A guruhidagi streptokokk infektsiyasining patogenezi, epidemiologiyasi va nazorati

Streptokokklar pyogenlar(A guruhiStreptokokklar; GAS) inson xostiga juda moslashtirilgan bo'lib, asemptomatik infektsiya, faringit, pyoderma, skarlatina yoki invaziv kasalliklarga olib keladi, bu esa infektsiyadan keyingi immunitet oqibatlarini qo'zg'atishi mumkin. GAS kolonizatsiya, xost ichida tarqalish va yuqish imkonini beruvchi bir qator virulentlik determinantlarini qo'llaydi, bu infektsiyaga tug'ma va adaptiv immun javoblarni buzadi. O'zgaruvchan global GAS epidemiologiyasi yangi GAS klonlarining paydo bo'lishi bilan tavsiflanadi, ko'pincha yangi viruslilik yoki mikroblarga qarshi determinantlarni olish bilan bog'liq bo'lib, ular infektsiya o'chog'iga yaxshiroq moslashadi yoki xost immunitetini oldini oladi. Yaqinda paydo bo'lgan fikrPenitsillinlarga sezgirligi pasaygan va makrolidlarga qarshilik kuchaygan klinik GAS izolatlarining aniqlanishi ham frontal, ham penitsillinga qo'shimcha antibiotiklarni davolashga tahdid soladi. Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (VOZ) GAS tadqiqoti va texnologiyasi yo'l xaritasini ishlab chiqdi va xavfsiz va samarali GAS vaktsinalarini ishlab chiqishga qiziqishni rag'batlantirib, afzal qilingan vaktsina xususiyatlarini belgilab berdi.

