Birinchi qism: NPHS1 va TNFSF15 ning umumiy xavf variantlari bolalik davridagi steroidga sezgir nefrotik sindrom bilan bog'liq

Aloqa: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Xiaoyuan Jia1,29,30, Tomoxiko Yamamura2,30, Rasheed Gbadegesin3,30, Mishel T. McNulty4,5,30, Kyuyong Song6, China Nagano2, Yuki Hitomi1,31, Dongwon Li4,5,7, Yoshixiro AiSba Yoshixiro Khor1,29, Kazuko Ueno1,29, Yosuke Kawai1,29, Masao Nagasaki9,32, Eisei Noiri10,29, Tomoko Horinouchi2, Xiroshi Kaito2,11, Riku Hamada12, Takayuki Okamoto13, Koichi G. Kameison4, Yoshku Kamei514 ,7, Katsushi Tokunaga1,29 va Kazumoto Iijima2, Rika Fujimaru16, Ryojiro Tanaka11, Yuko Shima17, Idiopatik bolalar genetikasi bo'yicha tadqiqot konsortsiumiNefrotikSindromYaponiyada33, Jivon Baek6, Xi Gyung Kang18, Il-Soo Ha18, Kyoung Xi Xan19, Eun Mi Yang20, Koreya bolalardagi irsiy buyrak kasalliklari konsortsiumi33, Asiri Abeyagunawardena3, Brandon Leyn3, Megan Krist-Stanglse3, Kristop12

Cistanche nefrotik sindromga yordam beradi va buyraklar uchun foydalidir

1Tokio universiteti, Tokio, Yaponiya, Oliy tibbiyot fakulteti, inson genetikasi kafedrasi; 2Kobe universiteti oliy tibbiyot maktabi, Pediatriya kafedrasi, Kobe, Yaponiya; 3Dyuk universiteti tibbiyot markazi, Pediatriya bo'limi, Nefrologiya bo'limi, Durham, Shimoliy Karolina, AQSh; 4Boston bolalar kasalxonasining tibbiyot-nefrologiya boʻlimi, Boston, Massachussets, AQSh; 5Tibbiyot va populyatsiya genetikasi, Broad Institute, Kembrij, Massachussets, AQSH; 6Ulsan tibbiyot kolleji universiteti biokimyo va molekulyar biologiya kafedrasi, Seul, Koreya; 7Garvard tibbiyot maktabi, Boston, Massachussets, AQSh; 8Klinik tadqiqot markazi, Milliy gospital tashkiloti Nagasaki tibbiyot markazi, Omura, Yaponiya; 9Integrativ genomika boʻlimi, Tohoku Medical Megabank Organization, Toxoku universiteti, Senday, Yaponiya; 10Gemodializ va aferez boʻlimi, Tokio kasalxonasi universiteti, Tokio, Yaponiya; 11Hyogo prefekturasi Kobe bolalar kasalxonasi, nefrologiya bo'limi, Kobe, Yaponiya; 12Tokio Metropolitan Bolalar Tibbiyot Markazi, Nefrologiya bo'limi, Tokio, Yaponiya; 13Hokkaydo universiteti kasalxonasi, Pediatriya boʻlimi, Sapporo, Yaponiya; 14Nefrologiya va revmatologiya bo'limi, Bolalar salomatligi va rivojlanishi milliy markazi, Tokio, Yaponiya; 15Nefrologiya bo'limi, Fukuoka bolalar kasalxonasi, Fukuoka, Yaponiya; 16Osaka shahar umumiy kasalxonasi, pediatriya boʻlimi, Osaka, Yaponiya; 17 Pediatriya kafedrasi, Vakayama tibbiyot universiteti, Vakayama, Yaponiya; 18 Seul Milliy Universiteti bolalar kasalxonasi, Pediatriya bo'limi, Seul, Koreya; 19Jeju Milliy Universiteti Tibbiyot fakulteti, Pediatriya kafedrasi, Jeju, Koreya; 20 Chonnam Milliy Universiteti bolalar kasalxonasi, Pediatriya kafedrasi, Kvanju, Koreya; 21 Pediatriya bo'limi, Tibbiyot kolleji, Lagos universiteti, Lagos, Nigeriya; 22Lagos davlat universiteti o'quv kasalxonasi, Pediatriya bo'limi, Ikeja, Nigeriya; 23 Bolalar nefrologiyasi bo'limi, Parij jamoat yordami kasalxonasi, Robert-Debre kasalxonasi, Parij, Frantsiya; 24 Yallig'lanish bo'yicha tadqiqot markazi, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR 1149, Sorbonna-Parij universiteti, Parij, Frantsiya; 25 Nefrologiya va dializ bo'limi, Bambino Gesù bolalar kasalxonasi va tadqiqot instituti, Rim, Italiya; 26Sorbonna universiteti, INSERM UMR_S1155 va Nefrologiya kuni kasalxonasi, Nefrologiya boʻlimi, Hopital Tenon, Parij, Fransiya; 27Lokomotiv biologiya tadqiqot markazi, Kobe Gakuin universiteti, Kobe, Yaponiya; va 28KNC Nuklein kislotali dorilarni aniqlash bo'limi, Reabilitatsiya fakulteti, Kobe Gakuin universiteti, Kobe, Yaponiya

