Ⅰ qism Buyrak kasalliklarida mitoxondriyal DNK shikastlanishining roli: yangi biomarker

Abstrakt

Buyrak mitoxondriyaga boy organ bo'lib, buyrak kasalliklari mitoxondriya bilan bog'liq patologiyalar sifatida tan olinadi. Buzilmagan mitoxondriyal DNK (mtDNK) normal mitoxondrial funktsiyani saqlaydi. Buyrak kasalliklarining rivojlanishida mtDNK shikastlanishi, jumladan mtDNK replikatsiyasi, mtDNK mutatsiyasi, mtDNK oqishi va mtDNK metilatsiyasi natijasida kelib chiqqan mitoxondrial disfunktsiya ishtirok etadi. Bu erda biz buyrak kasalliklarining turli xil sharoitlarida, jumladan, o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) va surunkali buyrak kasalligi (CKD) mtDNK shikastlanishining rollarini ko'rib chiqamiz. Turli xil buyrak kasalliklarida mtDNKning shikastlanishi buyrak funktsiyasining yo'qolishi bilan chambarchas bog'liq. Periferik sarum va siydikdagi mtDNK darajasi ham buyrak shikastlanishining holatini aks ettiradi. MtDNK shikastlanishini engillashtirish ekzogen dori-darmonlarni davolash orqali mitoxondriyal funktsiyani tiklashga yordam beradi va shu bilan buyrak shikastlanishini kamaytiradi. Muxtasar qilib aytganda, biz mtDNKning shikastlanishi buyrak disfunktsiyasining turli sabablarida buyrak shikastlanishini baholash uchun yangi biomarker bo'lib xizmat qilishi mumkin degan xulosaga keldik, bu buyrak kasalliklari uchun terapevtik variant sifatida mtDNKga yo'naltirilgan aralashuv uchun yangi nazariy asosni beradi.

Kalit so'zlar

mitoxondriyal DNK; buyrak kasalliklari; mtDNK replikatsiyasi; mtDNK mutatsiyasi; mtDNK qochqin; mtDNK metilatsiyasi.

Cistanche afzalliklaridan foydalanish uchun shu yerni bosing

Kirish

Buyrak glomerulyar filtratsiya to'sig'i orqali metabolik mahsulotlarning chiqindilarini olib tashlaydi va buyrak quvurlari reabsorbsiyasi orqali suv-elektrolitlar muvozanatini saqlaydi. Energiyaga talab yuqori bo'lgan organ sifatida buyrakda ichki gomeostazni ta'minlash uchun ATP ishlab chiqarish uchun mo'l-ko'l mitoxondriya mavjud. Ko'payib borayotgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mitoxondriyal disfunktsiya buyrak kasalliklarining, jumladan, o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) va surunkali buyrak kasalligi (CKD) paydo bo'lishi va rivojlanishida muhim rol o'ynaydi [1,2]. Biroq, mitoxondriyal disfunktsiya mexanizmi aniqlanmagan.

Mitoxondrial DNK (mtDNK) yadro DNKsidan mustaqil bo'lgan ikki zanjirli dumaloq DNKdir. Odatda mitoxondriyal matritsada uzunligi 16596 ta tayanch juft boʻlgan mtDNK joylashadi. mtDNK o'zining transkripsiya va translatsiya tizimiga ega va 2 rRNK, 22 tRNK va 13 polipeptidni kodlaydi. Ushbu polipeptidlarga ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 va ATPase8 kiradi, ular elektron tashish zanjiri (ETC) yaxlitligini saqlash uchun mitoxondrial nafas olish komplekslari tarkibida ishtirok etadilar. oksidlovchi fosforillanishning barqarorligi (OXPHOS) [3]. OXPHOS ning ishlashi hujayralar va organlar uchun fiziologik zarur energiyani ta'minlaydi va ETC reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishning asosiy manbai hisoblanadi. mtDNKning shikastlanishi samarasiz mitoxondrial funktsiyaga olib keladi, masalan, ROSning ortiqcha ishlab chiqarilishi, ATP ishlab chiqarishning kamayishi va metabolit profilining o'zgarishi [4]. Shikastlangan mtDNK oksidlovchi stressning faollashishi va mitoxondriyal massaning kamayishi bilan birga keldi [5]. Muhimi, mtDNK yaxlitligi mitoxondrial funktsiya bilan chambarchas bog'liq. Mitoxondriyal funktsiyani bevosita aniqlashdan tashqari, mtDNK endogen patogen omil sifatida ham harakat qilishi mumkin. Qizig'i shundaki, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mtDNK sitoplazmaga oqishi yallig'lanish vositachisi sifatida harakat qilishi va tabiiy immun yallig'lanish reaktsiyasini faollashtirishi mumkin [6,7].