Xitoy o'ti cistanche o'simligi - Antitumor

Kirish

Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) gram-musbat xostga moslashgan bakterial patogen bo'lib, faringit va impetigo kabi odamning yaxshi xulqli infektsiyalarini, septitsemiya, streptokokk toksik shokka o'xshash sindrom (STSS) kabi kam uchraydigan, ammo og'ir invaziv kasalliklarni keltirib chiqaradi. nekrotik fasiit. Takroriy GAS infektsiyalari revmatik yurak kasalligiga (RHD) olib kelishi mumkin bo'lgan revmatik isitma kabi otoimmün oqibatlarga olib kelishi mumkin. Epidemiologik nuqtai nazardan, GAS 220 mm dan ortiq turlarga2 tasniflanishi mumkin (yuzaga ta'sir qilingan M oqsilining amino-terminalining gen ketma-ketligi asosida), mintaqaviy va global tarqalishning turli shakllarini ko'rsatadi3. Yaqinda olib borilgan epidemiologik tekshiruvlar Osiyo va Buyuk Britaniyada skarlatinaning multiklonal epidemiyalarini aniqladi4–7, Buyuk Britaniyada avj olish invaziv infektsiyalarning ko'payishi bilan parallel ravishda44. Xost tomonidan moslashtirilgan inson patogeni sifatida GAS omon qolishi uzluksiz uzatish siklini, birlamchi infektsiya joyiga (teri yoki tomoq) yopishishni, kolonizatsiya va proliferatsiyani, tug'ma va adaptiv immunitet tizimidan himoya qilishni va keyinchalik yangi xostga tarqalishini talab qiladi. Xost mudofaa mexanizmlarini boshqarish uchun GAS tomonidan qo'llaniladigan yangi virulentlik strategiyalari kashf qilinmoqda. Misol uchun, Gasdermin A (GSDMA) ning GAS proteaz streptokokk pirojenik ekzotoksin B (SpeB) tomonidan bo'linishi xost hujayralarining piroptozini8,9 qo'zg'atishi ko'rsatilgan, holbuki shilliq qavat bilan bog'liq invariant T hujayralari (MAIT hujayralari) yaqinda yuqori darajada aniqlangan. STSS bilan og'rigan bemorlarda faollashtirilgan va ushbu kasallik bilan bog'liq bo'lgan sitokin bo'ronining asosiy ishtirokchilari sifatida10. Tijoriy GAS vaktsinasi bo'lmasa, GASga qarshi tibbiy aralashuv infektsiyani davolash yoki oldini olish uchun antibiotiklardan foydalanish atrofida aylanadi. Biroq, GAS antibiotik qarshiligi ortib bormoqda va penitsillin sezgirligini kamaytiradigan birinchi mutatsiyalar haqida xabar berilgan11-15; shunga qaramay, GAS -laktam antibiotiklariga sezgir bo'lib qoladi. GAS vaktsinasini ishlab chiqishni tezlashtirish uchun Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (VOZ) GAS tadqiqot va texnologiya yo'l xaritasini ishlab chiqdi va afzal qilingan mahsulot xususiyatlarini belgilab berdi16. Global GAS populyatsiyasining tuzilishini aniqlash va vaktsina antijeni qamrovini bashorat qilish uchun keng ko'lamli genomika qo'llanildi17. M oqsili va M protein bo'lmagan antijenlarga qarshi yangi GAS vaktsina formulalari ishlab chiqilmoqda18. GAS faringitining noinsoniy primat modeli yaqinda GAS vaktsinasining samaradorligini baholash uchun ishlatilgan19 va GAS faringitining20 boshqariladigan odam infektsiyasi modelining (CHIM) ishlab chiqilishi inson xostidagi vaktsina samaradorligini baholash uchun kelajakda imkoniyat yaratadi. So'nggi o'n yil ichida GAS tadqiqotlari sohasida katta yutuqlarga guvoh bo'ldi, ammo yangi eksperimental infektsiya modellari va davolash strategiyalarining davom etayotgan rivojlanishi, vaktsinani ishlab chiqish va faol kuzatuv sa'y-harakatlari bilan ham GAS kasalliklarining global yuki qoniqarsiz bo'lib qolmoqda. salomatlik muammosi. Ko'p dori-darmonlarga chidamli shtammlarning va yangi toksigen GAS klonlarining paydo bo'lishi va tarqalishi odamlarda GAS infektsiyalarining oldini olish yoki davolash uchun sog'liqni saqlash strategiyalarini takomillashtirish zarurligini ta'kidlaydi. GAS infektsiyalarining barcha epidemiologik, klinik va molekulyar jihatlarini ko'rib chiqish ushbu sharh doirasidan tashqarida bo'lganligi sababli, biz bu erda eng so'nggi tadqiqot ishlanmalari va yutuqlariga e'tibor qaratamiz.

