorligi uchun muhim bo'lgan ixcham tuzilmani hosil qiladi. Birlamchi oqsil komponentlari gistonlar bo'lib, ularning atrofida DNK nukleosoma hosil qilish uchun o'raladi.Epigenetikaasosiy DNK ketma-ketligiga ta'sir qilmaydigan xromatinning kovalent modifikatsiyasini o'z ichiga oladi. Xromatinning kovalent modifikatsiyalari xromatin tuzilishiga ham, transkripsiya komplekslarining to'planishiga ham ta'sir qiladi, bu aslida genlarni yoqadi yoki o'chiradi. Bu dinamikepigenetikmodifikatsiyalar translatsiyadan keyingi modifikatsiyalarni qo‘shish (yozish) va olib tashlash (o‘chirish) yo‘li bilan amalga oshiriladi, so‘ngra gen ekspressiyasini va yakuniy fenotipik javobni belgilaydigan “o‘qish” bilan amalga oshiriladi.
Giston asetilatsiyasi
Giston asetilatsiyasi ochiq kromatin tuzilishi, transkripsiya faktorini bog'lash uchun mavjudlik va faol transkripsiya [88&] bilan bog'liq. Asetillanish gistonining ta'siriishqoriyfosfataza ifodasi. Histon deasetilaz inhibitörleri (HDACi) xromatin atsetilatsiyasini oshiradi. In vitro, HDACi-induktsiyasiishqoriyfosfataza-L inson mezenximasining ildiz hujayralarining osteogenik farqlanishiga yordam berdi [89]. Mexanik jihatdan giston asetilatsiyasi suyak morfogenetik oqsillarini tartibga solish, WNT signalizatsiyasi va RUNX2 induktsiyasi bilan bog'liq edi [90]. Asetilatsiya promouterlariga bevosita ta'sir qiladimiishqoriyfosfataza-L ifodasi davom etayotgan tadqiqot sohasidir.
DNK metilatsiyasi tadqiqotlari shuni ko'rsatdikiishqoriyfosfataza-L promouter A1E yuqori darajada metillangan [91]. Delgado-Calle va boshqalar. [92], DNK metilatsiyasi modulyatsiyada muhim rol o'ynashini ko'rsatdiishqoriyfosfatazainsonning osteoblastga o'xshash hujayralarida ifoda. Ular CpG orolining metillanish holati o'rtasida -579 dan þ836 bp gacha bo'lgan teskari munosabatni ko'rsatdilar.ishqoriyfosfatazagen, shu jumladan promouter mintaqasi, bu shuni anglatadiepigenetikDNK demetilatsiyasi bilan tartibga solish kuchli kuchayadiishqoriyfosfatazaifoda va faoliyat [92]. VSMCda fosfat va gidroksiapatit nanokristallari DNK metilatsiyasini modulyatsiya qiladi, bu esa gidroksidi fosfataza faolligini oshirishga va osteoblastga o'xshash fenotipning induktsiyasiga olib keladi [93,94]
Cistanche surunkali buyrak kasalligidan qochishi mumkin.
MikroRNKlar
Uzoq kodlanmagan RNKlar vamikroRNKlarham asosiy hisoblanadiepigenetiktranskripsiyadan keyingi genlarni tartibga solishda ishtirok etuvchi omillar [77,95&]. ThemikroRNKlarUlar mRNK ning 30- tarjima qilinmagan hududiga bogʻlanib, oqsil sintezini inhibe qiluvchi, oqsil translatsiyasini blokirovka qilish va/yoki mRNK barqarorligini modulyatsiya qilish orqali, taxminan 18-25 nukleotiddan iborat boʻlgan kichik kodlanmaydigan bir zanjirli RNK molekulalaridir. Hisoblash prognozlariga ko'ra, inson oqsillarini kodlovchi genlarning 50 foizdan ortig'i potentsial ravishda boshqariladi.mikroRNKlar[96]. Suyaklarni tartibga soluvchimikroRNKlarosteogenezda ishtirok etadigan osteogenik differentsiatsiya va signalizatsiya yo'llarida asosiy rol o'ynaydi [77,95 &,97,98]. Runx2 va Osx transkripsiyasining asosiy omillari ko'p sonli tartibga solinadimikroRNKlarpluripotent mezenxima hujayralarida suyaksiz hujayralar va to'qimalarda suyak fenotipini bostirish uchun [77,99].