Ukolga sezgir genetikasini tushunishnefrotiksindromi(SSNS), biz 987 bolalik davridagi SSNS bemorlarida va genomga erishilgan 3,2{9}}6 sog'lom va TNFSF15 (rs6478109, P [2.54E-8, OR [0,72) hududlarda genom bo'yicha assotsiatsiyani o'tkazdik. - keng ahamiyatga ega bo'lib, Koreya, Janubiy Osiyo va Afrika populyatsiyalarida ko'paytirildi. yapon, koreys, janubiy Osiyo, afrika, yevropalik, ispan va magrebiy populyatsiyalarni oʻz ichiga olgan trans-etnik meta-tahlillar NPHS1- KIRREL2 (Pmeta [6.71E-28, OR [1.88] dagi variantlarning muhim assotsiatsiyasini tasdiqladi. ) va TNFSF15 (Pmeta [5.40E-11, OR [1.33) joylashuvi. Xuddi shu odamning glomerulyar NPHS1 mRNK ifodasi bilan NPHS1 xavf allellarini tahlil qilish xavf haplotipidan olingan transkriptning sezilarli darajada past ifodasi bilan allelga xos ifodani aniqladi (Wilcox test p [9.3E-4). Chunki NPHS1da kam uchraydigan patogen variantlar konjenital sabab bo'ladinefrotik sindromFin tipidagi (CNSF) ushbu tadqiqot bir xil gendagi allel chastotasi spektri bo'ylab o'zgarish kam uchraydigan monogen kasallik (CNSF) va yanada murakkab, poligen kasallik (SSNS) sabab bo'lishi yoki yordam berishi mumkinligi haqida qo'shimcha dalillar beradi.