GAS sabab bo'lgan kasalliklar

Odam tomonidan moslashtirilgan patogen sifatida GAS kasallikning keng spektrini keltirib chiqarishi mumkin. 1-jadvalda GAS bilan bog'liq eng keng tarqalgan kasalliklar tasvirlangan, ammo boshqa bog'liq kasalliklarga o'rta otit, sinusit, meningit, endokardit, pnevmoniya, peritonit va osteomielit kiradi1. Hisob-kitoblarga ko'ra, GAS har yili yarim million o'limga olib keladi, ko'pchilik o'limga RHD va invaziv infektsiyalar sabab bo'ladi21. So'nggi hisob-kitoblarga ko'ra, GAS infektsiyalari sog'liq uchun jiddiy yuk bo'lib, RHD 1{7}}0 milliondan ortiq nogironlikka moslashtirilgan hayot yili uchun javobgar bo'lib, 0,1% bolalardagi GAS faringitiga bog'liq22. Ushbu hisob-kitoblar boshqa GAS kasalliklari uchun aniqlanmagan va epidemiologik ma'lumotlar, ayniqsa, past va o'rta daromadli mamlakatlarda kamligicha qolmoqda. Avstraliya va Yangi Zelandiyada olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, selülit ushbu sharoitlarda barcha GAS kasalliklarining eng yuqori sog'lig'i va iqtisodiy yuki uchun javobgardir23, hatto RHDdan ham yuqori. Birgalikda, GAS bilan bog'liq barcha kasalliklarning sog'lig'i va iqtisodiy yuki bo'yicha global hisob-kitoblar hali ham yaxshi tushunilmagan bo'lib, bu patogenning butun dunyo bo'ylab ta'sirini tushunish uchun kasallik ma'lumotlarini yaxshiroq yuklash zarurligini ta'kidlaydi. So'nggi o'n yil ichida JSST tomonidan amalga oshirilgan muhim targ'ibot harakati RHD va uning global kasalliklar yukiga qo'shgan hissasi va allaqachon zaif aholida ijtimoiy tengsizliklarning chuqurlashishi haqida xabardorlikni oshirdi24,25. Bundan tashqari, Qo'shma Shtatlar va Isroilda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, RHD hali ham yuqori daromadli mamlakatlarda ham muhim sog'liqni saqlash muammosi hisoblanadi26. Shunga qaramay, ushbu kasallik haqidagi bilimimizda hali ham muhim bo'shliqlar mavjud. Bir vaqtning o'zida teri infektsiyalari va immun oqibatlarning rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlik gipotezasini qo'llab-quvvatlaydigan ishonchli dalillarni yaratish bo'yicha ilmiy sa'y-harakatlar davom etmoqda27,28. Yigirmanchi asrning oxiriga kelib deyarli yoʻqolgan skarlatina kasalligi yaqinda Xitoy, Gonkong, Janubiy Koreya, Singapur va Buyuk Britaniyada avj olgan holda qaytadan paydo boʻldi4,5,29–31. Bugungi kunga kelib, epidemiya shtammlari asosan multiklonal bo'lib, ekzotoksinlarni o'z ichiga olgan va tetratsiklin va makrolidlarga ko'p dori-darmonlarga qarshilik ko'rsatadigan mobil genetik elementlarni tashish kabi aniq epidemiologik belgilar bilan bog'liq6, ayniqsa Osiyoda. Skarlatinaga o'xshash epidemik klonlar boshqa bir qancha geografik mintaqalarda ham aniqlangan32,33. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, engil kasalliklarga chalingan bemorlarning zaif yaqin aloqalari invaziv infektsiyalar xavfi yuqori ekanligini ko'rsatgan holda, GAS kasalliklarini kuzatish uchun yaxshiroq mahalliy va global kuzatuv tizimlariga kirish juda muhim bo'lib qolmoqda34. Bundan tashqari, invaziv GAS kasalligi bilan kasallanishning sezilarli darajada o'sishi bir qancha mamlakatlarda, ayniqsa kam ta'minlangan va himoyasiz populyatsiyalarda qayd etilgan4,35-37, GAS epidemiologiyasini yaqindan kuzatib borish muhimligini yana bir bor ta'kidlaydi. Shuni ta'kidlash kerakki, sog'liqni saqlashning takomillashtirilgan markazlashtirilgan hisobot tizimlari ham aniqlangan o'sishga hissa qo'shgan bo'lishi mumkin.

Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin

GAZ infektsiyasi, virulentlik omillari va mexanizmlari

GAS bilan odamni yuqtirish jarayoni murakkab va ko'p omilli bo'lib, infektsiyaning patogeneziga ham xost, ham bakterial omillarni o'z ichiga oladi. GAS to'qimalar, hujayralar va immun javob komponentlariga har xil ta'sir ko'rsatadigan hujayra devori bilan bog'langan va ajratilgan ko'p sonli virulentlik omillarini ishlab chiqaradi (1-rasm), boshqa joylarda keng ko'lamda ko'rib chiqilgan1. Bu erda biz epiteliya to'qimalarining kolonizatsiyasi va invaziv kasallikning rivojlanishi uchun muhim bo'lgan asosiy virulentlik omillariga e'tibor qaratamiz, bu sohadagi eng so'nggi yutuqlarni ta'kidlaymiz.