DNKning transkripsiyasi va replikatsiyasi jarayoni ko'pincha mutatsiyalar, deletsiyalar, qo'shimchalar, translokatsiyalar va iplarning uzilishi bilan birga keladi. Ushbu zararlar genomik yaxlitlikni targ'ib qilish uchun yadro DNK ta'mirlash tizimi tomonidan tezda aniqlanishi mumkin (8).

wevermtDNKda etuk zararni sezuvchi signalizatsiya va himoya gistonlar mavjud emas. Haddan tashqari ROS ishlab chiqarish hujayralardagi oksidlovchi stressning shikastlanishiga vositachilik qiladi va shuningdek, mtDNK mutatsiyalari, zanjirlar uzilishi va o'chirilishini kuchaytirib, mtDNK shikastlanishining shafqatsiz aylanishini keltirib chiqarishi mumkin (9]Shuning uchun u ichki va tashqi noqulay omillar ta'sirida buzilishlarga nisbatan sezgirroqdir.

Saraton, yurak-qon tomir kasalliklari, jigar kasalliklari va nevrologik kasalliklar kabi ko'plab kasalliklarda mtDNK shikastlanishining roli ko'pchilikning e'tiborini tortdi (10-13Shuningdek, mtDNK shikastlanishi, shu jumladan mtDNK replikatsiyasining buzilishi, mtDNK mutatsiyalari, mtDNK. oqish va mtDNK modifikatsiyasi buyrak kasalliklarining rivojlanishida muhim rol o'ynaydi (1-rasm) Ushbu sharhda biz buyrak kasalliklarida mtDNK shikastlanishining rollarini umumlashtiramiz va diagnostika va terapevtik maqsadlar uchun potentsial qiymatini ta'kidlaymiz.

1-rasm. MtDNK shikastlanishining umumiy turlari. mtDNK shikastlanishiga mtDNK replikatsiyasining buzilishi, mtDNK mutatsiyalari, mtDNKning oqishi va mtDNK metilatsiyasi kiradi. mtDNK replikatsiyasi yarim konservativ usulda ishlaydi va TWINKLE, Pol y, POLRMT va mtSSB kabi bir nechta fermentlarni o'z ichiga oladi, ular buzilganda mtDNK replikatsiyasiga to'sqinlik qilishi mumkin. MtDNK mutatsiyasining keng tarqalgan turlariga almashtirish, translokatsiya, kiritish va o'chirish kiradi. Chiqib ketgan mtDNK qon aylanish va siydik tizimlari orqali periferik plazma va siydikga o'tkazilishi mumkin, mos ravishda DNMlar ta'sirida, SAMdan olingan metil donor birikmalari 5'-metilsitozinni hosil qilish uchun CpGislandsga o'tkaziladi. (OriH, og'ir zanjir replikatsiyasining kelib chiqishi; OriL, engil zanjir replikatsiyasining kelib chiqishi; Pol y, polimeraza gamma; POLRMT, mitoxondrial RNK polimeraza; mtSSBmitoxondriyal bir zanjirli bog'lovchi oqsil; SAM, S-adenosil-L-metionin; SAH, S-adenosil-L.homosistein; SAMC, S-adenosil metionin tashuvchisi; DNMTlar va DNK metiltransferazalari).

Cistanche ekstrakti

MtDNK shikastlanishining umumiy turlari

1. Buzilgan mtDNK replikatsiyasi

MtDNKning barqarorligi hujayralardagi mitoxondriyalarning sog'lom funktsiyasini ta'minlash uchun juda muhimdir. mtDNK replikatsiyasi va mitoxondrial tarmoqlar ichida taqsimlanishi mitoxondriyal gomeostazni ta'minlashda muhim rol o'ynaydi. Yadro DNK replikatsiyasiga o'xshab, mtDNK replikatsiyasi yarim konservativ usulda ishlaydi va bir nechta turdagi mexanizmlarni, shu jumladan iplarni siljitish va bog'langan modellarni o'z ichiga oladi [14]. Har bir hujayra siklida mtDNK bir necha marta takrorlanadi va ikkala ipning, og'ir ipning va engil ipning replikatsiyasi sinxronlashtirilmaydi. mtDNK replikatsiyasi mitoxondriyal metabolizm bilan chambarchas bog'liq va uning faoliyati nukleotidlar va NAD plus kabi o'ziga xos mitoxondriyal metabolitlardagi o'zgarishlarga ta'sir qilishi mumkin. Qizig'i shundaki, NAD plyus prekursori, beta-nikotinamid mononukleotid bilan ekzogen qo'shimchalar mitoxondriyal nukleotidlar hajmini oshirdi va mtDNK replikatsiyasini kuchaytirdi [15]. MtDNK nusxasi sonining kamayishi ROSning ortiqcha ishlab chiqarilishi orqali oksidlovchi stressning kuchayishi bilan bog'liq bo'lib, bu keyinchalik mitoxondriya bilan bog'liq metabolik kasalliklar va apoptozga olib keladi [16].

