Birinchi qism Buyrak kasalligining genetikasi: kamdan-kam uchraydigan kasalliklarning kutilmagan roli

Abstrakt

Surunkali buyrak kasalligining yuzlab turli genetik sabablari hozirda e'tirof etilgan va alohida-alohida kamdan-kam uchraydigan bo'lsa-da, ular birgalikda kattalar va bolalar kasalliklariga sezilarli hissa qo'shadi. An'anaviy genetika yondashuvlari ko'p zararlangan a'zolari bo'lgan katta oilalarni aniqlashga tayangan va genetik buyrak kasalliklarini aniqlash uchun asosiy bo'lgan. Ommaviy parallel ketma-ketlikni qo'llash va genotipni aniqlashni yaxshilash bilan biz bir-biriga bog'liq bo'lmagan shaxslarning katta kogortalarida noyob variantlarni tahlil qilishimiz mumkin, bu esa bemorni shaxsiy parvarish qilish va muhim tadqiqot yutuqlariga olib keladi. Ushbu sharh noyob kasalliklarning bemorlarni parvarish qilish va genetik buyrak kasalliklarini o'rganishga qo'shgan hissasini baholaydi va yangi gen kasalliklari assotsiatsiyasini aniqlash qobiliyatimizni yaxshilash uchun yangi usullardan foydalanadigan asosiy yutuqlarni ta'kidlaydi.

Kalit so'zlar

genetik buyrak kasalligi, kollaps tahlili, aniq tibbiyot, massiv parallel sekvensiya, genomika, surunkali buyrak kasalligi

Bilish uchun shu yerni bosingCistanche qanday foydalari bor

KIRISH

Surunkali buyrak kasalligi (CKD) buyrak tuzilishi yoki funktsiyasidagi anormallik bilan tavsiflangan ko'plab individual kasalliklarni o'z ichiga olgan murakkab holatdir (1). Global miqyosda buyrak kasalligi keng tarqalgan bo'lib, taxminan 9 foizni tashkil qiladi va kasallanish va o'limga asosiy hissa qo'shadi (2). Boshqa keng tarqalgan kasalliklarga o'xshab, CKD nisbatan yuqori irsiy xususiyatga ega, keng ma'noda irsiylik bahosi qo'llanilgan biomarkerga qarab 19 foizdan 54 foizgacha o'zgarib turadi (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] va noyob variantlar (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Buyrak kasalligi bilan bog'liq bo'lgan noyob variantlar sinfi, irsiyati, ta'sirlangan gen va klinik fenotipi bo'yicha xilma-xildir. Misol uchun, noyob strukturaviy variantlar va gen nusxalari sonining o'zgarishi buyrak va siydik yo'llarining konjenital anomaliyalari (CAKUT) rivojlanishi bilan, bitta nukleotidli variantlar va kichik kiritish va deletsiyalar (indellar) buyrak kasalliklari bilan bog'liq. fenotipik spektr bo'ylab (14, 15). Noyob somatik variantlar autosomal dominant polikistik buyrak kasalligida (ADPKD) kist rivojlanishining ikkinchi zarbasi sifatida va noaniq potentsialning klonal gematopoezida (CHIP), yoshga bog'liq bo'lgan xavfli bo'lmagan holatning qo'zg'atuvchisi sifatida ko'rsatilgan. buyrak etishmovchiligi va CKD asoratlari xavfi (16, 17). Noyob mozaik variantlar, shuningdek, X-bog'langan Alport sindromining og'irligiga ta'sir qiladi, bu variantning ta'sirini aniqlashda keyingi murakkablikni ko'rsatadi (18).

Ushbu sharhda biz noyob variantlarning buyrak kasalligi genetikasidagi rolini tasvirlaymiz. Biz ularning diagnostik tadqiqotlardagi markaziy o'rnini, jumladan, bemorni parvarish qilish va prognozlash va davolashda genetik testdan foydalanish oqibatlarini ko'rib chiqamiz. Keyin biz kasallik bilan yangi noyob variant assotsiatsiyasini aniqlash va tasdiqlash uchun qo'llaniladigan odatiy yondashuvlarni o'rganamiz. Biz katta ma'lumotlar to'plamini o'rganish va elektron sog'liqni saqlash yozuvlaridan klinik ma'lumotlarni integratsiyalash bilan yakunlaymiz, bu genetik ta'sirlarni ilgari imkonsiz bo'lgan miqyosda baholash imkoniyatini beradi.