BirozmikroRNKlarosteogenik farqlanish bilan bog'liq bo'lgan aniq signal yo'llarini bostirish va targ'ib qilish uchun topilgan [95 &, 100 & ]. Kollagen I uchun mRNK ifodasining kamayishi,ishqoriyfosfataza, va osteokalsin miR- 375 ni haddan tashqari ifodalashda topilgan, shuning uchun miR-375 Runx2 ni nishonga olgan holda osteogenik differentsiatsiyani bostirishi mumkinligini ko'rsatadi [101]. MiR-133a-5p ning haddan tashqari ifodalanishi ham inhibe qilgani xabar qilinganishqoriyfosfatazaRunx2 [102] ga yo'naltirish orqali ifoda va mineralizatsiya. Li va boshqalar. [103], miR-216osteoblast differensiatsiyasini va suyak shakllanishini kuchaytirishini ko'rsatdi.
FARMAKOLOGIK EPİGENETIK TA'ROSHLARNING MAQSADASIIshqoriy fosfatazalar
MikroRNKlar
Ishqoriy fosfatazaning hamma joyda namoyon bo'lishini, uning biomineralizatsiyadagi markaziy rolini va yuqori darajada namoyon bo'lishini hisobga olgan holda.qon tomirlarining kalsifikatsiyasibo'lgan bemorlardasurunkalibuyrakkasallik, farmakologiyani o'rganish maqsadga muvofiqdirepigenetikyurak-qon tomir asoratlarining oldini olishga qaratilgan potentsial terapevtik chora sifatida gidroksidi fosfataza modulyatsiyasisurunkalibuyrakkasallik[9& ]. So'nggi dalillar shundan dalolat beradimikroRNKlarda tartibga solinmaydisurunkalibuyrakkasallik– mineral va suyak kasalliklari [104]. Eksperimental tadqiqotlar bu kontseptsiyani qo'llab-quvvatlaydimikroRNKlaryaxshilash uchun potentsial maqsadlardirqon tomirlarining kalsifikatsiyasi[100& ]. miRBase 22 versiyasiga ko'ra, 2656 etuk insonning ketma-ketligimikroRNKlarhozirgacha kataloglangan [105]. Demak, ko'pchilikni o'z ichiga olish qiyin vazifadirmikroRNKlarUshbu sharhda yillar davomida tekshirilgan. Biroq, so'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, fosfat tomonidan qo'zg'atilgan aorta kalsifikatsiyasi miR-200c, miR-155 va miR-322, miR-708 va miR{{ yuqori tartibga solish orqali miRNK modulyatsiyasini ishga tushiradi. 5}} pasaytirildi [106& ]. BoshqamikroRNKlarishtirok etganlarqon tomirlarining kalsifikatsiyasi, shuning uchun potentsial davolash maqsadlari: miR-29a/b, miR-30d/e, miR-125b, miR-135a, miR-143, miR-145, miR-204, miR223 va miR-762 [107]. Ushbu mikroRNKlarning aksariyati TNalkalin fosfataza faolligi va biomineralizatsiyasiga ta'sir qiluvchi ikkita asosiy transkripsiya omillari Runx2 va Osxga qaratilgan. Shubhasiz,mikroRNKlarrivojlanishini tartibga solishda muhim rol o'ynaydiqon tomirlarining kalsifikatsiyasi; ammo, ning yuqori ko'pligimikroRNKlarpotentsialidan to'liq foydalanish uchun keng miqyosli epigenom miqyosidagi tadqiqotlarni talab qiladiepigenetiktomonidan tartibga solishmikroRNKlaryaxshilash uchun yangi terapevtik yondashuvlar uchunqon tomirlarining kalsifikatsiyasi.
