Ⅰ Qism 3 ta urologik saraton uchun immunitet bilan bog'liq gen juftlik imzosini aniqlash va tasdiqlash

Abstrakt

Qaytalanish xavfi yuqori bo'lgan urologik saraton bemorlarini aniqlash uchun ishonchli biomarkerlar kerak. Ushbu tadqiqotda biz bir vaqtning o'zida uchta urologik saratonning takrorlanishini bashorat qilish uchun immunitet bilan bog'liq gen juftlik imzosini yaratdik. Biz qovuq, prostata va buyrak saratonini o'z ichiga olgan 14 ta ommaviy gen ekspresyon profilini to'pladik. Jami 2700 ta namunalar oʻquv toʻplamiga (n=1,622) va tasdiqlash toʻplamiga (n=1,078) boʻlingan. 41 noyob gendan tashkil topgan 25 immun bilan bog'liq gen juftligi imzosi eng kam mutlaq qisqarish va tanlash operatorining regressiya tahlili va Kox regressiya modeli tomonidan ishlab chiqilgan. Imzo bemorlarni meta-treninglar to'plamida va uning subpopulyatsiyalarida sezilarli darajada farq qiladigan relapssiz omon qolish darajasi yuqori va past xavfli guruhlarga ajratdi va urologik saratonning mustaqil prognostik omili edi. Ushbu imzo meta-validatsiya va bir nechta mustaqil tekshirish kohortlarida mustahkam qobiliyatni ko'rsatdi. Immunitet va yallig'lanish reaktsiyasi, kemotaksis va sitokin faolligi imzoga tegishli genlar bilan boyitilgan. M1 makrofaglarining infiltratsiya darajasi past xavf guruhiga nisbatan yuqori xavf guruhida aniqlandi. Xulosa qilib aytganda, bizning imzomiz urologik saraton bilan og'rigan bemorlarda relapssiz omon qolishni bashorat qilish uchun istiqbolli prognostik biomarkerdir.

Kalit so'zlar

Urologik saraton; Biomarkerlar; Immunitet bilan bog'liq gen juftlari; Qaytalanishsiz omon qolish; Prognostik biomarker;Cistanche foydalari.

Haqida qo'shimcha ma'lumot olish uchun shu yerni bosingCistanche qanday ta'sir qiladi

Kirish

Quviq saratoni, prostata saratoni va buyrak saratoni siydik tizimidagi asosiy o'smalar bo'lib, har yili 2,4 millionga yaqin yangi holatlar aniqlanadi [1]. Maqsadli terapiya va neoadjuvan terapiyaning rivojlanishi bemorlarning omon qolishini uzaytirdi [2-4]. Biroq, ko'plab bemorlar to'liq jarrohlik rezektsiyadan keyin ham relapslarga duch kelishadi [5-7] va ularning prognozlari hali ham optimistik emas. Relaps xavfi yuqori bo'lgan bemorlarni aniqlay oladigan va terapiyaga javob beradigan bemorlarni tanlab oladigan ishonchli prognostik biomarker urologik saratonni boshqarish uchun qimmatli bo'ladi.

Quviq saratoni [8, 9], prostata saratoni [10, 11] va buyrak saratoni [12, 13] omon qolish tabaqalanishi uchun gen-ekspressiya belgilari aniqlangan. Biroq, ko'pgina biomarkerlar o'quv ma'lumotlar to'plamining haddan tashqari o'rnatilishi yoki etarli tasdiqlanmaganligi sababli klinik amaliyotga tarjima qilinmagan [14]. Ko'proq ishonchli prognostik biomarkerlarni ishlab chiqish imkoniyati etarli darajada keng ko'lamli ommaviy gen ekspresyonu ma'lumotlar to'plami tomonidan keltirildi [15, 16]. Biroq, turli platformalardan olingan ma'lumotlarni birlashtirish qiyin. An'anaviy usul turli xil ma'lumotlar to'plamini normallashtirishni qiyinlashtirdi, chunki bir nechta platformalarning texnik tarafkashligi va biologik heterojenligi hisobga olindi [17, 18]. Ma'lumotlarni oldindan qayta ishlashga bo'lgan talabni bartaraf etish uchun gen ekspresyon darajalarining nisbiy reytingiga asoslangan yangi usullar qo'llanildi va ko'plab ilovalarda ishonchli natijalarga erishildi [19-21].