Cistanche qo'shimchalari

KLINIK DIAGNOSTIK SOZLAMALAR

Genetik buyrak kasalligi - bu aniqlangan genetik sabab bilan yuzlab noyob kasalliklarni qamrab oluvchi umumiy atama. Bugungi kunga qadar buyrak va urologik fenotiplarga ega 600 dan ortiq monogen kasalliklar aniqlangan (1-rasm) (19). Deyarli barcha bu irsiy kasalliklar 2000 odamdan 1 nafardan kam odamda kuzatiladi, ammo ular umumiy hisobda buyrak yetishmovchiligining beshinchi eng keng tarqalgan sababidir (20). Bir nechta monogen buzilish holatlarning katta qismini tashkil etsa-da, qolgan holatlar juda ko'p noyob kasalliklarga bog'liq. Monogen buyrak kasalliklarining tarqalishidagi bu uzun quyruq klinik diagnostika algoritmlari va genlarni aniqlash harakatlari uchun muhim ahamiyatga ega. Buyrak kasalligi bo'lgan turli bemorlar populyatsiyalarida genetik testning diagnostik samaradorligi va klinik ta'sirini yaxshiroq aniqlash uchun bir nechta diagnostika tadqiqotlari o'tkazildi. Ushbu tadqiqotlar bo'yicha asosiy topilmalardan biri shundaki, aniqlangan patogen variantlarning aksariyati juda kam uchraydi, maksimal (maksimal) MAF 1 × 10-4 dan kam yoki bitta oilada shaxsiydir.

1. Bolalar kasalliklari

Genetik kasalliklar dastlab asosan pediatrik deb hisoblangan, shuning uchun oldingi diagnostika tadqiqotlari pediatrik bemorlarni baholashga qaratilgan edi (11, 21). Bunday tadqiqotlardan biri steroidga chidamli nefrotik sindromi bo'lgan 187 pediatrik bemorni baholash uchun ESdan foydalangan va 49 (26 foiz) holatda genetik sabab va 77 diagnostika variantini aniqlagan (22). Qizig'i shundaki, bu shartlarning retsessiv merosiga qaramasdan, barcha variantlar juda kam edi; 32 (42 foiz) adabiyotda yo‘q edi, 39 (51 foiz) Exome Aggregation Consortium (ExAC) da yo‘q edi, yana 25 (32 foiz) esa 1 × 1 dan kam bo‘lgan maksimal MAFga ega edi0− 4. Istisnolardan biri NPHS2 dagi variantlardan kelib chiqqan pediatrik steroidga chidamli nefrotik sindrom bo'lib, u kasallikdagi keng tarqalgan va kam uchraydigan variantlarning o'zaro ta'sirining qiziqarli misolini taqdim etadi. NPHS2 p.R229Q bu bemor populyatsiyasida eng koʻp aniqlangan patogen variant boʻlib, ExACda maksimal MAF 0,029. Biroq, NPHS2 p.R229Q varianti homozigot holatida mavjud bo'lganda kasallikni keltirib chiqarmaydi va ba'zi boshqa noyob NPHS2 variantlari bilan birlashganda faqat patogen hisoblanadi (23). Keltirilgan tadqiqotda ta'sirlangan shaxslarda NPHS2 p.R229Q ga transda topilgan zararli variantlar har doim kamdan-kam uchraydi va ko'pincha xususiy bo'lib, NPHS2 p.E264Q ExACda eng keng tarqalgani bo'lib, maksimal MAF 0,003 ga teng. Xuddi shunday, 232 oilada CAKUTning genetik sabablarini baholash 32 ta holatda (14 foiz) 22 genga ta'sir qiluvchi 32 xil sababchi variantni aniqladi, bu variantlardan 16 (50 foiz) adabiyotda yo'q va 28 (88 foiz) juda kam yoki yo'q. Genom yig'ish ma'lumotlar bazasidan (gnomAD) (24).