Bromodomain va qo'shimcha terminal inhibisyonu Bromodomain va qo'shimcha terminal (BET) oqsillari BRD2, BRD3, BRD4 va BRDT kromatin o'quvchilari bo'lib, ular nafaqat giston dumlari va transkripsiya omillarida atsetillangan lizinni bog'labgina qolmay, balki 1 va 2 bromodomainlar orqali transkripsiya genlarini qayta ishlashga jalb qiladilar. [108]. BET inhibitörleri (BETi) maqsadli genlarning ifodalanishiga ta'sir qilish uchun BET oqsillarining atsetillangan gistonlar yoki transkripsiya omillari bilan o'zaro ta'sirini bloklaydi [88 & ].Apabetalonedavolash uchun klinik rivojlanishda og'iz orqali mavjud BETi hisoblanadiyurak-qon tomir kasallik. U BET oqsillarida bromodomain 2 ni afzal ko'radi (4-rasm), bu uni 1 va 2 bromodomainlarni teng yaqinlik bilan nishonga olgan pan-BETi dan ajratib turadi [109]. Klinik sinovlarda,apabetalondavolash bilan og'rigan bemorlarda asosiy nojo'ya yurak hodisalarini (MACE) kamaytirdiyurak-qon tomirkasallikva standart parvarishlash [110& ] ustiga, nisbiy xavfning 44 foizga kamayishi bilan bog'liq edi. Faqatgina alifbo bo'yicha MACE ning kamayishi an'anaviy yurak-qon tomir xavf omillari va yallig'lanishdan mustaqil ravishda sarum gidroksidi fosfatazani kamaytirish bilan bog'liq edi [111&]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu preparat aterosklerotik blyashka barqarorlashuvi va MACE qisqarishiga yordam beradigan bir vaqtning o'zida modulyatsiyalangan omillar. HDL xolesterin ortdi [110&,112], komplement kaskadi, o'tkir faza reaktsiyasi va qon tomir yallig'lanish mediatorlari bostirildi [113,114].
RASM 4. Xromatin atsetilatsiyasi ochiq kromatin tuzilishi va faol transkripsiya bilan bog'liq bo'lgan epigenetik modifikatsiyadir. Bromodomain va qo'shimcha terminal oqsillari ikkita tandem bromodomainlar 1 va 2 orqali atsetillangan lizinni gistonlar yoki transkripsiya omillari bilan bog'laydigan "xromatin o'quvchilari" bo'lib, bromodomain ekspressiyasini va qo'shimcha terminal sezgirligini oshirish uchun transkripsiya mexanizmini (masalan, musbat transkripsiya uzayish faktori va RNK polimeraza II) jalb qiladi. genlar.ApabetaloneBromodomain va qo'shimcha terminal bromodomainlarning og'iz orqali mavjud bo'lgan kichik molekulali inhibitori bo'lib, u bromodomain va xromatindan qo'shimcha terminal oqsil ajralib chiqishiga va natijada bromodomain va qo'shimcha terminal sezgir gen transkripsiyasining pasayishiga olib keladi.Apabetaloneafzal ravishda bromodomain 2 ni (sariq halo bilan ifodalanadi), bu xususiyat uni pan-bromodomain va 1 va 2 bromodomainlarni teng yaqinlik bilan bog'laydigan qo'shimcha terminal inhibitörlerinden ajratib turadi.
Insurunkalibuyrakkasalliktarixi bo'lgan bemorlaryurak-qon tomirkasallik, faqat alifboda davolash yaxshilandibuyrak funktsiyasiva ishqoriy fosfatazaning aylanma darajasini pasaytiradi [115]. Mexanik jihatdan,apabetalonpastga tartibga solinganishqoriyfosfatazabirlamchi inson gepatotsitlarida va VSMCda ifodalangan [116& ] va natijada TNalkalin fosfataza oqsillari darajasi va fermentativ faollik kamayadi. Kichik molekula ingibitorlariishqoriyfosfatazauchun terapevtik sifatida baholanganqon tomirlarining kalsifikatsiyasi[14] Biroq,apabetalonmodifikatsiya qilinadigan birinchi klinik bosqich molekulasi bo'lishi mumkinishqoriyfosfatazaishlab chiqarish. in vitro,apabetalonorqali osteogenik sharoitda yetishtirilgan VSMC larning kalsifikatsiyasiga qarshiepigenetikRUNX2 va gidroksidi, shu jumladan prokalsifik genlarning induksiyasini bostiradigan BRD4 ni o'z ichiga olgan mexanizmfosfataza[116& ].