mtDNK polimeraza (POL), mitoxondrial bir zanjirli bog'lovchi oqsil (mtSSB), mitoxondrial helikaz TWINKLE, topoizomeraz va mitoxondrial transkripsiya omili A (TF18) kabi turli xil bog'liq fermentlar va tartibga soluvchi omillar mtDNK replikatsiyasida ishtirok etadi. ]. Bu omillarning barchasi asosan yadro genlari tomonidan kodlangan. Shuning uchun mtDNK replikatsiyasi ham o'zining, ham yadro DNKsi tomonidan tartibga solinadi. POL etishmovchiligi bo'lgan hujayralar mtDNKning jiddiy yo'q qilinishini boshdan kechiradi, bu mitoxondrial deoksiribonukleozid trifosfat ishlab chiqarishni kuchaytirish orqali qutqariladi [19]. Stress 1 (ATFS-1) bilan bog'liq faollashtiruvchi transkripsiya omili mtDNK bilan bog'langan proteaza Lon peptidaz 1 (LONP-1) tomonidan parchalanishi tufayli sog'lom mitoxondriyalarda mavjud emas, lekin u shikastlangan mitoxondriyalarda to'planadi. LONP{10}} inhibisyoni ATFS-1 va PLO mtDNK bilan bog'lanishini oshiradi va mtDNK replikatsiyasini rag'batlantiradi, shu bilan mtDNK geteroplazma nisbatini yaxshilaydi va OXPHOSni tiklaydi [20]. mtSSB mtDNK replikatsiyasining ikkita kelib chiqishida RNK primer shakllanishini optimallashtirish uchun transkripsiya boshlanishini cheklash uchun juda zarur va uning mutatsiyalari mtDNK replikatsiyasiga ta'sir qiladi va mtDNKning yo'q qilinishini keltirib chiqaradi [21,22]. TFAM etishmovchiligi mtDNK nusxasi soni va OXPHOS [23] kamayishini kuchaytiradi. Xulosa qilib aytganda, to'liq mtDNK replikatsiyasi tartibli jarayondir. Agar ushbu bosqichlardan biri buzilgan bo'lsa, bu mtDNK replikatsiyasining buzilishiga olib kelishi mumkin.

Standartlashtirilgan Cistanche

2. mtDNK mutatsiyalari

mtDNK yadroviy DNKga qaraganda tez-tez uchraydi va mutatsiyalarga moyil. mtDNK mutatsiyalari odatda onadan irsiy kasalliklarda uchraydi va noqulay ekologik omillar ham sporadik mtDNK mutatsiyalariga sabab bo'lishi mumkin [24]. Transkripsiyani tartibga solishda rol o'ynaydigan gen-kodlash hududi ham, joy almashish halqasi ham (D-loop) mtDNKda mutatsiyaga uchragan bo'lishi mumkin, bu esa genomning muhim hududlariga ta'sir qiladi.

Har bir mitoxondriya turli xil miqdordagi mtDNK nusxalarini o'z ichiga olganligi sababli, mtDNK mutatsiyalarining turlarini bir jinsli va geterogen mutatsiyalarga bo'lish mumkin. Gomogen mutatsiyalar mitoxondriyadagi barcha mtDNK ning mutatsiyasini bildirsa, geterogen mutatsiyalar mutant va yovvoyi tipdagi mtDNKning birgalikda mavjudligini bildiradi. mtDNK mutatsiyalari nuqsonli mitoxondrial funktsiyaning kümülatif ta'siriga ega bo'lib, hujayra energiya ta'minotining buzilishiga olib keladi [25]. Mutatsiyalarning biologik oqibatlari mutant mtDNK ulushiga va hujayralar tomonidan olib boriladigan mutatsiya turiga bog'liq. Muayyan to'qimalar va organlarda disfunktsiyaga olib keladigan mtDNK mutatsiyalari nusxalarining minimal soni chegara qiymati deb ataladi va chegara qiymati qanchalik past bo'lsa, kasallikning paydo bo'lish ehtimoli shunchalik yuqori bo'ladi [26]. Mutatsiya chegarasi qiymati energiyaga bog'liqlik va kasallikning klinik ko'rinishi uchun muhim ahamiyatga ega va chegara qiymati alohida to'qimalar va organlar o'rtasida farq qiladi.

Aniqlash texnologiyalarining doimiy takomillashtirilishi bilan mtDNK mutatsiyasi bilan bog'liq kasalliklar kashf etilmoqda va olimlar va klinisyenlarning e'tiborini tobora ortib bormoqda. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mtDNK mutatsiyalari yurak-qon tomir kasalliklari, buyrak kasalliklari, o'smalar va qarish kabi ko'plab kasalliklarning rivojlanishi bilan bog'liq [27-30]. Hozirgi vaqtda mtDNK mutatsiyasi bilan bog'liq kasalliklarni samarali davolash yo'q, bu asosan klinik simptomlarni yaxshilashga qaratilgan. Shuning uchun mtDNK mutatsiyalari joylarini aniq aniqlash ayniqsa muhimdir.