Ko'payib borayotgan dalillar o'smaning immun mikro-muhiti uchta asosiy urologik o'smaning shakllanishi va rivojlanishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi [22-24]. Dasturlashtirilgan hujayra o'limi 1 (PD-1), PD-1 ligand 1 (PD-L1) va sitotoksik T-limfotsitlar bilan bog'liq antigen 4 (CTLA-4) kabi immun nazorat nuqtasi molekulalari , qovuq saratoni [25, 26], prostata saratoni [27, 28] va buyrak saratoni [29, 30] da ajoyib, bardoshli javobni ko'rsatdi. Shunday qilib, o'smaning immun mikro muhiti bilan bog'liq biomarkerlar urologik saratonning prognostik belgilari sifatida potentsialga ega bo'lishi mumkin.

Ma'lumki, siydik pufagi saratoni, prostata saratoni va buyrak saratoni anatomik jihatdan bir-biri bilan chambarchas bog'liq va o'simta shakllanishiga yordam beradigan shunga o'xshash haqoratlardan kelib chiqadi [31-33]. Shu sababli, biz ushbu tadqiqotda bir vaqtning o'zida siydik pufagi saratoni, prostata saratoni va buyrak saratonining takrorlanishini bashorat qilish uchun immunitet bilan bog'liq gen juftliklari (IRGP) asosida imzo ishlab chiqdik.

Sitstanche tubulosa

Materiallar va usullar

1. Dizayn va ma'lumotlar to'plamini o'rganish

Biz siydik pufagi, prostata va buyrak saratonining uchta urologik o'smalarida 14 ta gen ekspresyon profilini, shu jumladan etti mikroarray ma'lumotlar to'plami va etti RNK-Seq ma'lumotlar to'plamini har tomonlama tahlil qildik (1-qo'shimcha rasm). Ushbu gen ekspresyon profillarining kirish raqamlari, platformalari va namuna o'lchamlari qo'shimcha jadvalda ko'rsatilgan. RNK-Seq ma'lumotlari UCSC Xena va Xalqaro Saraton Genomi Konsorsiumidan (ICGC) yuklab olingan. Mikroarray ma'lumotlari Gene Expression Omnibus (GEO) dan yuklab olingan. Trening to'plami sifatida Saraton Genom Atlasi (TCGA) kogortalaridan foydalanilgan va tasdiqlash to'plami sifatida boshqa ma'lumotlar to'plamlari ishlatilgan. Faqat omon qolish haqida to'liq ma'lumotga ega bo'lgan bemorlar kiritilgan. Shuningdek, biz barcha mustaqil trening kohortlarida radiatsiya terapiyasi, neoadjuvan terapiya va maqsadli molekulyar terapiya olgan bemorlarni chiqarib tashladik. Bizning tadqiqotimizga jami 2700 ta holat kiritilgan. Bizning loyihamiz Chongqing tibbiyot universitetining axloqiy tekshiruv qo'mitasi tomonidan ma'qullangan.

2. Gen ifodasi ma'lumotlarini qayta ishlash

GEO’dan hammaga ochiq bo‘lgan ma’lumotlar to‘plamlari birinchi navbatda “limma” paketida joriy qilingan normalizeBetweenArrays funksiyasi yordamida normallashtirildi va keyin jurnalga o‘zgartirildi. TCGA va ICGC kohortlarida normalizatsiya usullari qo'llanilmadi.

3. Prognozni bashorat qilish uchun maxsus IRGPlarni aniqlash

Biz immun bilan bog'liq genlarni (IRG) 3/3/2021 da kirilgan ImmPort ma'lumotlar bazasidan yuklab oldik. 17 toifani tashkil etuvchi 2483 noyob IRG, jumladan sitokinlar, sitokin retseptorlari, antigenni qayta ishlash, taqdim etish yo'llari, interleykinlar, tabiiy qotil hujayra sitotoksikligi, TGFb va TNF oila a'zolari. Faqat barcha mustaqil treninglar majmualarida oʻrtacha mutlaq ogʻish > 0.5 boʻlgan barcha platformalar tomonidan oʻlchangan IRGlar tanlandi. Har bir IRGP uchun ball profillarning ma'lum bir namunasidagi genlarni ifodalash darajasini juftlik bilan taqqoslash orqali yaratilgan. Agar IRG 1 ifoda darajasi IRG 2 dan katta bo'lsa, IRGPs ball 1 sifatida belgilangan; aks holda, IRGPs ball 0 qilib belgilandi [34]. Har qanday individual ma'lumotlar to'plamida doimiy qiymatlarga ega IRGPlarni olib tashlaganingizdan so'ng, qolgan IRGPlar qo'shimcha tahlil qilindi.