Bir martalik dozaapabetalonichidasurunkali buyrakkasallik4-5 bosqichli bemorlarda ko'plab yallig'lanish sitokinlari, shu jumladan IL-6 [2] qisqarishiga olib keldi. Xuddi shu tadqiqotda, 1300 dan ortiq plazma oqsillarining proteomik profili buzilgan bemorlarda bir nechta immun va yallig'lanish yo'llari faollashtirilganligini taxmin qildi.buyrakfunktsiyasi, shu jumladan yadro omil-kB (NF-kB), IL-6 yoki suyak morfogenetik oqsil signalizatsiyasi. Ushbu kanonik yo'llar apabetalonning bir dozasi bilan tartibga solindi, bu buyrak etishmovchiligining rivojlanishiga ijobiy ta'sir qiladi va ular bilan bog'liq.qon tomirlarining kalsifikatsiyasi.
Cistanche yaxshilanishi mumkinbuyrak funktsiyalari.
Metabolik suyak kasalliklarida bromodomain va qo'shimcha terminal inhibisyonu: buyrak osteodistrofiyasi uchun ta'sir
Metabolik suyak kasalliklarining klinikgacha bo'lgan aniq modellari BETi suyak tuzilishini yoki mexanik xususiyatlarini kamaytirmasligini va buning o'rniga suyak hajmini oshirishi va mexanik kuchni tiklashi mumkinligini ko'rsatdi [117-120]. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, BETi ning suyak kasalliklariga foydali ta'siri yallig'lanishga qarshi ta'sirlardan kelib chiqadi, shuningdekepigenetikTN-ni o'z ichiga olgan suyaklarni qayta qurishning asosiy omillarini modulyatsiya qilishishqoriyfosfataza. N-metil pirolidon (NMP) bioaktiv BETi sifatida aniqlangan AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan tasdiqlangan dori yordamchi moddasidir [121]. Suyak degeneratsiyasining preklinik modellarida NMP bilan olib borilgan tadqiqotlar BETi-ni suyakning haddan tashqari rezorbsiyasi bilan tavsiflangan suyak kasalliklarining oldini olish yoki davolash uchun farmakologik strategiya sifatida joylashtirdi. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, BETi TNFa va NF-kB [3,122-124] vositachiligida yallig'lanish reaktsiyalarini bostiradi. NMP TNFa tomonidan bloklangan minerallashgan suyakning o'sishiga yordam berdi va muhim osteoblastik genlarning TNFa bilan inhibe qilingan ekspressiyasini tikladi.ishqoriyfosfataza, RUNX2 va SP7/Osterix [125]. Bundan tashqari, NMP osteoblastlarda BMP2 signalizatsiyasini kuchaytirish orqali suyak regeneratsiyasini rag'batlantirdi [126] va NF-kB ligandning retseptorlari faollashtiruvchisi [127] tomonidan qo'zg'atilgan suyak rezorbsiyasini susaytirish uchun osteoklast differentsiatsiyasini inhibe qildi. NMP gipoksiya paytida osteoblastning hayotiyligini oshirishi va mineralizatsiyada ishtirok etadigan asosiy genlarning gipoksiya vositasida pastga regulyatsiyasiga qarshi turishi ko'rsatilgan.ishqoriyfosfataza[128]. Mexanik jihatdan NMP davolash qisman NF-kB signalizatsiyasini inhibe qilish orqali gipoksiya paytida osteoblast farqlanishini saqlab qolishda himoyalangan. NMP ovariektomizatsiya qilingan kalamushlarda suyak mineral zichligi va suyak sifatini saqlab qoldi [121], asosan estrogen etishmovchiligidan kelib chiqqan osteoporozni yaxshilaydi. Natijalar shunga o'xshash tadqiqotlarda N, N-dimetilasetamid [127] yoki kuchliroq BETi JQ1 yordamida tasdiqlangan, bunda davolash estrogen etishmovchiligi [117] natijasida kelib chiqqan suyak yo'qotilishini bekor qilgan. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, BETi terapiyasi suyak massasini oshirishi va suyaklarning yallig'lanish kasalliklarida va potentsial ravishda suyak aylanishini yaxshilashi mumkin.surunkalibuyrakkasallik.