Idiopatiknefrotik sindrom(INS) bolalarda eng keng tarqalgan glomerulyar kasallikdir. Xabarlarga ko'ra, INS tarqalishi 100 bolaga deyarli 16 ta holat,000.1 INS bilan kasallanishda jiddiy etnik farqlar mavjud bo'lib, har 100,000 bolaga 2-7 holatni tashkil qiladi. . INS bilan kasallanish osiyolik ajdodlarga ega bo'lganlar orasida Evropa ajdodiga qaraganda yuqori.2 Yaponiyada INS bilan kasallanishning taxminiy darajasi har 100 bolaga 6,49 tani tashkil qiladi.3 Ukolga sezgir bo'lgan bolalarning taxminan 3 foizi.nefrotik sindrom(SSNS) SSNSning oilaviy tarixiga ega.4 INS patogenezi haligacha noaniq, garchi steroidga chidamli bo'lgan 50 dan ortiq sababchi yagona genlarnefrotik sindromsteroidga chidamli bolalik va yosh kattalardagi bemorlarning taxminan 30 foizida ushbu genlarda sababchi mutatsiyalar aniqlangan.nefrotik sindrom.5,6 Yaqinda Rhoga o'xshash kichik guanozin trifosfat-bog'lovchi ferment (GTPase) faolligi bilan bog'liq bo'lgan 6 ta gen nefrotik sindromning sabablari sifatida aniqlandi, uni qisman steroidlar bilan davolash mumkin.7 EMP2 mutatsiyalari SSNSda bog'lanish kombinatsiyasi orqali aniqlangan. tahlil va ekzomlar ketma-ketligi.8 Biroq, SSNS bilan og'rigan bemorlarning bir nechtasida yuqoridagi genlarda mutatsiya mavjud bo'lib, bu muqobil genetik arxitektura SSNS bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligi uchun patogenezni qo'zg'atishi mumkinligini ko'rsatadi.9 O'tkir infektsiyalar va hasharotlar chaqishi boshlanishining taniqli qo'zg'atuvchisi va ning qaytalanishinefrotik sindrom.10-13 Ushbu topilmalar genetik va atrof-muhit omillari SSN rivojlanishiga moyilligida muhim ekanligini ko'rsatadi. Bolalarda SSNS ning genetik sezuvchanlik omillarini aniqlash uchun yaxshi tavsiflangan holatlarni nazorat qilish seriyalarida 4 ta genom bo'ylab assotsiatsiya tadqiqotlari (GWASs) o'tkazildi. HLA-DR/DQ mintaqasi Evropa va Yaponiya populyatsiyalarida kasallik bilan eng muhim bog'liqlikni ko'rsatdi14-17, 4q13.3 (PARM1) va 6q22.1 (CALHM6) da HLA bo'lmagan 2 ta joylashuvi bilan, shuningdek, faqat genom bo'yicha ahamiyatga ega. Evropa bolalari.15,17 Ushbu tadqiqotlarda cheklangan namuna hajmini hisobga olgan holda, qo'shimcha sezuvchanlik omillarini aniqlash uchun kattaroq kohortlar va xalqaro hamkorlikdagi tadqiqotlar zarur. Yaponiya aholisida biz bugungi kunga qadar eng katta namuna hajmiga ega bo'lgan GWAS kashfiyoti (987 bolalik davridagi SSNS bemorlari 3206 nazorat guruhiga nisbatan), so'ngra xalqaro replikatsiya va trans-etnik meta-tahlilni amalga oshirdik (1-rasm).

cistanche

CISTANCHE BUYRAK KASALLIKLARINI DAVOLASH

NATIJALAR

Mavzular

INS ta'riflari S1 qo'shimcha jadvalida keltirilgan. Kashf qilish bosqichida 1018 nafar yaponiyalik bolalik davrida boshlangan SSNS bilan kasallangan bemor ishga olindi va sifat nazorati o‘tkazilgandan so‘ng 987 ta holat assotsiatsiya tahliliga kiritildi. 987 bemorning xarakteristikalari S2 qo'shimcha jadvalida keltirilgan. Erkak-ayol nisbati 2,6:1 edi. Boshlanishdagi o'rtacha yosh 4.0 yil (0,4–17,9 yosh). Buyrak biopsiyasi 987 bemorning 501 tasida (51 foiz) amalga oshirildi (minimal o‘zgarish kasalligi uchun [N=470; 93,8 foiz], fokal segmentar glomeruloskleroz [N=16; 3,2 foiz], diffuz mezangial proliferatsiya [N=14,2%;] , va fokal mezangial proliferatsiya [N ¼ 1; 0,2 foiz]). Hammasi bo'lib 3331 nafar sog'lom yaponiyalik kattalar nazoratchilar sifatida jalb qilingan.

Genom bo'yicha yagona nukleotid polimorfizmi (SNP) asosidagi assotsiatsiya tahlili

In the discovery stage, 1018 cases and 3331 healthy controls were genotyped by Japonica array. Whole-genome imputation was performed subsequently using the phased reference panel of 2036 healthy Japanese individuals. After data cleaning (Supplementary Figure S1A–E), 987 cases and 3206 controls with 6,834,340 autosomal single-nucleotide variants and short insertions and deletions were retained for association analyses. The power of discovery GWAS exceeded 80% to detect low-frequency variants (minor allele frequency [MAF] >0.5%) with genotypic relative risk >6.20, or common alleles (MAF $5%) with relative risk >2.05, or variants with an allele frequency ¼ 50% conferring relative risk >1,48 qo'shimcha model bo'yicha 5E-08 muhim P-qiymati chegarasida (qo'shimcha S2 rasm). Barcha tekshirilgan variantlar uchun inflyatsiya koeffitsienti l 1,151 ni tashkil etdi. Jinsga va birinchi 4 ta asosiy komponentga (PC1-4) moslashtirilgandan so'ng, l 1,048 edi, HLA mintaqasidagi variantlar (Hg19: chr6: 29,691,116-33,054,976) chiqarib tashlanganida 1,043 ga kamaydi (S3A va B-rasm).