Sirt bilan bog'langan virulentlik omillari

M protein. GAS M oqsilini (mm) kodlovchi genning 5' uchi ketma-ketligiga qarab tasniflanadi. 220 mm dan ortiq genotiplar aniqlangan2. M oqsili bakteriya hujayra devoridan 38 dan cho'zilgan dimerik o'ralgan fibrillyar oqsil bo'lib, M oqsilining hujayra devoriga kovalent biriktirilishini ta'minlovchi konservalangan karboksi-terminaldan va yuqori o'zgaruvchan sirt ta'sirli N terminalidan iborat. M tipini aniqlovchi 50 ta aminokislotalar, bu sezilarli antigenik xilma-xillikni namoyish etadi39. M oqsillarining GAS virulentligiga qo'shgan hissasi, birinchi navbatda, ularning immun-modulyatsion ta'siri bilan bog'liq. Ular streptokokk yuzasiga plazmin (gen) va fibrinogenni o'z ichiga olgan ko'plab xost komponentlarini to'g'ridan-to'g'ri bog'lashi va jalb qilishi mumkin, bu esa tug'ma va adaptiv immunitet reaktsiyalariga qarshilik ko'rsatishi mumkin1. M oqsillari, shuningdek, NLRP3 yallig'lanish mexanizmini qo'zg'atish orqali makrofaglarda dasturlashtirilgan hujayra o'limini qo'zg'atadi, bu yallig'lanishga qarshi sitokinlar interleykin-1 (IL-1) va IL-18 (-1 (IL-1)) ning qayta ishlanishi va sekretsiyasiga olib keladi. 40,41-raqamlar), garchi M turiga xos tarzda bo'lsa ham. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, M oqsillari epitelial hujayra retseptorlari, masalan, membrana kofaktor oqsili (MCP; CD46 deb ham ataladi)42 va hujayra yuzasi glikanlari43,44 kabi yopishqoq o'zaro ta'sir orqali xost kolonizatsiyasiga hissa qo'shadi, ammo serotipga xos farqlar mavjud. bu o'zaro ta'sirlar haqida xabar berilgan45.

1-jadval|GAS infektsiyasidan kelib chiqadigan kasalliklar

Gialuron kislotasi kapsulasi.

GAS ning gialuron kislotasi kapsulasi glyukuron kislotasi va N-atsetilglu kokainning takrorlanuvchi disaxarid birliklaridan iborat bo'lib, ho'l shilimshiq koloniyaning xarakterli morfologiyasini beradi. GAS kapsulasi tuzilish jihatidan inson gialuron kislotasiga o'xshaydi, bu ko'plab tana to'qimalarida, shu jumladan biriktiruvchi va epitelial to'qimalarda joylashgan hujayradan tashqari matritsalarning asosiy tarkibiy qismidir. Shuning uchun GAS kapsulasi patogenni xost immun tizimidan kamuflyaj qilish uchun harakat qiladi. GAS kapsulasi inson gialuron kislotasining asosiy retseptorlari bo'lgan CD44 glikoproteini inson hujayra yuzasiga bevosita bog'lanib, farenks va terining epitelial hujayralariga yopishishda vositachilik qiladi47. CD44-bog'lanish epiteliya to'sig'ining yaxlitligini buzadigan hujayra signalizatsiya yo'llarining faollashishiga olib keladi va shu bilan GAS ning pastki to'qimalarga chuqurroq kirib borishiga imkon beradi47. GAS inkapsulyatsiyasi, shuningdek, virulentlik va komplement vositachiligidagi fagotsitar o'limga qarshilikni oshirishi ko'rsatildi48. Shu bilan birga, hasABC kapsulasi geni operoni (emm4, emm22 va emm89)49,50 bo'lmagan yoki hasAB genlari ichida inaktivatsiya qiluvchi mutatsiyalarga ega bo'lgan bir necha turdagi invaziv va noinvaziv shtammlarda kapsula ishlab chiqarishning yo'qolishi haqida xabar berilgan. emm28 va emm87) 51,52. Ushbu genetik fonlarda kapsula yo'qolishining selektiv afzalligi to'liq tushunilmagan.

1-rasm|GAS virulentlik omillari va ularning hujayra yopishishi, invaziyasi va immunitetidan qochishdagi roli. a,

S oqsil.