2. Katta yoshli bemorlarga kengaytirish

ES buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarning turli populyatsiyalarini, shu jumladan kattalardagi kasallikka chalinganlarni baholash uchun ishlatilgan. Buning uchun eng katta tadqiqot har qanday sababga ko'ra CKD bilan kasallangan 3,315 kishini o'z ichiga oldi, ulardan 2,144 nafarida buyrak etishmovchiligi rivojlangan va 2,837 nafari o'qishga kirishda kattalar edi (15). Ushbu tadqiqot 307 kishida (9,1 foiz) molekulyar diagnostikani aniqladi, bu esa 66 xil Mendel buyrak kasalliklarining tashxisiga olib keldi. Tadqiqot 343 diagnostika variantini aniqladi, ulardan 340 99 foiz ) gnomADda kam uchraydi. Aksariyat variantlar juda kam boʻlgan, maksimal MAF 1 × 10−4 (n=84, 24 foiz) yoki shaxsiy (n=229, 67 foiz) dan kam boʻlgan (2a-rasm).

3. Genetik tashxisning ta'siri

Diagnostik tadqiqotlarning asosiy topilmalaridan biri shundaki, ko'pgina genetik tashxislar, hatto hozirda mavjud bo'lgan maqsadli davolanishlarning cheklangan soniga qaramay, bemorni parvarish qilishga bevosita ta'sir qiladi. Groopman va boshqalar. (15) genetik tashxis 89 foiz hollarda klinik ta'sir ko'rsatishini aniqladi, shu jumladan, testdan oldin genetik buyrak kasalligiga shubha qilingan holatlarning 76 foizida. Ushbu klinik ta'sirlar retrospektiv tarzda baholandi va prognozni xabardor qilishdan transplantatsiya va davolash qarorlarini o'zgartirishgacha bo'lgan. Muhimi, noma'lum etiologiyali KKH bilan og'rigan bemorlarda genetik diagnostika barcha holatlarda buyrak kasalligining sababini aniqladi, 77 foizga prognostik ta'sir ko'rsatdi, 77 foizga maqsadli ixtisoslashtirilgan yordamni boshladi va 62 foizga terapiyani o'zgartirdi. Buyrak kasalliklari uchun genetik testning klinik foydasini tasdiqlovchi istiqbolli ma'lumotlar yaqinda ESdan o'tgan genetik buyrak kasalligiga shubha qilingan 204 bemorda nashr etildi. To'g'ridan-to'g'ri klinik ta'sir genetik tashxisi bo'lgan 47 (59 foiz) proband va 73 (91 foiz) oila (25) uchun qayd etilgan. Klinik ta'sirlar orasida 10 ta buyrak biopsiyasining oldini olish, 16 ta holatda davolash rejalariga o'zgartirishlar va 35 ta holatda kuzatuvni o'zgartirish kiradi, ular yana nodir variantlardan kelib chiqqan (2b-rasm).

Cistanche ekstrakti

4. Prognoz

Buyrak kasalliklarining genetik shakllarining klinik ko'rinishining o'zgaruvchanligi, hatto genetik sabab aniqlanganda ham, bemorlarga prognostik ma'lumot berishni murakkablashtirdi. Bundan tashqari, buyrak kasalligi bilan bog'liq patogen variantlarning aksariyati juda kam uchraydi yoki oilada xususiydir, bu bizning individual variantlarga asoslangan prognozni ta'minlash qobiliyatini cheklaydi. Shunga qaramay, genotip-fenotip korrelyatsiyasi inson genetikasining paydo bo'lishidan boshlab bir qismi bo'lib, ko'pincha oqsilga ta'sir turi, o'zgartirilgan aminokislotalarning xususiyatlari yoki oqsil ichidagi variantning joylashuvi kabi umumlashtiriladigan variant xususiyatlaridan foydalanadi. Nefrologiyada ushbu yondashuvning ikkita eng etuk qo'llanilishi ADPKD va Alport sindromiga qaraydi. ADPKD bilan og'rigan bemorlar uchun PROPKD (polikistik buyrak kasalligida buyrak natijalarini bashorat qilish) skoring tizimi ishlab chiqilgan va klinik va variant ma'lumotlarini birlashtirish orqali buyrak etishmovchiligidagi shaxsning o'rtacha yoshini bashorat qilish uchun tasdiqlangan (26). PKD1dagi kesish variantlari buyrak yetishmovchiligining eng yuqori xavfiga ega, undan keyin kesilmaydigan PKD1 variantlari, keyin PKD2 variantlari, shuningdek, PKD1-dagi kesilmaydigan ramka ichidagi qo'shimchalar va o'chirishlar oqsil uzunligini o'zgartiruvchi noto'g'ri variantlardan ko'ra ko'proq xavf tug'diradi. 27). Xuddi shunday, Alport sindromi bilan og'rigan bemorlar uchun bema'nilik variantlari eng og'ir prognozga ega, splicing va missense variantlari mos ravishda oraliq va engil fenotiplarni ko'rsatadi. Variantning gen ichidagi joylashuvi, uning kollagen bo'lmagan uzilishlarga nisbatan pozitsiyasi va o'rnini bosuvchi aminokislota kabi boshqa omillar ham bemorning prognoziga ta'sir qilishi ko'rsatilgan (28-30). Kelajakdagi vositalar, shuningdek, ularning kuchini yaxshilash uchun umumiy va noyob variantlardan bashoratli ma'lumotlarni o'z ichiga olishi mumkin (31). Kattaroq ma'lumotlar to'plamlarining mavjudligi ko'proq variantlarni va ideal holda bir xil variantlarga ega bo'lgan aniqroq oilalarni yanada yaxshi bashorat qilish uchun mustahkam prognostika vositalarini ishlab chiqishga qo'shish imkonini beradi. Bunday vositalar klinik sinovlarga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin, chunki ishtirokchilar kasallikning kutilayotgan rivojlanishiga qarab tabaqalanishi mumkin.