Cistanche kukuni

3. mtDNK qochqinligi

Mitoxondriyal membrana hujayra membranasiga o'xshaydi va mitoxondriyalarning yaxlitligini saqlash uchun ikki qavatli tuzilishga ega. Lipidlar va oqsillar ichki mitoxondrial membrana (IMM) va tashqi mitoxondriyal membrana (OMM) ning asosiy tarkibiy qismlari hisoblanadi. Ularning tarkibidagi farq IMM va OMM ning turli xil fiziologik funktsiyalarga ega ekanligini aniqlaydi. OMM tarkibida mitoxondriyal o'tkazuvchanlikni tartibga soluvchi ko'p sonli integral membrana oqsillari mavjud. Bundan farqli o'laroq, IMM murakkab mitoxondrial biokimyoviy reaktsiyalar uchun mas'ul bo'lgan turli xil tashuvchi oqsillar va metabolizm bilan bog'liq fermentlardan iborat. Odatda, mtDNK mitoxondriyal matritsada o'ralgan. Mitoxondriyal membrananing strukturaviy yaxlitligi buzilganidan keyin mtDNK sitoplazmaga chiqariladi. Mitoxondriyal membrananing noto'g'ri tuzilishi va o'tkazuvchanlikning oshishi mtDNK qochqinning asosiy sabablari hisoblanadi. Mitoxondriyal membranadagi lipidlar tarkibining o'zgarishi mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning oshishiga va mtDNK oqishiga olib keladi [31]. Ko'p omillar ta'sirida mitoxondriyal shikastlanish ko'pincha mtDNK qochqin bilan birga keladi. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mtDNK bir necha yo'llar orqali sitoplazmaga chiqarilishi mumkin, masalan, BAK/BAX teshiklari, kuchlanishga bog'liq anion kanali (VDAC) oligomer teshiklari va mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish g'ovaklari (mPTP) [32-34]. shaklda 2. Biroq, bu jarayonlar turli kasalliklar orasida nomuvofiq darajada o'rganilgan.

2-rasm. mtDNKning oqib chiqishi yallig'lanish faollashuvini keltirib chiqaradi. mtDNK sitoplazmaga bir nechta yo'llar orqali chiqariladi, masalan, BAK /BAX, VDAC oligomer g'ovaklari va sitoplazmaga chiqarilgan mPTP tDNA, yallig'lanish reaktsiyalarini, shu jumladan cGAS-STING, TLR9, NLRP3 inflamma va A. (cGAS, siklik GMP-AMP sintaza; STING, interferon genlarining stimulyatori; CGAMP, siklik guanozin monofosfat-adenozinmonofosfat; p-TBK1, fosfo-TANK-bog'lovchi kinaz-1; TLR9, pullik retseptor TIRdomenini o'z ichiga olgan adapterni qo'zg'atuvchi IFN B; MyD88, miyeloid differentsiatsiya oqsili 88, NLRP3 nodga o'xshash retseptorlari pirin 3; ASC, apoptoz bilan bog'liq bo'lgan oqsil kabi dog'lar; AlM2, melanoma2da yo'q; VDAC, kuchlanishga bog'liq anion kanali; o'tkazuvchanlik qobiliyati pore?INFa, o'simta nekrozi omili a; IL-6, interleykin-6; IL-18, interleykin-18; IL-1B, interleykin{{30} }B; NF-KB.yadro omili kappa-B; p-IRF3, fosfo-interferon tartibga soluvchi omil-3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. DNKning fosfolipaza asosi cGAS bilan ketma-ketlikka bog'liq bo'lmagan holda bog'lanadi va konformatsion o'zgarishlarni keltirib chiqaradi [38]. Sitoplazmaga yoki periferik qon aylanishiga chiqarilgan mtDNK cGAS tomonidan tan olinadi va ikkinchi messenjer siklik guanozin monofosfat-adenozin monofosfat (cGMP) ni ishlab chiqarishni katalizlaydi, bu esa STING bilan bog'liq yo'llarni, shu jumladan 1-toifa interferon (IFN) javobini va klassik reaktsiyani faollashtiradi. NF-kB yallig'lanish yo'li, shu bilan immun yallig'lanishni faollashtiradi [39]. TLR9 asosan endoplazmatik retikulumda joylashgan transmembran oqsil boʻlib, u patogen bilan bogʻlangan molekulyar naqshlarni (PAMP) taniydigan hujayradan tashqari hududni va quyi oqim signalizatsiyasi uchun toll/interleykin{12}} retseptorlari (TIR) ​​tuzilishini oʻz ichiga olgan hujayra ichidagi hududni oʻz ichiga oladi. TLR9 DNKni tanib olish retseptorlari vazifasini bajarishi va inson organizmidagi tabiiy immun javobida ishtirok etishi mumkin. Ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, TLR9 otoimmün kasalliklarning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi [40,41]. TLR9 mtDNK bilan chambarchas bog'liq bo'lgan proteinlarning TLR oilasining a'zosi hisoblanadi [42]. mtDNK TLR9 ni faollashtiradi va sepsisda sitokin ishlab chiqarish, taloq apoptozi va buyrak shikastlanishida ishtirok etadi [43]. TLR9 miyeloid differentsiatsiya omili 88 (MyD88) [44] orqali NF-kB yallig'lanish yo'lini faollashtirish orqali yallig'lanish reaktsiyalarining shakllanishiga vositachilik qiladi. NLRP3 kaspaza{27}} va gastrin D (GSDMD) ni faollashtiradi, ko'p miqdorda yallig'lanish omillarini chiqaradi va hujayra o'limining yangi tartibli rejimi bo'lgan piroptozni boshlaydi [45]. NLRP3 ham PAMPlarni, ham xavf bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (DAMP) taniy oladi va NLRP3 retseptorlari oqsili, apoptoz bilan bog'liq dog'ga o'xshash oqsil (ASC) va kaspaza{35}} prekursor oqsilidan (pro- kaspas-1). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, mtDNK sitoplazmaga oqishi semizlikdan kelib chiqqan insulin qarshiligi va termogenezning buzilishi bilan shug'ullanadigan jigarrang yog' to'qimalarida NLRP3 yallig'lanishini faollashtirgan [46]. Ikki zanjirli DNK retseptorlari AIM2 ham BAK/BAX teshiklari orqali chiqarilgan mtDNKni taniydi va IL-1 sekretsiyasi va piroptozni ishga tushiradi [47].