XULOSA
Aylanma gidroksidi fosfataza ishonchli va mustaqil xavf belgisidiryurak-qon tomirkasallikva umumiy populyatsiyadagi o'lim vasurunkalibuyrakkasallik. Ishqoriy fosfatazaning keng tarqalgan ifodasi va uning bir qator patofizyologik jarayonlarda ishtirok etishi.yurak-qon tomirkasallik, suyak kasalligi,surunkalibuyrakkasallikprogressivlik va kognitiv disfunktsiya uni multifaktorial uchun mos qiladiepigenetikaralashuvlar. BETi romani bilan klinik tadqiqotlarning ijobiy natijalariapabetalonyurak-qon tomir kasalliklarini davolashning yangi maqsadi sifatida ishqoriy fosfataza rolini o'z ichiga oladi. Qo'shimcha BET bilan eksperimental tadqiqotlar vamikroRNKlaruchun kengroq terapevtik salohiyatni taklif qiladiepigenetikishqoriy fosfataza modulyatsiyasi. Ishqoriy fosfatazani klinik davolashning maqsad darajasi sifatida aniq belgilash va sarum ishqoriy fosfatazasini ma'lum maqsadlar darajasiga tushirishning klinik natijalarga ta'sirini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
Minnatdorchilik
Bosh vazirga Shvetsiya Ostergotland viloyati ALF grantlari yordam beradi. KK-Z. NIDDK grantlari R01- DK095668 va K24-DK091419 hamda janob Garold Simmons, janob Louis Chang, doktor Jozef Li va AVEO xayriya grantlari tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.
Moliyaviy yordam va homiylik
Yo'q.
Manfaatlar to'qnashuvi
MH Resverlogix Inc.ning buyraklar bo'yicha klinik maslahat kengashi a'zosi va Diaverum Sweden, AB xodimi. U Resverlogix va Amgendan maslahat va ma'ruzachi gonorarini oldi. DG va EK Resverlogix xodimlaridir. KK-Z. Resverlogixning buyraklar bo'yicha klinik maslahat kengashi a'zosi. Bosh vazirda ushbu maqola bilan bog‘liq manfaatlar to‘qnashuvi yo‘q.
ADABIYOTLAR VA TAVSIYA ETILGAN O'QISh
1. Stenvinkel P, Larsson TE.Surunkali buyrak kasalligi: erta qarishning klinik modeli. Am J Kidney Dis 2013; 62:339–351.
2. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM va boshqalar.Surunkali buyrak kasalligiva erta qarish. Nat Rev Nephrol 2014; 10:732–742.
3. Wasiak S, Tsujikawa LM, Halliday C va boshqalar. Foydasiapabetalonbuyrak kasalliklarida plazma oqsillari bo'yicha. Buyrak Int Rep 2018; 3:711–721.
4. Millan J. Sutemizuvchilarishqoriy fosfataza: biologiyadan tibbiyot va biotexnologiyadagi ilovalargacha. Vaynxaym: Wiley; 2006 yil.
5. Buchet R, Millan JL, Magne D. Ko'p tizimli funktsiyalarishqoriy fosfatazalar. Methods Mol Biol 2013; 1053:27–51.
6. Anh DJ, Eden A, Farley JR. Eriydigan va skeletning miqdoriishqoriy fosfataza, va erimaydiishqoriy fosfatazainson sarumidagi anchor-gidrolaz faolligi. Clin Chim Acta 2001; 311:137–148.
7. Anh DJ, Dimai HP, Hall SL, Farley JR. Skeletishqoriy fosfatazafaoliyati, birinchi navbatda, inson osteoblastlaridan erimaydigan shaklda chiqariladi va aniq ajralib chiqish kaltsiy va skelet o'sish omillari tomonidan inhibe qilinadi. Calcif Tissue Int 1998; 62:332–340.
8. Magnusson P, Sharp CA, Farley JR. Inson suyagining turlicha taqsimlanishiishqoriy fosfatazazardob va suyak to'qimalari ekstraktidagi izoformlar. Clin Chim Acta 2002; 325:59–70.