GAS immunitetni tozalashdan qochish uchun ko'plab aqlli strategiyalarni ishlab chiqdi. Yaqinda molekulyar taqlid qilishning yangi shakli tasvirlangan bo'lib, unda yuqori darajada saqlanib qolgan sirt bilan bog'langan oqsil (S protein) qizil qon hujayralari membranalarini tanlab bog'lashi ko'rsatilgan53. GAS hujayra yuzasining S proteinga bog'liq membrana qoplamasi fagotsitlarni o'ldirishdan himoya qiladi, bu patogenning xarakterli gemolitik faolligi va qonning omon qolishi va tarqalishini osonlashtirishga yordam beradigan immun kamuflyaj strategiyasi o'rtasidagi muhim aloqani ta'minlaydi.

Yashirin virulentlik omillari

Kimyokin degradatsiyasi. Proteazlar patogen bakteriyalar tomonidan tug'ma immun tizimining asosiy signalizatsiya molekulalarini maxsus ravishda ajratish va zararsizlantirish uchun ishlatiladi54. GAS S. pyogenes hujayra konverti proteinazasi (SpyCEP) va C5a peptidaza (ScpA) deb nomlanuvchi ikkita proteazni chiqaradi, ular kimyokin IL-8 ni (shuningdek, C–X–C motif kimyokin ligand 8 (CXCL8) deb ham ataladi) parchalaydi va to'ldiruvchi komponent 5a (C5a), mos ravishda55,56. Ushbu kuchli kimyoatrakantlarning bo'linishi tug'ma immunitetning asosiy himoya mexanizmi bo'lgan neytrofillar infiltratsiyasi va faollashuvini buzadi.

cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi

Dezoksiribonukleazalar.

Har xil patogen streptokokklar xujayradan tashqari dezoksiribonukleazlarni (DNazalar) hosil qilib, xostning immunitetini himoya qiladi57. Barcha ketma-ket GAS shtammlari kamida bitta hujayradan tashqari DNase58 ni o'z ichiga oladi. GAS57da jami oltita profag kodlangan (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 va sdn) va ikkita xromosoma bilan kodlangan (spnA va spdB) DNase genlari aniqlangan. Ulardan SpnA zaruriy sortaza substrati LPXTG motifini o'z ichiga olgan yagona hujayra devori DNase hisoblanadi. Streptokokk DNazlarining asosiy vazifalari neytrofil hujayradan tashqari tuzoqlarning (NET) DNK tuzilishining parchalanishi bo'lib, ular tuzoqqa tushgan bakteriyalarning chiqarilishini osonlashtiradi60-62 va bakterial DNKning avtodegradatsiyasi, shu tariqa immun hujayralar tomonidan TLR{14}63}bog'liq tan olinishini bostiradi. . Bir nechta infektsiya modellari natijalari GAS kasalligi patogenezida DNazalarning muhim rolini ko'rsatadi60-62.

Streptokinaza.

Streptokinaza (SK) insonga xos kuchli plazminogenni faollashtiruvchi oqsildir. Boshqa plazminogen aktivatorlaridan farqli o'laroq, SK ning o'ziga xos fermentativ faolligi yo'q. SK-plazminogen kompleksi plazminga o'xshash faollikka ega va invaziv GAS kasalliklarining patogenezi uchun juda muhim bo'lib, xost mudofaa oqsillarining proteolizi orqali bakteriya tarqalishiga yordam beradi 64-67.

Immunoglobulinlarni buzuvchi fermentlar.

Moslashuvchan immunitetdan qochish uchun GAS IdeS/Mac-1, Mac-2 va EndoS deb nomlanuvchi uchta immunoglobulinni buzuvchi fermentlarni chiqaradi, ular maxsus opsonizatsiya qiluvchi IgG antikorlarini yo'naltiradi. IdeS sistein proteaz bo'lib, IgG68 ning og'ir zanjirini parchalaydi. Mac-2 IdeS ning oʻxshash IgG endopeptidaza faolligiga ega allel variantidir. Ikkala oqsil ham IgG endopeptidazalari vazifasini bajaradi; ammo, ular, shuningdek, fagotsitik hujayralarning Fc retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qiladi, shuning uchun Fc vositachiligidagi xost mudofaa mexanizmlariga aralashadi. EndoS, aksincha, endoglikozidaza faolligiga ega va ayniqsa, inson IgG antikorlarida yadro glikanlarini gidrolizlaydi, infektsiya paytida antikor effektor funktsiyalarini neytrallaydi70.

