Ikkinchi qism Buyrak kasalligining genetikasi: kamdan-kam uchraydigan kasalliklarning kutilmagan roli

YANGI ASSOSIYALARNI ANIQLASH UCHUN YONDASHLASHLAR

Yangi gen-kasallik assotsiatsiyasini topish juda muhim, chunki ular diagnostik baholash va bemorni parvarish qilishni yaxshilashi mumkin. Yangi genlarni identifikatsiyalash buyraklar tuzilishi va fiziologiyasini aniqroq tushunish imkonini beradi, asosiy maqsad yangi davolash usullarini ishlab chiqishdir. Shu bilan birga, genetik buyrak kasalliklarini taqsimlashda uzun dum (2-rasm) shuni ko'rsatadiki, yangi monogen buyrak kasalliklarining ochilishi noyob kasalliklarga chalingan bemorlarning kogortalariga kirishni talab qiladi yoki noyob kichik guruhlarni aniqlash uchun keng ko'lamli fenotiplash uchun yangi yondashuvlarni talab qiladi.

1. Oilaga asoslangan tadqiqotlar

Buyrak kasalliklarining genetik sabablarining mavjudligi va irsiy shakllari to'g'risida dastlabki ma'lumotlarga qaramay, o'ziga xos sharoitlar bilan bog'liq genlarni aniqlash genomning birinchi xaritalari mavjud bo'lgan 1990-yillarga qadar sodir bo'lmadi. Bog'lanish tahlili va homozigotlik xaritasi klassik Mendeliya kasalliklarining asosida yotgan genlarning pozitsion klonlanishiga imkon berdi (45, 46). Belgilangan molekulyar sababga ega bo'lgan birinchi genetik buyrak kasalliklaridan biri Alport sindromi edi. COL43, COL4A4 va COL4A5, glomerulyar bazal membranalarda ifodalangan IV turdagi kollagen genlarini klonlash Alport sindromining X-bog'langan va autosomal shakllaridagi variantlarni aniqlashga olib keldi (47, 48). So'nggi yillarda bu genlarning variantlari buyrak kasalliklarining ko'plab turli shakllariga hissa qo'shishi ko'rsatildi, bu buyrak funktsiyasini saqlashda glomerulyar bazal membrananing IV turi kollagen komponentining muhimligini ta'kidlaydi (15, 28-30, 47, 48).

Bilish uchun shu yerni bosingCistanche qanday foydalari bor

Xuddi shunday, genlarni xaritalash harakatlari PKD1 (49) dagi variantlardan kelib chiqqan ADPKD uchun birinchi genni aniqlashga olib keldi. Ushbu kashfiyot 22-xromosomaning 16-xromosomaga g'ayrioddiy va noyob translokatsiyasini olib boradigan oilaga tayangan va bu oilada ajratilgan PKD1 ning buzilishiga olib kelgan. Keyin tadqiqotchilar klinik ko‘rinishlari juda o‘xshash bo‘lgan boshqa shaxslarni tekshirib ko‘rdilar va PKD1-dagi variantlari bo‘lgan yana uchta probandni, shu jumladan ikkita noyob strukturaviy variantlari va shaxsiy kanonik ulanish joyi variantini aniqladilar, bu esa katta oilaning uch avlodi orqali ajratilgan ramka ichidagi o‘chirishga olib keladi. ADPKD uchun ikkinchi asosiy gen sifatida PKD2 ning pozitsion klonlanishidan so'ng, ko'p yillar davomida qo'shimcha gen kashfiyoti bo'lmadi (50). Yaqinda PKD1/PKD salbiy holatlarining ES{10}}har biri qolgan holatlarning kichik qismini tashkil etadigan boshqa genlarni aniqladi (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, haplotip tahlili katta oilada minimal nomzod hududni aniqlagandan so'ng, to'g'ridan-to'g'ri ketma-ketlik orqali aniqlandi va 21 kishi orqali kasallik bilan mukammal segregatsiyani ko'rsatdi. Keyinchalik tergovchilar noto'g'ri o'zgarish natijasida kelib chiqqan TRPC6 kanali funktsiyasidagi funktsional farqlarni ko'rsatdilar, bu funktsiyani oshirish mexanizmini taklif qildi. O'shandan beri TRPC6 odatda FSGS ning sporadik va oilaviy holatlarida ishtirok etadi. Biroq, FSGS juda heterojen ekanligi isbotlangan, bugungi kunga qadar 30 dan ortiq genlar kashf etilgan (53).