4. Prognozni bashorat qilish uchun immun bilan bog'liq gen juftlik indeksini (IRGPI) qurish

Prognostik IRGPlar quyidagi bosqichlar asosida tanlangan. Birinchidan, har bir IRGPning bemorlarning relapssiz omon qolishini (RFS) bashorat qilish qobiliyati meta-trening ma'lumotlar to'plamidagi Kox regressiya modeli va p-qiymati < 0 bo'lgan IRGPlar yordamida baholandi.05 boshlang'ich nomzod belgilari sifatida tanlangan. Ikkinchidan, eng kam mutlaq qisqarish va tanlash operatori (LASSO) tahlili ba'zi kamroq ma'lumotli IRGPlarni filtrlash uchun ishlatilgan. Sozlash parametri 10-katta oʻzaro tekshirishdan hisoblangan kutilgan umumlashtirish xatosi bilan aniqlandi. Barqarorlikni oshirish uchun biz to'liq meta-trening ma'lumotlar to'plamini tasodifiy ravishda 2: 1 nisbatda yangi o'quv va sinov ma'lumotlar to'plamlariga ajratdik va IRGP tanlash tartibini barqarorlashtirish uchun tasodifiy ajratish sxemasini 30 marta takrorladik. Keyin LASSO modeli 30 ta o'quv majmuasiga qo'llanildi va chastotasi > 15 bo'lgan IRGPlar tanlandi. Nihoyat, ko'p o'zgaruvchan Cox regressiya modeli IRGPs-ga asoslangan bashorat modelini yaratish va barcha namunalar uchun IRGPI yaratish uchun ishlatilgan. Bemorlar o'rtacha IRGPI qiymatidan foydalangan holda past va yuqori immunitetli xavf guruhlariga bo'lingan.

Cistanche ekstrakti

5. IRGPIni baholash va tasdiqlash

The prognostic value of the IRGPI was evaluated in the meta-training and independent training sets and was further verified in the meta-validation and multiple independent validation sets. The log-rank test and time-dependent receiver operating characteristic (ROC) curves were adopted to assess the prognostic accuracy of the IRGPI. We combined IRGPI with clinical factors of age, gender, and tumor stage in multivariate Cox analyses. Age (>60) 1 ga aylantirildi va yoshi (<60) was transformed into 0. Stages III and IV were transformed into 1, and stage I and II were transformed into 0.

6. Infiltratsiya qiluvchi immun hujayralarni profillash

CIBERSORT ommaviy o'simta genini ifodalash profillaridan foydalangan holda immun hujayra tarkibini tavsiflaydi [35]. U mos yozuvlar genini ifodalash qiymatlari (LM22) [35] asosida 22 turdagi infiltratsiya qiluvchi immun hujayralarining nisbiy nisbatlarini aniqladi. Ushbu tadqiqotda 22 ta infiltratsiya qiluvchi immunitet hujayralarining nisbati R paketi "CIBERSORT" yordamida aniqlandi. Ruxsat 1,000 qilib belgilandi va keyingi tahlil qilish uchun CIBERSORT chiqish p-qiymati < 0.05 bo'lgan holatlar tanlandi. Yuqori va past IRGPI guruhlari o'rtasidagi immun hujayra subtiplaridagi farqlarni solishtirish uchun Wilcoxon darajali yig'indisi testidan foydalanilgan.

7. Gen ontologiyasi (GO) tahlili

R paketi "clusterProfiler" meta-trening kohortida IRGPI bilan bog'liq genlarning GO boyitish tahlilini o'tkazish uchun ishlatilgan. BenjaminiHochberg tomonidan sozlangan p-qiymati < 0.05 (noto'g'ri kashfiyot darajasi, FDR) muhimlikni aniqlash uchun chegara sifatida ishlatilgan.

8. Nomogrammani qurish va baholash

IRGPI va klinik omillarga asoslangan meta-trening kohortida RFSni bashorat qilish uchun miqdoriy yondashuvni o'rnatish uchun nomogramma tuzildi, bu meta-validatsiya kogortalarida qo'shimcha tekshirildi. Har bir omil uchun ball hisoblab chiqildi va keyin 1, 3, 5 va 10 yildagi RFS stavkalarini baholash uchun barcha omillarning umumiy ballari olindi. Keyin nomogrammaning ishonchliligini baholash uchun kalibrlash chizmalari chizilgan.