Eng muhim assotsiatsiya HLA-DR/DQ hududida aniqlangan (rs6901541, P=2.80E–33, odds nisbati [OR] ¼ 2.49, 95 foiz ishonch oraligʻi: 2.15–2.89; 2 va 3a-rasmlar). 19q13.12 da NPHS1-KIRREL2 mintaqasidagi signallar (rs56117924; P ¼ 4.94E–20, OR ¼ 1.90, 95 foiz ishonch oraligʻi: 1.66–2.18; 3b-rasm onF) va T15NF hududida

1-rasm| Blok-sxema. Genom bo'ylab assotsiatsiyani kashf qilishning asosiy sxemasi (GWAS). HLA tashqarisida nomzod yagona nukleotidli polimorfizmlarning ko'p populyatsiyalar va transetnik meta-tahlil bilan takrorlanishi. 3Cités, frantsuz 3-shaharlari (Bordo, Dijon va Monpelye) kohorti; AFR, Afrika; evro, Yevropa; ExAC, genom; GINS-J, Bolalik genetikasi bo'yicha tadqiqot konsortsiumiNefrotik sindromYaponiyada; ItSpa, italyan va ispan kohorti; KCHRD, bolalarda irsiy buyrak kasalliklari bo'yicha Koreya konsortsiumi; MWPNC, Midwest Pediatric Nefrology Consortium; NEPHROVIR, bolalar kohorti nefrozi va virusi; OR, ehtimollik nisbati; Pmeta, meta-tahlildagi P-qiymati; QC, sifat nazorati; SSNS, steroidga sezgirnefrotik sindrom.

cistanche-kidney failure-nephrotic syndrome

CISTANCHE BUYRAK KASALLIKLARINI DAVOLASH

9q32 (rs6478109, P ¼ 2.54E–08, OR ¼ 0.72, 95 foiz ishonch oraligʻi: 0.64–0 .81; Shakl 3c) shuningdek, genom bo'yicha muhim ahamiyatga ega (P <5e-08). 18q21.33="" da="" tnfrsf11a="" mintaqasidagi="" signal="" marjinal="" genom="" boʻyicha="" maʼnoga="" erishdi="" (rs34213471,="" p="7.68E–08," or="" ¼="" 1.38,="" 95="" foiz="" ishonchlilik="" oraligʻi:="" 1.23–95-rasm;="" s-rasm;="" 1.35d).="" shartli="" tahlillar="" yangi="" hla="" bo'lmagan="" hududlarda="" o'tkazildi.="" har="" bir="" lokusda="" etakchi="" snp="" ni="" konditsioner="" qilgandan="" so'ng="" hech="" qanday="" snp="" mustaqil="" ahamiyatga="" ega="" emas="" edi="" (qo'shimcha="" rasmlar="" s4-s6).="" maqsadli="" replikatsiya="" va="" meta-tahlil="" uchun="" to‘qqizta="" snp="" tanlandi:="" nphs1-="" kirrel2="" mintaqasida="" yetakchi="" snp="" (rs56117924),="" yetakchi="" snp="" (rs2073901="" va="" rs22852)="" bilan="" bog‘lanish="" nomutanosibligida="" 2="" ta="" potentsial="" funktsional="" snps="" va="" evropa="" populyatsiyalarida="" etarli="" chastotaga="" ega="" bo'lgan="" etakchi="" snp="" bilan="" bog'liqlik="" nomutanosibligi="" (rs412175="" va="" rs404299)="" tanlangan="" (qo'shimcha="" rasm="" s7).="" tnfsf15="" hududida="" yetakchi="" snp="" (rs6478109)="" ga="" qo‘shimcha="" ravishda="" rs4979462="" (yaponcha="" kashfiyot="" to‘plamida="" rs6478109="" bilan="" r2="" ¼="" 0,55)="" tanlangan,="" chunki="" u="" oldingi="" hisobotlarda="" otoimmun="" kasalliklar="" bilan="" bog‘langan.18,19="" tnfrsf11a="" mintaqasida,="" etakchi="" snp="" (rs34213471)="" va="" qo'rg'oshin="" snp="" bilan="" bog'liqlik="" muvozanatidagi="" snp="" (rs8086340,="" r2="" ¼="" 0,42="" bilan="" rs34213471="" kashfiyot="" yapon="" to'plami)="" tanlangan.="" barcha="" nomzod="" snplar="" yaponiya="" aholisida="" keng="" tarqalgan="" variantlar="" (maf=""> 5 foiz) edi (1-jadval).