Ko'pgina boshqa tadqiqotlar nefronoftizis yoki nefrotik sindrom kabi noyob kasalliklarning variantlarini aniqlash uchun qarindosh oilalarda gomozigotalik xaritasidan foydalangan. Ushbu yondashuv patogenezda birlamchi siliya va sentrozomadagi nuqsonlarni keltirib chiqaradigan juda yuqori genetik heterojenlikka qaramasdan nefronoftiza uchun bir nechta genlarni aniqlashga olib keldi (54, 55).

Cistanche qo'shimchalari

Oilaviy tadqiqotlar bilan bog'liq muammolardan biri bu ko'plab ta'sirlangan a'zolari tirik va fenotiplash va genetik test uchun mavjud bo'lgan katta oilalarga bo'lgan talabdir. Tekshiruvchilar monogen kasalliklarni ajratadigan ko'p oilalarning ko'pchiligi uchun kasallikning molekulyar asoslarini aniqladilar va hal qilinmagan holatlarning ko'pchiligi ta'sir ko'rsatmagan bir nechta odamga ega bo'lgan kichik oilalar yoki ta'sirlanmagan ota-onalari bo'lgan yolg'iz oilalar bilan bog'liq bo'lib, gen identifikatsiyasini murakkablashtiradi. Gen va kasallik o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni ko'rsatish mustaqil variantlarni aniqlashni talab qilganligi sababli, boshqa yondashuvlar ishlab chiqilgan. Bir nechta ta'sirlangan shaxslarga ega bo'lgan oilalarga asoslangan gen xaritasiga alternativa sifatida, ta'sirlangan bolasi bo'lgan ta'sirlanmagan ota-onalarning triosida de novo variantlarini izlash mumkin (56). Ushbu yondashuv reproduktiv qobiliyatga ta'sir qiluvchi va odatda rivojlanish buzilishlarini o'rganish uchun juda mos keladigan katta ta'sirga ega variantlarni aniqlash imkonini beradi. Inson genomining kodlash hududida nisbatan past mutatsiya tezligiga asoslanib, bir xil gen va yo'lning kodlash hududida takrorlanuvchi de novo variantlari kasallikni keltirib chiqarishi mumkin. Ushbu tadqiqot dizayni ko'plab neyropsikiyatrik kasalliklar, aqliy zaiflik va tug'ma yurak kasalliklari uchun genlarni aniqlashga olib keldi, ammo buyraklar rivojlanishining buzilishlarini o'rganish uchun tizimli ravishda amalga oshirilmagan (57-61).

Muhim genetik heterojenlik tufayli, genlarni kashf qilish harakatlari ko'pincha mustaqil mutatsiyalarni identifikatsiyalash orqali tasdiqlashni talab qiladigan nomzod genlarida taxminiy signallarni beradi. Sovchi almashinuvi kabi vositalar yangi gen-kasallik assotsiatsiyasini tasdiqlash uchun turli markazlarni o'xshash fenotiplarga ega bo'lgan alohida shaxslar to'g'risidagi ma'lumotlar bilan bog'lashda muvaffaqiyatli bo'ldi va kelajakda ta'siri kuchayishi mumkin (62). Ushbu moslashuv xizmatlari keng qamrovli klinik ma'lumot to'plash uchun tadqiqotchilarga tayanadi, chunki ketma-ketlikka olib keladigan ko'rsatkichlar odatda tadqiqotchining qiziqishi bilan bog'liq. Ko'pincha buyrakdan tashqari ko'rinishlar sindromli holatlarni bog'lash uchun kalit bo'lib, tadqiqotchilarning noto'g'ri xulosalari tufayli tan olinmasligi mumkin (63, 64).