SpeB. SpeB ning keng substrat o'ziga xosligi mezbon va bakterial oqsillarning keng doirasini, shu jumladan epitelial birikmalardagi hujayralararo to'siq oqsillarini71, hujayradan tashqari matritsa oqsillarini72, komplement omillarini73, katelitsidindan olingan mikroblarga qarshi peptid LL-37 parchalanishiga olib keladi. 74), otofagiya komponentlari75 va kimyokinlar76. SpeB shuningdek, IL-1 (ref. 77) va epitelial IL-36 (ref. 78) prekursorlarini to‘g‘ridan-to‘g‘ri parchalash va faollashtirish orqali yallig‘lanishga qarshi xususiyatlarni ko‘rsatadi, ular yallig‘lanishga qarshi ikkita kuchli sitokindir. infektsiya va jarohatlarga qarshi himoya javoblari. Yaqinda kashf etilgan boshqa yallig'lanishga qarshi mexanizm teri epitelial hujayralarida teshik hosil qiluvchi GSDMA ning parchalanishi va faollashishini o'z ichiga oladi, bu yallig'lanish hujayralari o'limining litik shakli bo'lgan piroptozni qo'zg'atadi8,9. GSDMA ning SpeB tomonidan kaspazadan mustaqil bo'linishi juda selektivdir va SpeB infektsiyalangan hujayralar sitozoliga kirishini talab qiladi. Qizig'i shundaki, SpeB infektsiya jarayonining dastlabki bosqichlarida zarur bo'lsa-da, SpeB-salbiy variantlar ko'pincha M1T1 GAS79-81 va M1 bo'lmagan GAS82 da og'ir invaziv infektsiyalar paytida immun tanlovidan kelib chiqadi. CovR/S tartibga solish tizimidagi mutatsiya natijasida SpeB ifodasining yo'qolishi sirt bilan bog'langan plazmin faolligining to'planishiga olib keladi, bu esa in vivo83da GASning tizimli tarqalishini qo'zg'atadi.

Streptolizinlar va NAD glikohidrolaza. GAS ning deyarli barcha klinik izolatlari ikkita kuchli sitolitik toksinlarni, streptolizin S (SLS) va streptolizin O (SLO) chiqaradi, ular eukaryotik hujayra membranalarida teshik hosil bo'lishiga olib keladi. Ikkala sitolizin ham epiteliya va immun hujayralarni o'z ichiga olgan keng doiradagi xost hujayralariga qarshi sitotoksikdir. SLS va SLO ga yumshoq to'qimalarning shikastlanishi, to'qimalarning invaziyasi va tug'ma immunitetdan qochishdan yallig'lanishga qarshi reaktsiyalarni faollashtirishgacha bo'lgan turli funktsiyalar tayinlangan -88. Periferik asab tizimi SLS uchun yana bir o'ziga xos maqsad bo'lib, u og'riq paydo bo'lishi va immunitet hujayralarining to'planishini bostirish uchun sezgir neyronlarni faollashtiradi, bu infektsiya paytida bakterial omon qolishga yordam beradi89. GASda xolesteringa bog'liq bo'lgan sitolizin SLO faolligi birgalikda ifodalangan toksin NAD glikohidrolaza (NADase; SPN yoki NGA deb ham ataladi) 90 bilan funktsional ravishda o'zaro bog'liq bo'lib, hujayra energiya zaxiralarining xost hujayralarini yo'q qiladi91. SLO va NADase sekretsiyasidan so'ng jismoniy o'zaro ta'sir qiladi va birgalikda barqarorlashadi92. NADazaga bog'liq bo'lgan membrana bog'lanishi SLO93 tomonidan gözeneklerin shakllanishiga yordam beradi, bu esa aksincha NADase ning xost hujayralariga translokatsiyasini osonlashtiradi94. Birgalikda, SLO va uning ko-toksin NADase makrofaglar va epiteliya hujayralarida GAS hujayra ichidagi omon qolish va sitotoksiklikni rag'batlantiradi95,96, Golji fragmentatsiyasi97 orqali ushbu hujayra turlarida xost himoyasini buzadi va in vivo98 patogenezga hissa qo'shadi. Streptokokk shtammining paydo bo'lishi va epidemiyasi NADase-SLO lokusida yuqori faollikdagi promotor rekombinatsiya hodisasi bilan bog'liq bo'lib, bu NADase va SLO toksinlarining ekspressiyasining oshishiga olib keladi50,52,99,100. Ushbu rekombinatsiya bilan bog'liq genomning qayta tuzilishi ko'pincha akapsulyar izolatlarda kuzatiladi, bu kapsula ishlab chiqarish yuqori toksinlarni ifodalovchi shtammlarda ajralishi mumkinligini ko'rsatadi50,52,100, ammo bu munosabatlarning mexanik asosini aniqlash kerak.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