Sitstanche tubulosa

4. mtDNK metilatsiyasi

DNK metilatsiyasi eng ko'p o'rganilgan epigenetik mexanizmlardan biridir. DNK metiltransferazalari (DNMT) ta'sirida S-adenosilmetionin (SAM) dan olingan metildonor birikmalari CpG orollariga ko'chiriladi, bu eng keng tarqalgan turi bo'lgan 50 -metilsitozin (50 -mC) hosil qiladi. DNK metilatsiyasi. DMNTlar ikkita asosiy guruhni o'z ichiga oladi, DNMT3a va DNMT3b, ular metillanmagan DNK duplekslarining de novo metilatsiyasini katalizlaydi va yarim konservatsiyalangan replikatsiyadan keyin DNKning metillanish holatini saqlaydigan DNMT1. DNMTlar trikarboksilik kislota metabolitlarini, mitoxondriyal nafas olishni va oksidlovchi stressni tartibga solishda muhim rol o'ynaydi [48,49].

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mtDNK ham metillangan va metillangan mtDNK kasallikning rivojlanishiga asoslanadi [50]. MtDNK metilatsiyasi darajasiga bir nechta hujayra ichidagi yoki hujayradan tashqari omillar ta'sir qilishi mumkin. MtDNK metilatsiyasining sezilarli anormalliklari turli kasalliklarda, ayniqsa mitoxondriya bilan bog'liq kasalliklarda uchraydi [51]. Mitoxondriyal genomning metilatsiyasi inson kasalliklarining etiologiyasiga olib kelishi mumkin va mtDNKning o'zgargan metilatsiya darajasi semirish, diabet, saraton, yurak-qon tomir va neyrodegenerativ kasalliklarga chalingan bemorlarning hayvonlar modellari va inson to'qimalarida baholandi [14]. MtDNK genlarining gipermetilatsiyasi ham tizimli insulin qarshiligini va tegishli metabolik buzilishni keltirib chiqaradi [52].

mtDNK metilatsiyasi mitoxondriyal funktsiyani tartibga soluvchi yangi paydo bo'lgan va to'liq tushunilmagan hodisadir. mtDNK metilatsiyasi kodlovchi gen lokuslarining turli joylarida siljishi natijasida mtDNK nusxasi soni kamayadi va gen ekspressiyasi o'zgaradi [53]. MtDNK metilatsiyasi darajasi mtDNK tarkibi bilan salbiy bog'liq edi [54]. mtDNK metilatsiyasini erta molekulyar hodisa va kasallikni samarali bashorat qilish va tashxislash uchun potentsial biomarker deb hisoblash mumkin. mtDNK metilatsiyasi teskari epistatik modifikatsiya bo'lib, uni muhim terapevtik maqsad qiladi. MtDNK metilatsiyasining gen tahriri hali ham asosiy tadqiqot va erta klinik bosqichda va shuning uchun xavfsizlik masalalarini e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi. Mitoxondrial genlarni tahrirlash texnologiyasini ishlab chiqish mtDNK qanday metillanganligini tushunishga yordam beradi, degan umiddamiz.