2. Keys-nazorat tadqiqotlari

Yangi gen-kasallik assotsiatsiyasini aniqlashda qo'llaniladigan yana bir yondashuv genetik ma'lumotlarni ko'pincha ma'lum bir klinik fenotip bilan aniqlangan holatlar to'plamidan nazorat qilish to'plamiga solishtirishga tayanadi. Ushbu tadqiqotlar kasallik bilan bog'liq variantlarni qo'lga olish uchun imputatsiya yoki massiv parallel ketma-ketlik bilan mikroarray ma'lumotlaridan foydalanishi mumkin. Mendeliya buyrak kasalligi bilan bog'liq bo'lgan variantlarning aksariyati juda kam uchraydigan yoki xususiy bo'lganligi sababli, bitta variantli assotsiatsiya tadqiqotlari kuchsizdir. Shunday qilib, variantlar ko'pincha gen bo'yicha yoki umumiy yo'l yoki tarmoq ichidagi genlarni o'z ichiga olgan genlar to'plamida to'planadi yoki siqiladi (65). Variantlar odatda filtrlanadi va eng zararli deb taxmin qilingan variantlarni tanlash uchun MAF kesishmalari va silika asboblari asosida yig'ilishdan oldin qatlamlanadi. Amalda, ko'plab turli modellar bir nechta gipotezalarni tekshirish uchun keyingi tuzatishlar bilan sinovdan o'tkaziladi.

Cistanche ekstrakti

Nefrologiya sohasida kam uchraydigan kasalliklar uchun bir nechta gen asosidagi kollaps tahlillari o'tkazildi. Bir tadqiqotda buyrak kestirib displazi bilan kasallangan 195 ta holatdan ES ma'lumotlarini 6905 ta ta'sirlanmagan nazorat bilan solishtirgan (66). Ular GREB1Lda maxsus proteinni kesish orqali boshqariladigan signalni aniqladilar va zararli noto'g'ri ma'no variantlarini taxmin qilishdi (p=4.1 × 10^–6). Statistik kuchni yaxshilash uchun oilaviy ajratish ma'lumotlarini birlashtirgandan so'ng, ular ekzom miqyosida ahamiyatliligini ko'rsatdilar (p=2.3 × 10^–7). GREB1L ning buyrak kestirib, displazi uchun sezuvchanlik geni sifatidagi holati va uning buyrak morfogenezidagi roli zebrafish modeli yordamida tasdiqlangan.

Biroq, genlar darajasidagi kollaps tahlilidan foydalangan holda ko'pgina holatlarni nazorat qilish tadqiqotlari buyrak kasalligining yangi genlarini aniqlashga olib kelmadi. Ushbu yondashuvning asosiy cheklovi buyrak kasalliklarining yuqori genetik heterojenligidir. Turli xil klinik ko'rinishga ega bo'lgan bemorlarning katta guruhlari birlashtirilganda, faqat keng tarqalgan monogen kasalliklarga hissa qo'shadigan ma'lum genlar statistik ahamiyatga ega (67). Faqat ma'lum bir taqdimotga ega bo'lgan shaxslar kiritilganda, holatlar soni etarli emas (68). Bundan tashqari, ushbu tahlillar qat'iy variantlarni filtrlashni talab qiladi, chunki nazorat populyatsiyasining 1-5 foizi buyrak kasalligi bilan bog'liq genda taxmin qilingan zararli variantlarni olib yurishi mumkin (19, 68).

3. Katta ma'lumotlar to'plamlarini integratsiyalash

Yuqorida keltirilgan yondashuvlar tadqiqot maqsadlari uchun to'plangan kogortalarga qaratilgan bo'lib, ularning hajmi bir oiladan bir necha ming kishigacha bo'lgan. Buyuk Britaniya Biobanki (UKB), Hammamiz, Million Veteran Dasturi va Geisinger Health System-ning DiscovEHR kabi yuz minglab millionlab shaxslarning genetik ketma-ketlik ma'lumotlarini ishtirokchilar ma'lumotlari bilan bog'laydigan biotibbiyot ma'lumotlar bazalarini yaratish bo'yicha ko'plab sa'y-harakatlar olib borilmoqda. Ushbu katta ma'lumotlar to'plamlari ko'plab turli xil genetik va fenotipik xususiyatlarni bir vaqtning o'zida keng miqyosda baholashga imkon beradi, bu esa kichikroq namuna o'lchamlari bilan mumkin bo'lmagan signallarni kashf etadi. Ushbu yirik biobanklarning natijalari nashr etila boshlandi va eng qiziqarli ma'lumotlar to'plamlaridan biri UKB (69) dan fenotiplash va laboratoriya ma'lumotlariga asoslangan Kasalliklarning Xalqaro tasnifi (ICD-10) bilan birlashtirilgan 281,104 ES natijalarini o'z ichiga oladi. Ushbu tadqiqot qo'shimcha materiallarda mavjud bo'lgan katta hajmdagi ma'lumotlar bilan amalga oshirilgan kohort va tahlillarning yuqori darajadagi umumiy ko'rinishini taqdim etdi, biz buyrak kasalligi uchun muhim bo'lgan topilmalarni aniqlash uchun tahlil qildik. Tegishli yondashuv - tuzilishi ularni genlarni kashf qilish uchun qulayroq qiladigan maxsus populyatsiyalarni o'rganishdir. Misol uchun, Pokiston genomik resursi Pokiston aholisining tez-tez uchraydigan kasalliklarini tavsiflashga qaratilgan bo'lib, ularda qarindoshlik darajasi yuqori (70). Qarindoshlar birlashmasi homozigot funktsiyasini yo'qotuvchi mutatsiyalarni olib boradigan nasllarga olib kelishi ehtimoli ko'proq bo'lganligi sababli, bu populyatsiyani tahlil qilish odamlardagi null allellarning fenotipik oqibatlarini yaxshiroq baholashga imkon beradi va yangi genlarni ochishga yordam beradi. Nihoyat, bir nechta katta ma'lumotlar to'plamlarini birlashtirish himoya signallarini identifikatsiyalash imkonini beradi. Masalan, katta kogortalarni tahlil qilish surunkali jigar kasalliklari va aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklaridan himoya qiluvchi funktsiyani yo'qotadigan mutatsiyalarni aniqlashga imkon berdi, bu esa dori terapiyasi imkoniyatlarini taklif qiladi (71-73).