Superantigenlar. Superantigenlar, odatda Spes deb ham ataladi, bu kuchli ekzotoksinlar bo'lib, ular T hujayra retseptorlari zanjirlarining o'zgaruvchan hududini (TCR V) antigen taqdim etuvchi hujayralarning (APC) MHC II sinf molekulalari bilan antigenga xos bo'lmagan tarzda o'zaro bog'laydilar. T hujayralarining keng faollashuvida va nazoratsiz sitokin reaktsiyalarida101. Streptokokk superantigenlari insonning bir qator kasalliklari, xususan, toksik shok sindromi va qizil olov101 bilan bog'liq. Bugungi kunga qadar GASda 13 ta alohida superantigenlar aniqlangan (xromosoma bilan kodlangan: speG, speJ, speQ, speR va smeZ; profag tomonidan kodlangan: speA, speC, speH, speI, speK–M va ssa) 102. Ulardan, uchta superantigen (SpeA, SpeC va SSA) skarlatina va invaziv kasalliklarni keltirib chiqaradigan zamonaviy GAS shtammlarining fitnes va virulentligini oshirish bilan bog'liq4,61,103. Superantigenga sezgir infektsiya modeli sifatida inson leykotsitlar antijeni (HLA) MHC II sinf molekulalarini ifodalovchi transgenik sichqonlardan foydalangan holda superantigen biologiyasi sohasida sezilarli yutuqlarga erishildi, bu GAS61 tomonidan o'tkir nazofarengeal infektsiyada SpeA va SpeC uchun muhim rol o'rnatishga yordam berdi. ,103,104.

GAS infektsiyasiga xost javoblari

Inson tomonidan cheklangan patogen sifatida, GAS kasalliklarining hayvonlar modellari inson kasalliklari bilan cheklangan sodiqlikni baham ko'radi, bu mexanik immunologik tadqiqotlarga to'sqinlik qiladi. Yaqinda GAZ faringitiga qarshi CHIM ishlab chiqildi, bu insonning yuzaki GAS infektsiyasiga erta immun reaktsiyasini qo'zg'atuvchi hujayrali va gumoral omillarni so'roq qilish uchun misli ko'rilmagan imkoniyatni taqdim etadi20,105. CHIM ko'ngillilaridan to'plangan sarumlar tahlili shuni ko'rsatdiki, erta tizimli javob IFN, IL-6, CXCL10 va IL{5}}Ra ning boshlang'ich 105 dan yuqori ko'tarilishi bilan tavsiflanadi. Bu mutanosib ravishda o'sishi bilan bog'liq edi. Faringit rivojlangan bemorlarning tupurigida IL-1Ra, IL-6, IFN va IP-10 boshlang'ich darajadan yuqori bo'lib, asemptomatik qolgan bemorlarda bu kamroq namoyon bo'ldi. Yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ko'payishi monotsitlar va dendritik hujayralar sonining ko'payishi va an'anaviy CD{11}} T hujayralari (T follikulyar yordamchi hujayralar, T yordamchi 17 hujayralar (TH17 hujayralar), TH1 hujayralari) kamayishi bilan bog'liq edi. va qondagi B hujayralari, shuningdek DT hujayralari tomonidan faollashuv belgilarining ko'payishi. T follikulyar yordamchi hujayralar va B hujayralarining CHIMdagi infektsiya joyiga tezda to'planishi, takroriy tonzillit T follikulyar yordamchi hujayra va B hujayralarining noto'g'ri ishlashi bilan bog'liq bo'lgan immunitetga moyillik kasalligi ekanligi haqidagi xulosaga mos keladi. Muhimi, MAIT hujayralari GAS ta'siridan so'ng faollashdi va MAIT hujayralarini faollashtiradigan IL-18 test sub'ektlarining tupurigida ko'tarildi, bu nazofarengeal infektsiyaning sichqoncha modellari yordamida olib borilgan tadqiqotlarda xabar qilinmagan.