HLA bo'lmagan hududlarda nomzod SNPlarning replikatsiyasi va transetnik meta-tahlillari

9 ta nomzod SNP replikatsiyasi koreys, Janubiy Osiyo, Afrika, Yevropa, Ispan va Magriblar kabi bir nechta populyatsiyalarda o'tkazildi (1-jadval). P < 0,05/9="" ¼="" 5,55e–03="" qiymati="" muhim="" deb="" topildi.="" nphs1–kirrel2="" hududidagi="" genom="" boʻyicha="" muhim="" signallar="" koreys="" tilida="" takrorlangan="" (rs2285450,="" p="" ¼="" 1.32e–05,="" or="" ¼="" 1.98;="" rs412175,="" p="" ¼="" 3.55e–05,="" or="" ¼="" 1.2,017;="" or="" ¼="" 1.2,019.="" 04,="" or="" ¼="" 2,09;="" rs56117924,="" p="" ¼="" 4,19e–04,="" or="" ¼="" 1,70;="" va="" rs404299,="" p="" ¼="" 4,99e–04,="" or="" ¼="" 1,88),="" janubiy="" osiyo="" (midwest="" pediatric="" nephrology="" [nc9w4;nc.9w4;nc401]="" e–="" 12,="" or="" ¼="" 2,95;rs2285450,="" p="" ¼="" 1,27e–04,="" or="" ¼="" 3,31;rs2073901,="" p="" ¼="" 1,49e–04,="" or="" ¼="">

2-rasm| Manhetten syujeti kashfiyot genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotida. Kashfiyot bosqichida, 987 bolalik steroid sezgir bemorlarnefrotik sindromva 6,834,340 ta otosomal bir nukleotidli variantlari va butun genom imputatsiyasidan so'ng kiritish va o'chirish bilan 3206 sog'lom kattalar nazorati kiritilgan. P qiymatlari logistik regressiya yordamida hisoblab chiqilgan va jins va asosiy komponentlar 1-4 uchun moslashtirilgan.

rs412175, P ¼ 2.77E–04, OR ¼ 2.39) va Afrika (MWPNC) maʼlumotlar toʻplamlari (rs56117924, P ¼ 3.20E–05, OR ¼ 1.76). TNFSF15 hududidagi nomzod SNPlari Koreya (rs6478109, P ¼ 1.09E–05, OR ¼ 0.65) va Afrika (MWPNC) maʼlumotlar toʻplamlarida (rs4979462, P ¼ 1.36E–01.4, OR 4) takrorlangan. TNFRSF11A mintaqasidagi assotsiatsiya Janubiy Osiyoda (MWPNC) takrorlandi (rs8086340, P ¼ 4,66E–05, OR ¼ 0,53). 9 ta SNP nomzodining hech biri Yevropa, Ispaniya (MWPNC) yoki Afrika yoki Magrib (ikkalasi NEPHROVIR) kogortalarida bir nechta tuzatishlardan so'ng statistik ahamiyatga ega bo'lmadi. Replikatsiya bosqichida o'rtacha assotsiatsiyalarni aniqlash uchun cheklangan quvvatni hisobga olish kerak (qo'shimcha jadval S4).

9 SNPning transetnik meta-tahlillari, shu jumladan kashfiyot va replikatsiya namunalari toʻplamlari NPHS1-KIRREL2 ning muhim assotsiatsiyalarini tasdiqladi (rs2285450, meta-tahlildagi P-qiymati [Pmeta] ¼ 6.71E ¼8, 28, 28). ; rs2073901, Pmeta ¼ 1,03E–20, OR ¼ 2,04) va TNFSF15 hududlari (rs4979462, Pmeta ¼ 5,40E– 11, OR ¼ 1,33), lekin TNFRSF11A lokusu emas.