Cistanche tabletkalari

4. Buyuk Britaniya biobankida ekzomlarni ketma-ketlashtirish

UKBning ekzomli assotsiatsiya tadqiqoti (ExWAS) ES ma'lumotlaridan 2,108,983 ta umumiy va noyob variantlardan foydalangan holda 17,361 ikkilik va 1,419 miqdoriy xususiyatlarni, shu jumladan o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI), buyrak transplantatsiyasi va buyrak kasalligi bilan bog'liq natijalarni baholash uchun amalga oshirildi. , shuningdek, buyraklarga tegishli biomarkerlar kreatinin va sistatin C darajalari (69). AKI, CKD, buyrak transplantatsiyasi va buyrak toshlarining ikkilik belgilarida uchta genda 11 ta variant tomonidan boshqariladigan 78 ta muhim variant-fenotip juftlari aniqlandi. Ushbu variantlardan beshtasi kamdan-kam uchraydi va muhim signallarning 42 (53 foiz) ni tashkil qiladi. Umumiy variant natijalari oldingi GWAS bilan mos keladi, bu erda asosan kichik himoya va zararli ta'sirga ega sinonim variantlar aniqlangan. Noyob variantlar bir-biridan juda farq qiladi, chunki ularning barchasi katta zararli ta'sirlar bilan nosinonimdir. Noyob variantlarning taʼsir hajmi JAK2 da 9–{16}}GT bilan bogʻliq boʻlgan AKI uchun 9 dan UMODdagi 16–20349020-CA-C bilan bogʻliq boʻlgan CKD G5 bosqichi uchun 2358 gacha. Mendeliya buyrak kasalligi bilan bog'liq bo'lgan genlarning umumiy variantlari CKDning keng tarqalgan shakllari bilan bog'liq bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan bo'lsa ham, sezilarli ExWAS signallari yo'q edi. ICD kodiga asoslangan fenotiplashdan foydalanish fenotipik granularlikni cheklaydi va umumiy genetik etiologiyaga ega bo'lgan yagona holat kohortini aniqlash qobiliyatini cheklashi mumkin. Buni yaqinda o'tkazilgan GWAS qo'llab-quvvatlaydi, u UKBdan olingan mikroarray ma'lumotlaridan foydalangan holda glomerulyar gematuriya bilan genetik assotsiatsiyalarni baholash uchun aniqroq holatlarni tanlash yondashuvidan foydalangan va ma'lum COL4A3 va COL4A4 genlarida ikkita muhim noyob variant signallarini aniqlagan (74-76).

Xuddi shu ma'lumotlar to'plami 18 762 gen va 18 780 fenotip bo'yicha 12 ta alohida variant tanlash modellari bo'yicha variantlarni boyitishni baholash uchun genga asoslangan kollaps tahlilini o'tkazish uchun ishlatilgan. Bu buyrak kasalliklari fenotiplari bilan bog'liq bo'lgan to'rtta genni, shu jumladan ikkita ma'lum gen, PKD1 va PKD2ni aniqladi. Bundan tashqari, buyrak kasalligi va boshqa ikkita ma'lum gen o'rtasida potentsial yangi assotsiatsiyalar aniqlandi, ammo merosning boshqa rejimi ostida: IFT140 va UMOD. 521 nafar buyrak kisti kasalligi, 326 nafari polikistik buyrak kasalligi va 1695 nafar glomerulonefrit bilan og'rigan bemorlarga kiritilganiga qaramay, Mendel buyrak kasalligi bilan bog'liq yangi genlar topilmadi.