Ma'lumotnomalar

1. Tang, C.; Cai, J.; Yin, XM; Vaynberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Buyrak shikastlanishi va ta'mirlashda mitoxondrial sifat nazorati. Nat. Ruhoniy Nefrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatiya, D.; Kapili, A.; Choi, ME Buyrak shikastlanishi, yallig'lanishi va kasalliklarida mitoxondrial disfunktsiya: potentsial terapevtik yondashuvlar. Buyrak Res. Klin. Pr. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, miloddan avvalgi; Magistr M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae mitoxondriyal DNKning beqarorligi tufayli yuzaga keladigan kasalliklarda ishtirok etadigan yadro genlaridagi mutatsiyalarni o'rganish vositasi sifatida. Genlar 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Runi, Yaponiya; Turner, EA; Donoghu, LJ; Bodxicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Xibshman, JD; va boshqalar. Mitoxondriyal DNKning erta hayotidagi shikastlanishi Caenorhabditis elegansda redoks signalizatsiyasi orqali energiya ishlab chiqarishda umrbod tanqislikka olib keladi. Redoks Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; Star, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Mozer, J.; Bouma, HR Sepsis mitoxondriyal DNKning shikastlanishi va sepsis-AKI bilan og'rigan bemorlarning buyraklarida mitoxondriyal massaning kamayishi bilan bog'liq. Krit. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Xan, F. O'tkir buyrak shikastlanishi va surunkali buyrak kasalligida mitoxondrial DNK vositachiligidagi yallig'lanish. Oksid Med. Hujayra Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Allaeys, I.; Tessandier, N.; Leveske, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Bekker, Y.; Benk-Fortin, X.; Zufferey, A.; va boshqalar. Trombotsitlar tizimli qizil yugurukda mitoxondriyal antijenlarni chiqaradi. Sci. Tarjima. Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kokler, ZW; Osiya, B.; Li, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. DNK uzilishlarini sindirish natijasida paydo bo'lgan replikatsiya bilan tuzatish. Annu. Rev. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Chjan, X.; Vu, X.; Xu, Q.; Vu, J.; Vang, G.; Xong, Z.; Ren, J. Jigar yallig'lanishi va oksidlovchi stressda mitoxondriyal DNK. Hayot fanlari. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Ha, CT; Lin, WR Mitoxondriyal DNKning saraton rivojlanishidagi funktsional roli. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieko, AV; Lator-Pelliser, A.; Kalvo, E.; Torroja, C.; Pelliko, J.; Acin-Peres, R.; Garsiya-Gil, ML; Santos, A.; Bagvan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; va boshqalar. Sichqonlardagi yovvoyi tipdagi mitoxondrial DNK variantlarining geteroplazmasi o'pka gipertenziyasi va zaiflik bilan metabolik yurak kasalligini keltirib chiqaradi. Tiraj 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Chjung, V.; Rao, Z.; Syu, J.; Quyosh, Y.; Xu, X.; Vang, P.; Xia, Y.; Pan, X.; Tang, V.; Chen, Z.; va boshqalar. Keksa makrofaglardagi nuqsonli mitofagiya mitoxondriyal DNK sitozolik oqishiga yordam beradi va jigar steril yallig'lanishi paytida STING signalini faollashtiradi. Qarish hujayrasi 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murli, A.; Golder, Z.; Rou, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Frontotemporal lobar degeneratsiyasida heteroplazmatik mitoxondriyal DNK mutatsiyalari. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stokkoro, A.; Coppede, F. Mitoxondriyal DNK metilatsiyasi va inson kasalliklari. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setoyama, D.; Yasukava, T.; Kang, D. Mitoxondriya metabolomikasi mitoxondriyal DNK replikatsiyasida beta-nikotinamid mononukleotid metabolizmining rolini ochib beradi. J. Biokimyo. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, Kaliforniya; Longchamps, RJ; Quyosh, J.; Guallar, E.; Arking, DE Yadrodan tashqarida fikrlash: salomatlik va kasallikdagi mitoxondrial DNK nusxasi soni. Mitoxondriya 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, A.; Kandettu, A.; Rey, S.; Chakrabarty, S. Mitoxondriyal DNK replikatsiyasi va tuzatish nuqsonlari: Klinik fenotiplar va terapevtik aralashuvlar. Biochim. Biofizika. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A.; Abati, E.; Komi, GP; Korti, S.; Ronchi, D. Mitoxondriyal DNK gomeostazining buzilishi va dopaminerjik disfunktsiya: titroq muvozanat. Qarish Res. Vahiy 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazkes-Bermexo, K.; Karreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Agirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Kabrera-Peres, R.; Martin, MA; Dominges-Gonsales, C.; de la Kruz, X.; va boshqalar. Ko'paygan dNTP hovuzlari insonning POLG etishmayotgan fibroblastlarida mtDNKning yo'qolishini qutqaradi. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Shpilka, T.; Du, Y.; Naresh, NU; Li, R.; Chju, LJ; Luk, K.; Lavel, J.; va boshqalar. LONP-1 va ATFS-1 disfunktsional mitoxondriyalarda mtDNK replikatsiyasini rag'batlantirish orqali zararli geteroplazmani qo'llab-quvvatlaydi. Nat. Hujayra Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megi, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Xensen, F.; Quiles, M.; Manes, G.; Chakraborti, A.; Senechal, A.; Bokket, B.; va boshqalar. SSBP1 mtDNK saqlovchi genidagi dominant mutatsiyalar optik atrofiya va gomeopatiyaga olib keladi. J. Klin. Tekshirish. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Chju, X.; Jiang, S.; Milenkovich, D.; Misich, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanasov, I.; va boshqalar. Mitoxondriyaning bir zanjirli DNKni bog'lovchi oqsili mtDNK replikatsiyasini boshlash uchun zarurdir. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Kamps, R.; Lindsi, P.; Gerards, M.; Pendevil-Sameyn, X.; Myuller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam zebrafish embrionlarida mtDNK nusxasi soni, OXPHOS etishmovchiligi va anomaliyalarining kamayishidagi nokaut natijalari. Old. Hujayra Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Karlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Pluripotentsiyaga qayta dasturlashda mitoxondrial DNK dinamikasi. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoxaru, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, X.; Mori, T. Yangi ND1 mitoxondriyal DNK mutatsiyasi amago lososida (Oncorhynchus masouIshikawae) o'sish gormoni transgenezida onadan meros bo'lib o'tadi. Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. Makmillan, RP; Styuart, S.; Budnik, JA; Caswell, CC; Xulver, MVt; Mukerji, K.; Srivastava, S. M.3243Adagi miqdoriy o'zgarishlar > G mutatsiyasi energiya almashinuvida diskret o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, X.; Liu, X.; Chjou, J.; Li, T. Mitoxondrial DNK yurak-qon tomir kasalliklarida ishemiya-reperfuziya shikastlanishida muhim harakatlantiruvchi kuchdir. Oksid. Med. Hujayra Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>Mitoxondriyadagi C tRNAPhe izolyatsiya qilingan surunkali buyrak kasalligi va giperurikemiyaga yordam beradi. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, V.; Gu, X.; Guo, S.; Chjou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Xuan, Q.; va boshqalar. MtDNK nazorati hududining mutatsion profilini aniqlash mitoxondriyal disfunktsiyada ishtirok etadigan o'simtaga xos evolyutsion tanlovni ochib beradi. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nann, CJ; Goyal, S. Mitoxondriyal genom dinamikasidagi kontingentlik va tanlov. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Xankok-Cerutti, V.; Vu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshvar, AK; Fergyuson, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. ER-lizosoma lipid uzatish oqsili VPS13C/PARK23 aberrant mtDNKga bog'liq STING signalini oldini oladi. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. MakArtur, K.; Uaytxed, LV; Xaddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, Shimoliy Amerika; Chappaz, S.; Devidson, S.; San, CH; va boshqalar. BAK/BAX makroporlari apoptoz vaqtida mitoxondriyal churra va mtDNKning chiqishini osonlashtiradi. Fan 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmin, A.; Vang, K.; Chju, J.; Yoon, HE; Vang, X.; Kerkhofs, M.; va boshqalar. VDAC oligomerlari mtDNK fragmentlarini chiqarish va qizil yugurukga o'xshash kasallikning rivojlanishi uchun mitoxondriyal teshiklarni hosil qiladi. Fan 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Devidson, S.; Xarapas, CR; Xilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamontonkul, P.; Luis, C.; Low, R.;Mockingg, J.; De Nardo, D.; va boshqalar. TDP-43 ALSda cGAS/STINGni faollashtirish uchun mPTP orqali mitoxondriyal DNK chiqishini ishga tushiradi. Hujayra 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Xou, ML; Chjan X.; Chjan, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Chjou, ZX Afrika cho'chqa isitmasi virusini tez aniqlash uchun lateral oqim dipstick tahlili bilan birlashtirilgan rekombinaz yordamida kuchaytirgichni ishlab chiqish. Biomed. Atrof-muhit. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Xarapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Xrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Shtayner, A.; Laohamontonkul, P.; Devidson, S.; Yu, CH; Booty, L.; va boshqalar. Organellar gomeostazi va tug'ma immunitetni sezish. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Lyuke, S.; Holleufer, A.; Kristensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Yoxannsen, M.; Yakobsen, MR; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS DNK tomonidan uzunlikka bog'liq holda faollashadi. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. Cyclic GMP-AMP sitozolik DNK tomonidan tug'ma immun signalizatsiyasida endogen ikkinchi xabarchi sifatida. Annu. Rev. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteyn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Uayman, SK; Garelis, NE; Onia, L.; MakWhirter, SM; Katibah, GE; Makkajo'xori, JE; Vudvord, JJ; va boshqalar. SLC19A1 immunoreaktiv siklik dinukleotidlarni tashiydi. Tabiat 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, P.; Tan, Q.; Vey, Z.; Chen, Q.; Vang, C.; Qi, L.; Ven, L.; Chjan, C.; Yao, C. Tollga o'xshash retseptor 9 etishmovchiligi ichak mikrobiotasi bilan bog'liq tizimli surunkali yallig'lanish orqali osteoklastik suyak yo'qotilishini keltirib chiqaradi. Suyak Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Xonke, N.; Lovin, T.; Opgenorth, B.; Shabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Shnayder, M.; Pongratz, G. Endogen yo'l bilan ishlab chiqarilgan katexolaminlar TLR9-faollashgan B hujayralarining tartibga solish funktsiyasini yaxshilaydi. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Gepokoski, M.; Singh, P. Mitoxondriya o'tkir buyrak shikastlanishida tizimli yallig'lanish va organlarning o'zaro suhbati vositachilari sifatida. Am. J. Fiziol. Ren. Fiziol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Oxashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Toll-like retseptorlari orqali septik AKIda mitoxondrial DNKning roli. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradxan, P.; O'yinchoq, R.; Jita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Plyaj, A.; Blanchard, EL; Mur, Janubiy Koreya; Galya, DA; Santangelo, PJ; va boshqalar. TRAF6-IRF5 kinetikasi, TRIF va biofizik omillar zarrachalar vositasida MPLA-CpGpresentationnga sinergik tug'ma javoblarni keltirib chiqaradi. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. mtDNK vositachiligidagi yallig'lanishning molekulyar mexanizmlari. Hujayralar 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Xuan, Y.; Chjou, JH; Chjan, X.; Kanfran-Dyuk, A.; Singx, AK; Perri, RJ; Shulman, GI; Fernandes-Hernando, C.; Min, W. Jigarrang yog 'TRX2 etishmovchiligi termogenezni buzish va dietadan kelib chiqqan insulin qarshiligidan himoya qilish uchun mtDNA-NLRP3 ni faollashtiradi. J. Klin. Invest. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Vang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Quyosh, L.; Chjao, Z.; Li, L.; U, Y.; Chjen Y.; Ha, X.; Bao, Q.; va boshqalar. Perfluoroalkil moddasining ifloslantiruvchi moddalari AIM2 yallig'lanishi orqali tug'ma immunitet tizimini faollashtiradi. Nat. Kommun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Vang, C.; Qopqoq.; Syu, T.; Myers, J.; Eshton, JM; Vang, T.; Zuscik, MJ; Makalinden, A.; O'Keefe, RJ DNK metiltransferaza 3b metabolizmni o'zgartirib, artikulyar xaftaga gomeostazini tartibga soladi. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HV; Kim, J.; Siz, D.; Jung, miloddan avvalgi; Palasios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Bostirish orqali chidamlilik mashqlarida DNMT3A ning zarur roli. g ALDH1L1-vositalangan oksidlovchi stress. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Havoning ifloslanishiga qisqa muddatli shaxsiy ta'sir qilishning trombotsitlar mitoxondriyal DNK metilatsiyasi darajasiga ta'siri va L-arginin qo'shilishi bilan mumkin bo'lgan yumshatish. J. Hazard. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Vang, Y.; Gao, J.; Vu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Chjan, G.; Peng, X.; Yu, S.; Yang, J.; Vang, V.; va boshqalar. Mitoxondriyaning biologik va epigenetik o'zgarishlari inson embrion o'pka fibroblastlarining hujayra replikativ va vodorod peroksid tufayli erta qarishida ishtirok etadi. Ekotoksikol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, V.; Vang, X.; Dong, S.; Liu, X.; Yang, T.; Syu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Chjao, D.; va boshqalar. Jigar mitoxondriyal ND6 ning gipermetilatsiyasi tizimli insulin qarshiligini qo'zg'atadi. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; Song, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Chjan V.; Ma, Z.; Gu, X. Mitoxondriyal DNK metilatsiyasining drifti va sichqonlarda operatsiyadan keyingi deliryum. Yevro. J. Anesteziol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Chjan, J.; Shang, J.; Vang, F.; Xuo, X.; Quyosh, R.; Ren, Z.; Vang, V.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; va boshqalar. Mitoxondriyal D-loop mintaqasi metilatsiyasining pasayishi CADASILda mitoxondriyal DNK nusxasi sonining ko'payishiga vositachilik qiladi. Klin. Epigenetika 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 va Guohua Ding 1,2,

1 Nefrologiya bo'limi, Wuhan universitetining Renmin kasalxonasi, Vuxan 430060, Xitoy

2 Wuhan universiteti Nefrologiya va urologiya tadqiqot instituti, Wuhan 430060, Xitoy