Cistanche tabletkalari

5. Davolash

Diagnostik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, genetik tashxis qo'yish davolanishga bevosita ta'sir qilishi mumkin (1-jadval). Misollar, nefrotik sindromli bemorlar uchun yuqori dozali koenzim Q10 (CoQ10) qo'shimchasini qo'llash va CoQ10 yo'lidagi diagnostika variantlari (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) va bemorlar uchun ksantin oksidaza inhibitörlerini qo'llashni o'z ichiga oladi. (adenin fosforiboziltransferaza) etishmovchiligi (32, 33). Genetik tashxis samarasiz davolanishga ta'sir qilishni cheklashi mumkin; Misol uchun, nefrotik sindromning genetik sababi aniqlanganda, odatda immunosupressiya qo'llanilmaydi, chunki genetik nefrotik sindrom holatlarining aksariyati javob bermaydi va bu davolashlar katta xavf tug'diradi (34). Kelajakdagi tadqiqotlar salbiy ta'sirlardan qochishning afzalliklarini baholashi kerak, masalan, genetik testlar tufayli immunosupressiyani cheklash natijasida infektsiya va saraton xavfini kamaytirish. Bundan tashqari, monogen kasalliklari bo'lgan tashxis qo'yilmagan bemorlarni aniqlash qobiliyati quvvatni optimallashtirish va nojo'ya ta'sirlarga ta'sir qilishni kamaytirish uchun klinik sinovlarda xavflarni stratifikatsiya qilishga yordam beradi.

Yakuniy maqsad shifobaxsh davolash usullarini ishlab chiqishdir. Nefrologiyadagi eng ilg'or misollardan biri bu Fabri kasalligi uchun gen terapiyasini qo'llashdir (35). Fabry kasalligi GLA genidagi 1,{2}} dan ortiq turli xil variantlardan kelib chiqadi, juda kam uchraydigan yoki xususiy bo'lib, ular -galaktosidaza A faolligining pasayishiga va glikosfingolipidlarning to'planishiga olib keladi (36). Ushbu kasallik uchun standart davolash fermentlarni almashtirish terapiyasi (ERT) bo'lib, u muntazam infuziyalarni talab qiladi va davolanishni cheklovchi dori-darmonlarga qarshi antikorlarga olib kelishi mumkin. Biroq, uchuvchi xavfsizlik tadqiqotida ERT bilan barqaror davolangan juda kam uchraydigan noto'g'ri variantlar tufayli klassik Fabry kasalligi bo'lgan besh erkak gen terapiyasi bilan davolangan (35). Ular lentivirus vositachiligida ex vivo gen terapiyasidan o'tdilar, bunda gematopoetik ildiz/progenitor hujayralar funktsional GLA geni bilan transduktsiya qilindi, so'ngra otolog gematopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasi orqali qayta kiritildi. Ushbu bemorlar leykotsit-galaktosidaza A faolligining barqaror normallashishini va barqaror glikosfingolipid darajalarini namoyish etdilar, bu ularning uch nafariga (60 foiz) ERTni to'xtatishga imkon berdi, bu esa nojo'ya hodisalarning maqbul profiliga ega. Ushbu tadqiqot yanada takomillashtirilgan holda, ko'proq bemorlarimiz uchun shifobaxsh davolash usullari mavjud bo'lishi mumkinligiga umid qilamiz.