Kashfiyot bosqichida gen asosidagi tahlil

Gen asosida o'tkazilgan testda 6 834 34 0 autosomal variant 18 644 ta protein kodlovchi genlar bilan taqqoslandi. Yetmish bir gen genom bo'yicha muhim ahamiyatga ega (P <0,05 8,644="">

2.68E–06) (Qo‘shimcha S8-rasm; Qo‘shimcha

Jadval S5). NPHS1 (genga asoslangan tahlilda P-qiymati [Pgene] ¼ 6.29E-18) va KIRREL2 (Pgene ¼ 7.79E-14) HLA hududidan tashqarida kasallik bilan eng muhim assotsiatsiyalarni ko'rsatdi. Genlar to‘plamini tahlil qilishda asosiy gisto moslik kompleksi II sinf oqsil kompleksi (P-qiymati Bonferroni usuli bilan o‘zgartirilgan [P-Bonferroni] ¼ 1,22E–03, Beta ¼ 1,50), asosiy gisto moslik. Kompleks II sinf retseptorlari faolligi (P-Bonferroni ¼ 6,17E–03, Beta ¼ 1,61), membrananing luminal tomoni (P-Bonferroni ¼ 1,97E–02, Beta ¼ 0,75) va tug’ma immun javob (P-Bonferroni ¼ 1,97) E-02, Beta ¼ 0,17) kasallik bilan sezilarli darajada bog'liq edi (qo'shimcha jadvallar S6 va S7).

cistanche

CISTANCHE BUYRAK KASALLIKLARINI DAVOLASH

NPHS1-KIRREL2 joylashuvining GWASdan keyingi tahlili

NPHS1 HLA mintaqasidan keyin eng muhim cho'qqi bo'lganligini hisobga olsak, NPHS1 va KIRREL2 podotsitlar biologiyasida muhim rol o'ynaydi va NPHS1 eng keng tarqalgan Mendelianlardan biridir.nefrotik sindromgenlar, biz GWASdan keyingi tahlilimizni ushbu lokusdagi xavf variantlariga qaratdik (19q13.12; 36.2–36.6 Mb). DNKning mRNKga biologik yaqinligini va Nefrotik sindromni o'rganish tarmog'i (NEPTUNE) tadqiqoti ishtirokchilarining mavjud juftlashgan genomik va biopsiyadan olingan buyrak transkriptomik ma'lumotlari mavjudligini hisobga olib, 20,21 biz xavf allellari o'rtasidagi munosabatni o'rganishni tanladik. bu lokus va mahalliy mRNK ifodasi.