Eng muhim assotsiatsiyaga ega va eng kuchli boyitilgan gen PKD1 bo'lib, u kamdan-kam uchraydigan va o'ta nodir oqsillarni kesish, shuningdek, polikistik buyrak kasalligi, CKD, buyrak etishmovchiligi va buyrak transplantatsiyasini ushlaydigan fenotiplar bo'yicha sinonim bo'lmagan variantlarni boyitishini ko'rsatdi. Buyrak etishmovchiligini fenotip sifatida ko'rib chiqilayotganda, oqsilni kesish variantlari eng katta ta'sir o'lchami bilan bog'liq [odds nisbati (OR)=328, p=1.01 × 10−31], kamdan-kam uchraydigan nosinonim variantlar esa eng kichik taʼsir oʻlchamlari bilan bogʻlangan (YOKI=3.2–5.8). Sinonimik boʻlmagan variantlar ichida oʻta nodir variantlar kamdan-kam uchraydigan variantlardan koʻra kattaroq effekt hajmiga ega (OR=32–54), kichikroq taʼsir oʻlchamiga ega boʻlgan keng tarqalgan variantlar paradigmasiga muvofiq (3-rasm).

Bundan tashqari, TET2 geni ichidagi kamdan-kam uchraydigan oqsilni kesuvchi somatik variantlar va ASXL1dagi umumiy oqsilni kesuvchi somatik variantlar yoshni kovariat sifatida kiritishiga qaramay, KKD bilan boyitilganligi aniqlandi. TET2 va ASXL1dagi somatik variantlar CHIP bilan kasallangan odamlarda keng tarqalgan haydovchi variantlari bo'lib, ushbu UKB kogortasida ko'rilgan tegishli ta'sir hajmi CKD bilan boshqa kogortalarda kuzatilganiga o'xshash bo'lib, bu topilma, ehtimol, CHIP (YOKI) bilan tan olinmagan shaxslar tomonidan qo'zg'atilganligini ko'rsatadi.=3–5) (17).

5. Fenom miqyosida assotsiatsiyani o'rganish va elektron fenotiplash

Katta biobank ma'lumotlar to'plamlari, shuningdek, bir vaqtning o'zida ko'plab fenotiplar bo'ylab fenomen bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotini (PheWAS) o'tkazish, bog'liq fenotiplarni aniqlash uchun individual variantlarni yoki genga asoslangan agregatlangan variantlar sonini baholash uchun genotipdan fenotipga yondashuvda ham qo'llanilishi mumkin. PheWAS yondashuvlari kasallikning klinik diagnostikasi bo'lmagan, ammo ularning klinik rekordlarida namoyon bo'lgan dalillarga ega bo'lgan bemorlarni aniqlashi mumkin va bu pleiotropiyani ko'rsatadigan genlar uchun foydali bo'lishi mumkin. PheWAS Penn Medicine Biobankiga fenotipik heterojenlik (77) tufayli tanlangan gen LMNAdagi variantlar bilan bog'liq fenotiplarni baholash uchun qo'llanildi. LMNAda kamdan-kam uchraydigan kvalifikatsion variantga ega 68 kishidan faqat 10 nafari (15 foiz) laminopatiyalar bilan bog'liq tashvish tufayli genetik tekshiruvdan o'tgan, bu ko'pchilik holatlar standart klinik baholash bilan aniqlanmaganligini ko'rsatadi. Kutilganidek, LMNA variantlarini kardiyomiyopatiya va atriyal fibrilatsiya, yurak etishmovchiligi va yurak transplantatsiyasi kabi boshqa yurak fenotiplari bilan bog'laydigan muhim signal aniqlandi. Bundan tashqari, LMNA va CKD G3 bosqichidagi variantlar o'rtasida sezilarli bog'liqlik kuzatildi, bu taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi sifatida aniqlandi 60 ml/min/1,73 m2 dan kam yoki unga teng (OR=4.91, p {{15) }}.13 × 10−6), bu kardiyomiyopatiyaning yuqori fenotipik signalida konditsionerlik qilish uchun nisbatan mustahkam bo'lgan (p=1.33 × 10−3), bu yurak kasalligining asosiy sababi bo'lmasligi mumkinligini ko'rsatadi. Adabiyotda LMNA variantlari tufayli orttirilgan qisman lipodistrofiya bilan bog'liq bo'lgan proteinurik buyrak kasalligi, xususan FSGS haqida xabarlar mavjud bo'lsa-da, ushbu PheWAS natijalari aniqlanmagan buyrak fenotipini qo'llab-quvvatlaydi va yangi gen-kasallik assotsiatsiyasini baholashda PheWASning foydaliligini ko'rsatadi (778-). 80). Kelajakda PheWAS yondashuvlari ma'lum bo'lgan Mendel buyrak kasalligining fenotipik ko'rinishlarini aniqlash uchun ishlatilishi mumkin, ular penetratsiyaning pasayishi, klinik noziklik yoki tuzilmagan holatlarni baholash tufayli tan olinmaydi.