Fabry kasalligi, shuningdek, shaxsiylashtirilgan terapiyaning boshqa qiziqarli misollarini, jumladan, chaperon terapiyasi va ayol bemorlarni davolash qarorlarini taqdim etadi. Ushbu holatdagi kasallikning keng tarqalgan mexanizmi bu ferment faolligining pasayishiga olib keladigan protein almashinuvining o'zgarishi. Migalastat - bu ferment funktsiyasini tiklaydigan chaperon molekulasi va mos varianti bo'lgan odamlarning 35-50 foizida ERT ga o'xshash klinik samaradorlikni ko'rsatadi, ammo nomlanishi mumkin bo'lmagan variantlari bo'lgan shaxslarga ta'sir qilmaydi (37, 38). Ushbu variantning o'ziga xosligi genetik testni Fabry kasalligi bilan og'rigan bemorlar uchun terapiyani optimallashtirishda asosiy qadamga aylantiradi. Kasallikning X-bog'langan tabiati tufayli ayollar ta'sirlanmagan tashuvchilar ekanligi uzoq vaqtdan beri o'ylangan; ammo, hozirda ko'plab urg'ochi ayollar ta'sirlanganligi va o'ziga xos variant xususiyatlari va qiyshaygan X inaktivatsiyasi o'rtasida murakkab o'zaro bog'liqlik mavjudligi aniq bo'lib, bu juda heterojen klinik ko'rinishlarga olib keladi (39). Bu Fabry kasalligi bilan og'rigan ayollarni qachon va qanday davolash kerakligini hal qilishni qiyinlashtirdi, chunki ba'zi odamlar terapiyadan foyda ko'radilar, ammo bizda bemorlar simptomatik bo'lgunga qadar javobni bashorat qilish uchun vositalar yo'q, bu esa qo'shimcha tadqiqotga muhtoj bo'lgan sohani ta'kidlaydi.

Cistanche kukuni

RNK aralashuvi (RNK), antisens-oligonukleotidlar (ASO) va CRISPR-Cas9 kabi yangi usullardan foydalangan holda, genetik buyrak kasalliklari bo'lgan bemorlar uchun boshqa maqsadli davolash usullari mavjud. RNAi genetik buyrak kasalliklarini davolash uchun katta va'dalar ko'rsatdi, ijobiy faza III sinovlari TTR variantlari tufayli irsiy transtiretin amiloidozini davolash uchun patisiran va AGT variantlari tufayli 1-toifa birlamchi giperoksaluriyani davolash uchun lumasiran (40, 41). Ushbu muolajalar turli xil agnostik bo'lishi uchun ishlab chiqilgan bo'lib, ulardan turli xil noyob variantlari bo'lgan odamlarni davolashda foydalanishga imkon beradi. CRISPR-Cas9 transtiretin amiloidozi bo'lgan shaxslarning kichik guruhida o'rganilgan va in vivo etkazib berish texnikasidan foydalangan holda maqsadli genlarni nokdaun qilish orqali sarum TTR ishlab chiqarishni kamaytirishi ko'rsatilgan (42). Kesilgan COL4A5 variantlarini ekson o'tkazib yuboruvchi ASO bilan davolash sichqonlarda protein effektini kadr ichidagi ekson deletsiyasiga o'zgartirish orqali klinik va gistologik yaxshilanishlarni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan (43). Bu, odatda, og'ir kasalliklarni keltirib chiqaradigan, ammo odamlarda hali o'rganilmagan COL4A5-ning turli xil noyob kesilgan variantlari bo'lgan bemorlar uchun davolash variantiga aylanishi mumkin. APOL bilan bog'liq nefropatiyaning terapevtik yondashuvlari APOL1 ifodasini kamaytirish uchun ASO muolajalarini va uning funktsiyasini kamaytirish uchun APOL1 ning kichik molekulali ingibitorlaridan foydalanishni o'z ichiga oladi (44). Ushbu maqsadli va shaxsiylashtirilgan davolash usullari, ehtimol, turli genetik kasalliklarga qo'llaniladi va bizning bemorlarga kelajakda yaxshiroq davolanishga umid qiladi.