Standartlashtirilgan Cistanche

9. Statistik tahlil

Kox regressiya modeli, LASSO modeli, Kaplan-Meyer egri chizig'ini, vaqtni yaratish uchun R paketi "omon qolish", "glmnet", "sure miner", "timeROC", "rms", "CIBERSORT" va "clusterProfiler"dan foydalanilgan. -bog'liq ROC egri chizig'i, nomogramma, immun hujayra tarkibini hisoblash va GO tahlili. IRGPI ballining RFS bilan bog'liqligi log-rank testi bilan tahlil qilindi. IRGPI ning RFS bilan bog'lanishini ko'p o'lchovli tahlil qilish uchun Kox regressiya modeli qabul qilindi. Ikki tomonlama p-qiymati < 0.05 barcha testlar uchun statistik ahamiyatga ega deb hisoblanadi. Barcha statistik tahlillar R (versiya 4.0.2) yordamida o'tkazildi.

Ma'lumotnomalar

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Insidence and Mortality of Worldwide in 36 Cancers in 185 States. CA saraton J Clin. 2021; 71:209–49.

2. Seiler R, Oo HZ, Tortora D, Clausen TM, Vang CK, Kumar G, Pereira MA, Ørum-Madsen MS, Agerbæk MØ, Gustavsson T, Nordmaj MA, Rich JR, Lallous N va boshqalar. Onkofetal glikozaminoglikan modifikatsiyasi sisplatinga chidamli siydik pufagi saratoniga terapevtik kirishni ta'minlaydi. Evr Urol. 2017; 72:142–50.

3. Maroto P, Solsona E, Gallardo E, Mellado B, Morote J, Arranz JÁ, Gómez-Veiga F, Unda M, Klement MÁ, Alcaraz A. Kastratsiyaga chidamli prostata saratonini davolashda birinchi darajali terapiya bo'yicha ekspert fikri . Crit Rev Onkol Gematol. 2016; 100:127–36.

4. Fu Q, Xu L, Vang Y, Jiang Q, Liu Z, Chjan J, Chjou Q, Zeng H, Tong S, Vang T, Qi Y, Xu B, Fu H va boshqalar. O'simta bilan bog'liq makrofaglardan olingan interleykin-23 Buyrak saratoni glutaminga qaramlikni immunitetdan qochish bilan bog'laydi. Evr Urol. 2019; 75:752–63.

5. Chjao Z, Vang Y, Chjan JJ, Huang XY. Fascin ingibitorlari siydik pufagi saratoni bilan kasallangan sichqonlarning umumiy omon qolishini oshirish bilan birga hujayralar migratsiyasi va yopishishini kamaytiradi. Saraton (Bazel). 2021; 13:2698.

6. Peltomaa AI, Raittinen P, Talala K, Taari K, Tammela TL, Auvinen A, Murtola TJ. Statinlarni iste'mol qiluvchilar orasida androgen deprivatsiya terapiyasi boshlanganidan keyin prostata saratoni prognozi. Aholiga asoslangan kohort tadqiqoti. Prostata saratoni Prostata Dis. 2021; 24:917–24.

7. Tian M, Vang T, Vang P. Buyrak saratonida bir nechta mashinani o'rganish algoritmlariga asoslangan etti genli prognostik imzoni ishlab chiqish va klinik tasdiqlash. Hujayra transplantatsiyasi. 2021; 30:963689720969176.

8. Chjan C, Gou X, Xe V, Yang H, Yin H. Glikolizga asoslangan 4-mRNK imzosi siydik pufagi saratoni bilan og'rigan bemorlarda prognoz va hujayra sikli jarayoni bilan bog'liq. Cancer Cell Int. 2020; 20:177.

9. Chen S, Chjan N, Shao J, Vang T, Vang X. Yangi gen imzo birikmasi siydik pufagi saratonida umumiy omon qolish bashoratini yaxshilaydi. J Saraton. 2019; 10:5744–53.

10. Xu Z, Xu L, Liu L, Li H, Jin J, Peng M, Huang Y, Xiao H, Li Y, Guan H. Glikoliz bilan bog'liq besh gen imzosi prostata bilan og'rigan bemorlarda biokimyoviy qaytalanishsiz omon qolishni bashorat qiladi. Adenokarsinoma. Old Onkol. 2021; 11:625452.

11. Nguyen HT, Xue H, Firlej V, Ponty Y, Gallopin M, Gauthier D. Prostata saratoni prognozi uchun mos yozuvlarsiz transkriptom imzolari. BMC saratoni. 2021; 21:394.