Yangi gen-kasallik assotsiatsiyasini aniqlash uchun katta ma'lumotlar to'plamidan foydalanishning kutilgan foydalari hali nefrologiyada amalga oshirilmagan, chunki aniqlangan deyarli barcha assotsiatsiyalar kichik, yaxshi fenotipli oilaviy tadqiqotlar yoki vaziyatni nazorat qilish tahlillaridan kelib chiqqan. Kutilayotgan irsiy sharoitlar va buyrak kasalliklarining klinik heterojenligini hisobga olgan holda, kattaroq namunalardan foydalanish kashfiyotlarga olib kelishi mumkin emas. Mavjud yirik kogortalarning fenotiplanishini yaxshilash ularning salohiyatini ochish uchun kalit bo'ladi. Faqat ICD kodlariga tayanish o'rniga elektron sog'liqni saqlash yozuvlarida bir nechta ma'lumotlar manbalaridan foydalangan holda CKD bilan kasallangan shaxslarni aniqlash juda muvaffaqiyatli bo'ldi, ammo buyrak kasalliklari subtiplarining bir hil holatlar kogortalarini yaratish uchun zarur bo'lgan granularlik hali ham mavjud emas (81). Shunga qaramay, CKD uchun elektron algoritmning kelib chiqishi yuqori rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlarni aniqlaydigan genom bo'yicha poligenik ballni (GPS) olish va tasdiqlash imkonini berdi (82). Kasallikning o'ziga xos poligen skorlari ishlab chiqilganligi sababli, ular xavfning yaxshiroq tabaqalanishini ta'minlash uchun CKD GPS va boshqa klinik ko'rsatkichlar bilan birlashtirilishi mumkin. Bundan tashqari, keng ko'lamli fenotiplashni takomillashtirish tadqiqotning faol yo'nalishi bo'lib qolmoqda, jumladan, mashinani o'rganish, tabiiy tilni qayta ishlash, tasvirlash va biopsiya ma'lumotlarini integratsiyalash (83). Misol uchun, fenotip xavfi ballari biobanklarda aniqlanmagan Mendel kasalliklarini aniqlash uchun ko'rsatilgan (84, 85).

Cistanche kukuni

XULOSALAR VA KELAJAK YO'NATLARI

Noyob variantlar buyrak kasalliklarida CKD ning umumiy va murakkab tabiatini hisobga olgan holda muhim rol o'ynaydi. Buyrak kasalligi bilan og'rigan shaxslarning diagnostik tadqiqotlarida juda kam uchraydigan va xususiy variantlar muhim ahamiyatga ega bo'lib, yangi gen va fenotip birlashmalarini aniqlashda tobora muhim ahamiyat kasb etmoqda. Buyrak kasalligi bo'lgan bemorlar uchun noyob variantlarning to'liq bashorat qilish kuchini tushunish bemorlarga shaxsiylashtirilgan prognostika va davolash tavsiyalarini berish uchun keyingi tadqiqotlarni talab qiladi.