ADABIYOTLAR

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW va boshqalar. 2013. Buyrak kasalligi: Global natijalarni yaxshilash (KDIGO) CKD ishchi guruhi. Surunkali buyrak kasalligini baholash va boshqarish bo'yicha KDIGO 2012 klinik amaliyot qo'llanmasi. Buyrak Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS va boshqalar. 2020. Surunkali buyrak kasalligining global, mintaqaviy va milliy yuki, 1990–2017: Kasalliklarning global yukini oʻrganish uchun tizimli tahlil 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z va boshqalar. 2015. Buyrak funktsiyasining sistatin C va kreatininga asoslangan irsiyligini taqqoslash va ularning yurak-qon tomir kasalliklarining irsiyligi bilan bog'liqligi. J. Am. Yurak dots. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M va boshqalar. 2019. Buyrak funktsiyasi bilan bog'liq bo'lgan genetik lokuslar katalogi million kishining tahlillari. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Chjan J, Thio CHL, Gansevoort RT va boshqalar. 2021. Umumiy populyatsiyada CKDning oilaviy yig'ilishi va buyrak biomarkerlarining irsiylanishi: Lifelines Cohort Study. Am. J. Buyrak dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G va boshqalar. 2020. Mutatsion cheklash spektri 141 456 kishidagi oʻzgaruvchanlik asosida aniqlangan. Tabiat 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV va boshqalar. 2016. 60 706 kishida protein kodlovchi genetik o'zgarishlarni tahlil qilish. Tabiat 536(7616):285–91

8. 1000 genom loyihasi. Konsort. 2015. Inson genetik o'zgaruvchanligi uchun global ma'lumotnoma. Tabiat 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P va boshqalar. 2011. Ukolga chidamli nefrotik sindromi bo'lgan bolalar va kattalardagi genetik testning klinik foydasi. Klin. J. Am. Soc. Nefrol. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C va boshqalar. 2014. Buyrakni ta'sir qiladigan noyob kasalliklar uchun buyrakni almashtirish terapiyasi: ERA-EDTA reestrining tahlili. Nefrol. Dializ transplantatsiyasi. 29(4-ilova):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Buyrak kasalligi bo'lgan kattalardagi bemorlarda klinik genetik skrining. Klin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Murakkab kasalliklarning etishmayotgan irsiyligi: ish hal qilindimi? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z va boshqalar. 2022. Butun genom ketma-ketligi ma'lumotlaridan nodir variantlarning murakkab belgilarning irsiylanishiga qo'shgan hissasini baholash. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitskiy M, Westland R, Perez A va boshqalar. 2019. Buyrak va siydik yo'llarining konjenital anomaliyalarining nusxa sonining o'zgarishi manzarasi. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S va boshqalar. 2018. Buyrak kasalliklari uchun ekzoma sekvensiyasining diagnostik yordami. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Chjan T, Maykl A va boshqalar. 2018. Avtosomal dominant polikistik buyrak kasalligida buyrak kistasi epiteliyasidagi somatik mutatsiyalar. J. Am. Soc. Nefrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M va boshqalar. 2022. Noaniq potentsialning klonal gematopoez assotsiatsiyasi surunkali buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarning ikkita kogortasida buyrak funktsiyasi yomonroq va anemiya. J. Am. Soc. Nefrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H va boshqalar. 2016. X-bog'langan Alport sindromida keyingi avlod ketma-ketligi bilan aniqlangan somatik mozaiklik va variant chastotasi. Yevro. J. Xum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R va boshqalar. 2019. Ekzoma ketma-ketligidan kelib chiqadigan buyrak va genitouriya kasalliklari uchun nomzod patogen variantlari yuki. Ann. Stajyor. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G va boshqalar. 2014. Nodir irsiy buyrak kasalliklari: muammolar, imkoniyatlar va istiqbollar. Lancet 383 (9931): 1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F va boshqalar. 2016. Buyrak kasalligi merosini oldini olish - bolalikka e'tibor. Buyrak dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K va boshqalar. 2017. Milliy nefrotik sindrom kohortasining genomik va klinik profili kasalliklarni boshqarishda aniq tibbiy yondashuvni yoqlaydi. Buyrak Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A va boshqalar. 2018. NPHS2 p.R229Q ning mutatsiyaga bog'liq patogenligi: klinik baholash uchun qo'llanma. Hum. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H va boshqalar. 2018. Butun ekzoma sekvensiyasi buyrak va siydik yo‘llarining konjenital anomaliyalari bo‘lgan oilalarda sababchi mutatsiyalarni aniqlaydi. J. Am. Soc. Nefrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG va boshqalar. 2021. Monogen buyrak kasalligiga shubha qilingan bemorlarda genomik testlarning klinik ta'siri. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A va boshqalar. 2016. PROPKD reytingi: autosomal dominant polikistik buyrak kasalligida buyrakning omon qolishini bashorat qilish uchun yangi algoritm. J. Am. Soc. Nefrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W va boshqalar. 2016. Avtosomal dominant polikistik buyrak kasalligida genotip-fenotip korrelyatsiyasini yaxshilash. J. Am. Soc. Nefrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M va boshqalar. 2022. COL4A3-COL4A5 variantlari uchun genotip-fenotip korrelyatsiyasi, natijada Alport sindromida Gly almashinuvi. Sci. 12:2722 vakili