We ﬁrst tested the hypothesis that these risk SNPs altered expression of nearby genes as a cis expression quantitative trait locus (eQTL). However, there was no strong evidence that there were signiﬁcant eQTLs for NPHS1 or KIRREL2 in the kidney or other tissues (Supplementary Table S8). We also found it to be unlikely that the 2 synonymous variants (rs2285450, c.294 C>T; rs2073901, c.2223C>T) NPHS1 da RNAsnp Web Server yordamida ikkilamchi tuzilishga ta'sir qildi.22 Keyin biz e'tiborimizni 19-xromosoma, ﬁve-SNP xavf gaplotipining NPHS1 transkripsiya regulyatsiyasiga ta'sirini o'rganishga qaratdik. Buning uchun biz NPHS1 ni solishtirdik To'liq xavf haplotipi bo'lmagan 183 ishtirokchi bilan to'liq 5 NPHS1 xavf haplotipini o'z ichiga olgan 4 NEPTUNE ishtirokchisining ifodasi. Xavfli haplotipli 4 ishtirokchi NPHS1 ifodasida sezilarli farqga ega emas edi (Wilcoxon testi P ¼ 0.39; 4a-rasm). Ushbu xavf haplotipi glomerulyar NPHS1 uchun eQTLni o'z ichiga olganligi to'g'risida hech qanday dalil bo'lmagan holda, biz xavf haplotipidan olingan NPHS1 transkripti mos yozuvlar haplotipidan (allelga xos ifoda [ASE]) farqli ravishda ifodalanishini taxmin qildik, chunki ASE bo'lgani kabi. Yallig'lanishli ichak kasalligi, autizm spektrining buzilishi va spirtli ichimliklarni iste'mol qilish kasalliklarini o'z ichiga olgan kasalliklarga moyillik bilan bog'liqligi xabar qilingan.23-25 Biz haplotip ko'pligini aniqlash uchun RNK-seq (phASER) dan faza va allelga xos ifodadan foydalandik, so'ngra "kattaligi" miqdorini aniqladik. ASE" ning har bir j xromosomadan ifodalanishning kutilgan 1:1 nisbatidan og'ish darajasi sifatida j0.5 – (gaplotip A/ umumiy soni)j. Xavfli haplotipli bemorlarda haplotip A barcha 5 ta NPHS1 xavf variantini o'z ichiga oladi; xavf haplotipi bo'lmagan bemorlarda A haplotipi ularning ikkita haplotipidan biridan tasodifiy tanlangan. ning sezilarli darajada past ifodasini topdikxavf haplotipidan NPHS1 transkripti (3-jadval). 4 ta xavfli gaplotip namunalarida ASE kattaligi 0.14, 0.21, 0.22 va 0.22, qolganlarining oʻrtacha qiymati 183 bemor 0 edi.03 (choraklararo diapazon: 0.01-0.05, ASEdagi farq uchun Wilcoxon testi, P=9.3E-4; 4b-rasm).

3-rasm| Genom bo'yicha muhim ahamiyatga ega (P <5e-08) yoki="" kashfiyot="" bosqichida="" marginal="" genom="" ahamiyatiga="" ega="" bo'lgan="" mintaqaviy="" uchastkalar.="" (a)="" 6-xromosomadagi="" klassik="" hla="" hududi="" (chr)="" 6="" eng="" muhim="" assotsiatsiyani="" ko'rsatdi="" (p="" ¼="" 2.80e-33).="" (b)="" chr="" 19="" da="" genom="" bo'yicha="" ahamiyatga="" ega="" bo'lgan="" nomzod="" lokusu="" (p="" ¼="" 4.94e-20).="">

3-rasm| (Davomi) (c) chr 9 da genom bo'yicha muhim ahamiyatga ega bo'lgan nomzod lokusu (P ¼ 2.54E-08). (d) chr 18 da marjinal genom bo'yicha ahamiyatga ega bo'lgan nomzod lokusu (P=7.68E-08).

HLA nozik xaritalash

Ushbu tadqiqotda HLA assotsiatsiyasi tahlili oldingi xulosalarimizni yanada muhimroq P qiymatlari bilan tasdiqladi.16 HLA nozik xaritasi tafsilotlari S9–S20 qoʻshimcha jadvallarida va S9A–G qoʻshimcha rasmida koʻrsatilgan. HLA-DRB1*{{50}8:02–DQB1*03:02 sezuvchanlikning eng muhim haplotipi edi (tuzatilgan P-qiymati [Pc] ¼ 1,16E–22, OR ¼ 3.38), HLA-DRB1*08:02 (Pc ¼ 2.60E–22, OR ¼ 2.66) yoki HLA-DQB1*03:02 (Pc ¼ 2.59E–10, OR ¼ 1) dan koʻra muhimroq va kuchliroq bogʻlanishga ega yolg'iz. HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04 eng muhim himoya gaplotipi edi (Pc ¼ 1,63E–16, OR ¼ 0,18). Vaziyat guruhidagi bir kishi (870 dan 1 ¼ ¼ 0,11 foiz) va 15 sog'lom nazorat guruhi (2903 dan 15 ¼ 0,52 foiz) sezgir haplotip (HLA-DRB1*08:02–DQB1*03:02) va himoya qiluvchi geterozigotlar edi. haplotip (HLA-DRB1 * 13: 02 - DQB1 * 06: 04), bu farq statistik ahamiyatga ega bo'lmasa ham, himoya haplotipning sezgir haplotipga nisbatan dominant ta'sirini ko'rsatadi (P ¼ 0,14; Qo'shimcha jadval S20).

Cistanche