Biz kamdan-kam variantlar bilan ishlashning cheklovlarini ko'rdik, xususan, yangi assotsiatsiyalarni aniqlashdagi qiyinchiliklar ham mos namuna hajmining yo'qligi va miqyosda fenotiplashdagi qiyinchiliklar bilan bog'liq. Bu muammo buyrak kasalliklarida genetikaning roli haqida tushunchaga ega bo'lish uchun yangi yondashuvlarni ishlab chiqishga olib keldi. Kelajakda genetik tekshiruvdan o'tgan odamlar soni o'sishda davom etadi va biz kelajakdagi assotsiatsiyalarni o'rganish kuchini yaxshilash uchun yanada kattaroq namuna o'lchamlarini qo'llashimiz mumkin. Shuningdek, biz fenotiplash usullarining yaxshilanishini ko'ramiz, ular miqyosda yanada aniqroq va chuqurroq fenotiplarni ta'minlaydi, bu holatlarni yaxshiroq tasniflash va baholash uchun bir hil kogortalarni yaratish imkonini beradi. Multi-omiks ma'lumotlarining keng qamrovli integratsiyasi genetikaning atrof-muhit bilan o'zaro ta'siri, transkripsiya va tarjima va epigenetika haqida qo'shimcha ma'lumot olish imkonini beradi, chunki biz Buyrak nozik tibbiyot loyihasi (86) kabi tadqiqotlarda shakllana boshlaganini ko'ramiz. ). Ushbu ma'lumotlar yanada aniqlangani sayin, ular bemorlarga molekulyar diagnostika, aniq prognoz va maqsadli terapiya asosida yaratilgan shaxsiy yordam ko'rsatish imkonini beradi deb umid qilamiz.

ADABIYOTLAR

45. Lander ES, Botstein D. 1989. RFLP bog'lanish xaritalari yordamida miqdoriy belgilar asosidagi Mendel omillarini xaritalash. Genetika 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R va boshqalar. 2020. Inson kasalliklari genetikasining qisqacha tarixi. Tabiat 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J va boshqalar. 1990. Alport sindromida COL4A5 kollagen genidagi mutatsiyalarni aniqlash. Fan 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M va boshqalar. 1994. Avtosomal retsessiv Alport sindromida alfa 3 (IV) va alfa 4 (IV) kollagen genlaridagi mutatsiyalarni aniqlash. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Evro. Polikistik buyrak dis. Konsort. 1994. Buyrakning polikistik kasalligi 1 geni 14 kb hajmdagi transkriptni kodlaydi va 16-xromosomada takrorlangan hududda joylashgan. 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Vu G, Hayashi T va boshqalar. 1996. PKD2 integral membrana oqsilini kodlaydigan polikistik buyrak kasalligi uchun gendir. Fan 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Avtosomal dominant polikistik buyrak kasalligi. Lancet 393(10174): 919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL va boshqalar. 2005. TRPC6 kation kanalidagi mutatsiya oilaviy fokal segmental glomerulosklerozni keltirib chiqaradi. Fan 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Glomerulyar filtratsiya to'sig'ining genetik kasalliklari. Klin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Sovuq bahor Harb. Perspektiv. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA va boshqalar. 2010. Oilaviy kvartetda genetik merosning butun genom ketma-ketligi bo'yicha tahlili. Fan 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D va boshqalar. 2007. De novo nusxa soni mutatsiyalarining autizm bilan kuchli aloqasi. Fan 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ va boshqalar. 2014. De novo kodlash mutatsiyalarining autizm spektrining buzilishiga qo'shgan hissasi. Tabiat 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P va boshqalar. 2011. Ekzom ketma-ketligi shizofreniya uchun de novo mutatsion paradigmani qo'llab-quvvatlaydi. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C va boshqalar. 2010. Aqliy zaiflik uchun de novo paradigma. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H va boshqalar. 2013. Tug'ma yurak kasalliklarida gistonni o'zgartiruvchi genlarda de novo mutatsiyalari. Tabiat 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Mendeliya kasalligi genini kashf qilish uchun genomik ma'lumotlar almashish: o'zaro almashish. Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enrikes A, Sparrow DB va boshqalar. 2020. WBP11 funktsiyasining geterozigota yo'qolishi odamlar va sichqonlarda ko'plab tug'ma nuqsonlarni keltirib chiqaradi. Hum. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ va boshqalar. 2020. ZMYM2 transkripsiya korpressorining mutatsiyalari siydik yo'llarining sindromli malformatsiyasini keltirib chiqaradi. Am. J. Xum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J va boshqalar. 2019. Murakkab xususiyatlar uchun kamdan-kam uchraydigan qulash tahlillari: ko'rsatmalar va ilovalar. Nat. Rev. Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Xan K, Westland R va boshqalar. 2017. Exome-keng assotsiatsiya tadqiqoti tug'ma buyrak malformatsiyasida GREB1L mutatsiyalarini aniqlaydi. Am. J. Xum. Genet. 101(5):789–802