12. Lu J, Qian C, Ji Y, Bao Q, Lu B. Bromodomain genlari bilan bog'liq bo'lgan gen imzosi Buyrak buyrak tiniq hujayrali karsinomasi prognozini taxmin qiladi. Old Genet. 2021; 12:643935.

13. Vu Y, Vey X, Feng H, Xu B, Liu B, Luan Y, Ruan Y, Liu X, Liu Z, Liu J, Vang T. Aniq hujayrali buyrak hujayralari uchun redoks bilan bog'liq prognostik imzoni aniqlash uchun integratsiyalashgan tahlil Karsinoma. Oksidli hujayrali Longev. 2021; 2021: 6648093.

14. Shi R, Bao X, Unger K, Sun J, Lu S, Manapov F, Vang X, Belka C, Li M. I bosqichdagi o'pka adenokarsinomasi bo'lgan bemorlarda klinik natijalar va terapevtik javoblarni bashorat qilish uchun gipoksiyadan olingan gen imzolarini aniqlash va tasdiqlash . Teranostika. 2021; 11:5061–76.

15. Brendel M, Barthel H, van Eimeren T, Marek K, Beyer L, Song M, Palleis C, Gehmeyr M, Fietzek U, Respondek G, Sauerbeck J, Nitschmann A, Zach C va boshqalar. Progressiv supranuklear falajda biomarker sifatida 18F-PI-2620 ni baholash. JAMA neyrol. 2020; 77:1408–19.

16. Li ES, Jung SY, Kim JY, Kim JJ, Yoo TK, Kim YG, Li KS, Li ES, Kim EK, Min JW, Xan V, No DY, Moon HG. Uzoq metastazli ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarning potentsial uzoq muddatli omon qolganlarini aniqlash. Enn Onkol. 2016; 27:828–33.

17. Franks JM, Cai G, Uitfild ML. Xususiyatga xos kvantli normalizatsiya gen ifodasi ma'lumotlaridan foydalangan holda molekulyar pastki tiplarni o'zaro platforma tasniflash imkonini beradi. Bioinformatika. 2018; 34:1868–74.

18. Shen Y, Rahman M, Piccolo SR, Gusenleitner D, ElChaar NN, Cheng L, Monti S, Bild AH, Jonson WE. Bir nechta heterojen biologik yo'llarning kontekstga xos genomik profilini TA'YINLASH. Bioinformatika. 2015; 31:1745–53.

19. Wu J, Zhao Y, Zhang J, Wu Q, Wang W. Kolorektal saraton kasalligida immun bilan bog'liq gen juftlik imzosini ishlab chiqish va tasdiqlash. Onkoimmunologiya. 2019; 8:1596715.

20. Xu F, Zhan X, Zheng X, Xu H, Li Y, Huang X, Lin L, Chen Y. Immunitet bilan bog'liq gen juftlarining imzosi o'pka adenokarsinomasida onkologik natijalarni va immunoterapiyaga javobni taxmin qiladi. Genomika. 2020; 112:4675–83.

21. Vang S, Xu X. Glioblastomada omon qolishni bashorat qilish uchun immunitet bilan bog'liq gen juftliklari imzosi. Old Onkol. 2021; 11:564960.

22. Pfannstiel C, Strissel PL, Chiappinelli KB, Sikic D, Wach S, Wirtz RM, Wullweber A, Taubert H, Breyer J, Otto W, Worst T, Burger M, Wullich B va boshqalar va BRIDGE Consortium, Germaniya. O'simta immun mikro muhiti siydik pufagi saratoni kichik turlari bilan bog'liq bo'lgan prognostik ahamiyatga ega. Saraton Immunol Res. 2019; 7:923–38.

23. Long X, Hou H, Vang X, Liu S, Diao T, Lai S, Xu M, Chjan S, Liu M, Chjan H. Prostata saratonida ADT tomonidan qo'zg'atilgan immun mikro muhitni qayta qurish tomonidan boshqariladigan immun imzo rekürrens bilan bog'liq. erkin omon qolish va immun infiltratsiya. Hujayra o'limi Dis. 2020; 11:779.

24. Vuong L, Kotecha RR, Voss MH, Hakimi AA. Shaffof hujayrali buyrak hujayrali karsinomasida o'simta mikro muhiti dinamikasi. Saraton Discov. 2019; 9:1349–57.