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C va boshqalar. 2020. Genotip-fenotip korrelyatsiyasi erkak X-bog'langan Alport sindromi bo'lgan yaponiyalik bemorlarda angiotensinga qaratilgan dorilarga javobga ta'sir qiladi. Buyrak Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC va boshqalar. 2010. X-bog'langan Alport sindromida genotip-fenotip korrelyatsiyasi. J. Am. Soc. Nefrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Vang M, Homburger JR va boshqalar. 2020. Poligenik fon 1-darajali genomik sharoitlar uchun monogen variantlarning kirib borishini o'zgartiradi. Nat. Kommun. 11(1):3635

32. Vang N, Zheng Y, Zhang L va boshqalar. 2022. Ikkita yangi COQ6 varianti tufayli halokatli birlamchi Q10 koenzim tanqisligini ajratuvchi oila. Old. Genet. 12:811833

33. Bollee G, Harambat J, Bensman A va boshqalar. 2012. Adenin fosforiboziltransferaza etishmovchiligi. Klin. J. Am. Soc. Nefrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Nefrotik sindromning genetik shakllarini davolash. Old. Pediatr. 6:72

35. Xan A, Sartarosh DL, Huang J va boshqalar. 2021. Fabry kasalligi uchun Lentivirus vositachiligidagi gen terapiyasi. Nat. Kommun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: Fabry kasalligi bo'yicha sharh. Giyohvand moddalar 79 (5): 543-54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP va boshqalar. 2017. Fabri kasalligida fermentlarni almashtirish terapiyasi bilan solishtirganda og'zaki farmakologik chaperon migalastat: 18- randomize faza III ATTRACT tadqiqotining oylik natijalari. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K va boshqalar. 2016. Fabry kasalligini farmakologik chaperon migalastat bilan davolash. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A va boshqalar. 2019. Fabri kasalligi bilan og'rigan ayollarda fermentlarni almashtirish terapiyasining klinik natijalarga ta'siri - Yevropa ekspertlar guruhi tomonidan tizimli adabiyotlarni ko'rib chiqish. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonsales-Duarte A, O'Riordan WD va boshqalar. 2018. Patisiran, RNKi terapevtik, irsiy transtiretin amiloidozi uchun. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA va boshqalar. 2021. Lumasiran, birlamchi giperoksaluriya turi 1 uchun RNK terapevtik. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J va boshqalar. 2021. Transtiretin amiloidozi uchun CRISPR-Cas9 in vivo genini tahrirlash. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T va boshqalar. 2020. X-bog'langan Alport sindromi uchun COL4A5 da kesish variantlari bilan eksonni o'tkazib yuborish terapiyasini ishlab chiqish. Nat. Kommun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA va boshqalar. 2022. Apolipoprotein L1 nefropatiyasining rivojlanish tarixi: boshlanishning oxiri. Nat. Ruhoniy Nefrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 va Ali G.Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Nozik tibbiyot va genomika markazi, Kolumbiya universiteti tibbiyot fakulteti, Vagelos shifokorlar va jarrohlar kolleji, Nyu-York, NY, AQSh

3 Genomik tibbiyot instituti, Kolumbiya universiteti Vagelos shifokorlar va jarrohlar kolleji, Nyu-York, Nyu-York, AQSh