67. Kameron-Kristi S, Wolock CJ, Groopman E va boshqalar. 2019. CKDda ekzomaga asoslangan nodir-variant tahlillari. J. Am. Soc. Nefrol. 30(6):1109–22

68. Vang M, Chun J, Genovese G va boshqalar. 2019. Nodir gen variantlarining oilaviy va sporadik FSGSga qo'shgan hissasi. J. Am. Soc. Nefrol. 30(9):1625–40

69. Vang Q, Dhindsa RS, Carss K va boshqalar. 2021. 281,104 UK Biobank ekzomida inson kasalliklariga noyob variant hissasi. Tabiat 597(7877):527–32

70. Salehin D, Natarajan P, Armean IM va boshqalar. 2017. Qarindoshlik darajasi yuqori bo'lgan kohortda inson nokautlari va fenotipik tahlil. Tabiat 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB va boshqalar. 2022. CIDEBda germline mutatsiyalari va jigar kasalliklaridan himoya. N. Engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH va boshqalar. 2018. Proteinni kesuvchi HSD17B13 varianti va surunkali jigar kasalligidan himoya. N. Engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH va boshqalar. 2006. PCSK9 dagi ketma-ketlik o'zgarishlari, past LDL va yurak-qon tomir kasalliklaridan himoya. N. Engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D va boshqalar. 2018. Chuqur fenotiplash va genomik ma'lumotlarga ega Buyuk Britaniya Biobank resursi. Tabiat 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S va boshqalar. 2016. Keyingi avlod genotipini aniqlash xizmati va usullari. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G va boshqalar. 2022. Gematuriyaning GWAS. Klin. J. Am. Soc. Nefrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B va boshqalar. 2022. sear: Nodir kasalliklar genomikasi uchun vebga asoslangan tahlil va hamkorlik vositasi. Hum. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Kuk J va boshqalar. 2013. LMNAdagi mutatsiya tufayli oilaviy qisman lipodistrofiya bo'lgan oilada fokal segmental glomerulosklerozning kosegregatsiyasi. Nefron Clin. Amaliyot. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E va boshqalar. 2017. C.1045C > T LMNA mutatsiyasining noto'g'riligi sababli oilaviy qisman lipodistrofiya va proteinurik buyrak kasalligi. Endokrinol. Diabet Metab. Case Rep. 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA va boshqalar. 2020. LMNA p.R349W varianti tufayli lipodistrofiya, kardiyomiyopatiya va nefropatiya bilan birga multitizimli progeroid sindromi. J. Endokr. Soc. 4(10): bvaa104

81. Shang N, Xan A, Polubriaginof F va boshqalar. 2021. Klinik yordam va "katta ma'lumotlar" kuzatuv va genetik tadqiqotlar uchun tibbiy yozuvlarga asoslangan surunkali buyrak kasalligi fenotipi. NPJ raqami. Med. 4(1):70

82. Xan A, Turchin MC, Patki A va boshqalar. 2022. Ajdodlar bo'ylab surunkali buyrak kasalligini bashorat qilish uchun genom bo'yicha poligenik ko'rsatkich. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R va boshqalar. 2020. Noyob kasalliklar diagnostikasi uchun elektron tibbiy yozuvlar. Buyrak Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S va boshqalar. 2018. Fenotip xavfi ballari tan olinmagan Mendeliya kasalligi naqshlari bo'lgan bemorlarni aniqlaydi. Fan 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C va boshqalar. 2018. Elektron sog'liqni saqlash yozuvlarida chuqur fenotiplash klinik ekzomalar orqali genetik tashxisni osonlashtiradi. Am. J. Xum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU va boshqalar. 2021. Buyrakning nozik tibbiyoti loyihasining asoslari va dizayni. Buyrak Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 va Ali G.Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Nozik tibbiyot va genomika markazi, Kolumbiya universiteti tibbiyot fakulteti, Vagelos shifokorlar va jarrohlar kolleji, Nyu-York, NY, AQSh

3 Genomik tibbiyot instituti, Kolumbiya universiteti Vagelos shifokorlar va jarrohlar kolleji, Nyu-York, Nyu-York, AQSh