25. Maio M, Blank C, Necchi A, Di Giacomo AM, Ibrohim R, Lahn M, Fox BA, Bell RB, Tortora G, Eggermont AM. Neoadjuvant immunoterapiya ko'plab o'sma turlari bo'yicha saraton kasalligini davolashni qayta shakllantirmoqda: kelajak hozir! Evr J Saraton. 2021; 152:155–64.

26. Kates M, Nirschl TR, Baras AS, Sopko NA, Hahn NM, Su X, Zhang J, Kochel CM, Choi W, McConkey DJ, Drake CG, Bivalacqua TJ. Vaqt o'tishi bilan AntiPD-L1 qisman javob beruvchi uchun keyingi avlod ketma-ketligi va oqim sitometriyasining kombinatsiyalangan tahlili: Quviq saratonida PD-L1 faolligi va qarshilik mexanizmlarini o'rganish. Eur Urol Oncol. 2021; 4:117–20.

27. Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Fléchon A, Gravis G, Galsky MD, Mohammed H, Patnaik A, Subudhi SK, Ciprotti M, Simsek B, Saci A, Hu Y va boshqalar. Metastatik kastratsiyaga chidamli prostata saratoni uchun Nivolumab Plus Ipilimumab: CheckMate 650 sinovida bemorlarning dastlabki tahlili. Saraton hujayrasi. 2020; 38:489–99.e3.

28. Ruiz de Porras V, Pardo JC, Notario L, Etxaniz O, Shrift A. Immunitet nazorati punkti ingibitorlari: metastatik kastratsiyaga chidamli prostata saratoni uchun istiqbolli davolash varianti? Int J Mol Sci. 2021; 22:4712.

29. Kamai T, Kijima T, Tsuzuki T, Nukui A, Abe X, Arai K, Yoshida KI. Metastatik buyrak hujayrali karsinomasida adenozin 2A retseptorlarining ko'payishi qon tomirlariga qarshi endotelial o'sish omili agentlari va anti-PD-1/AntiCTLA4 antikorlariga nisbatan yomon javob va qisqaroq omon qolish bilan bog'liq. Saraton Immunol Immunother. 2021; 70:2009–21.

30. Chu G, Xu T, Zhu G, Liu S, Niu H, Zhang M. Buyrakning aniq hujayrali karsinomasida prognozni bashorat qilishni yaxshilash uchun yangi proteinga asoslangan imzoni aniqlash. Old Mol Biosci. 2021; 8:623120.

31. Gorin MA, Verdone JE, van der Toom E, Bivalacqua TJ, Allaf ME, Pienta KJ. Prostata, siydik pufagi va buyrak saratonining biomarkerlari sifatida aylanib yuruvchi o'simta hujayralari. Nat Rev Urol. 2017; 14:90–7.

32. Tölle A, Suhail S, Jung M, Jung K, Stefan C. Prostata, siydik pufagi va buyrak saratoni hujayralari liniyalarida yog 'kislotasini bog'laydigan oqsillar (FABPs) va buyrak hujayrali karsinomasi bo'lgan bemorlarda omon qolish ko'rsatkichi sifatida IL-FABP dan foydalanish . BMC saratoni. 2011; 11:302.

33. Jungwirth N, Haeberle L, Shrott KM, Wullich B, Krause FS. Serotonin urologik o'smalarning prognostik belgisi sifatida ishlatiladi. Jahon J Urol. 2008; 26:499–504.

34. Li B, Cui Y, Diehn M, Li R. Erta bosqichda noskuamöz bo'lmagan kichik hujayrali o'pka saratonida individuallashtirilgan immun prognostik imzoni ishlab chiqish va tasdiqlash. JAMA Onkol. 2017; 3:1529–37.

35. Newman AM, Liu CL, Green MR, Gentles AJ, Feng W, Xu Y, Hoang CD, Diehn M, Alizadeh AA. To'qimalarni ifodalash profillaridan hujayra bo'linmalarining ishonchli ro'yxati. Nat usullari. 2015; 12:453–7.

Biao Xie 1, Kangjie Li 1, Xong Chjan 1, Guichuan Lai 1, Dapeng Li 2, Xiaoni Zhong 1.

1. Chongqing tibbiyot universiteti, Jamoat salomatligi va menejment maktabi biostatistika bo‘limi, Chongqing, Xitoy

2. Gepatologiya instituti, Yuqumli kasalliklar milliy klinik tadqiqot markazi, Shenchjen uchinchi xalq kasalxonasi, Shenchjen, Xitoy