MAIT hujayralari

GAS infektsiyalarining sichqoncha modellaridan olingan mexanik tushunchalarni sinchkovlik bilan talqin qilish zarurligini ta'kidlagan holda, MAIT hujayralari GAS kasalliklari kontekstida diqqat markazida bo'lmagan. Bundan tashqari, sichqon MAIT hujayralari dastlab GAS107 tomonidan faollashtirilmaganligi xabar qilingan, inson MAIT hujayralari esa GAS tomonidan ikkita alohida mexanizm orqali faollashtirilgan10,108,109. MAIT hujayralari yaqinda STSS bilan og'rigan bemorlarda yuqori darajada faollashgani va ushbu kasallik bilan sitokin bo'roni assotsiatsiyasining asosiy ishtirokchilari sifatida aniqlangan10. Periferik qon T hujayralari populyatsiyasining atigi 1-10 foizini tashkil etishiga qaramay, GAS bilan STSS bo'lgan bemorlarning periferik qon mononuklear hujayralarini ex vivo stimulyatsiyasi paytida MAIT hujayralari mos ravishda IFN ishlab chiqaruvchi 41% va TNF ishlab chiqaruvchi T hujayralarining 15 foizini tashkil etdi. . Ba'zi bemorlarda MAIT hujayralari IFN hosil qiluvchi T-hujayralarning deyarli 60% ni tashkil qiladi10 va GAS bilan stimulyatsiya qilishdan oldin periferik qonning mononuklear hujayralaridan MAIT hujayralarining kamayishi IFN, IL-1, IL{{15} ishlab chiqarishni kamaytirdi. }} va TNF, bu STSS sitokin bo'roni paytida immunopatologiyani qo'zg'atadi110. Xuddi shunday, MAIT hujayralari faol o'tkir revmatik isitma (ARF) bilan og'rigan bemorlarning qonida va yaqinda ARF tufayli kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda sog'lom odamlarga nisbatan yuqori darajada ko'tariladi111. Bundan tashqari, ARF bo'lgan bemorlarning MAIT hujayralari sog'lom odamlardan olinganlarga qaraganda yuqori konstitutsiyaviy IFN va TNF ishlab chiqarishni namoyish etadi, bu esa immunopatologiyaga hissa qo'shadi112,113. Ushbu kuzatishlar MAIT hujayralari 1-toifa diabet114, ankilozan spondilotit115 va yallig'lanishli ichak kasalliklari116 kabi boshqa otoimmün kasalliklarda markaziy patologik rol o'ynashini ko'rsatadigan yangi paradigma bilan mos keladi. Birgalikda bu topilmalar faringit, invaziv GAS va ARF patogenezida MAIT hujayralarini nazarda tutadi (2-rasm) va u gipotetik bo'lib qolsa-da, MAIT hujayra faoliyatini tanlab buzadigan terapiyalar davolash sifatida keng qo'llanilishi mumkinligi haqida taxmin qilish vasvasasi. GAS kasalliklari uchun, xususan, o'lim darajasi qabul qilib bo'lmaydigan darajada yuqori bo'lgan STSS uchun117. MAIT hujayralariga yo'naltirilgan immunoterapiya hali bozorga chiqmagan bo'lsa-da, boshqa yallig'lanish kasalliklarini davolash sifatida MAIT hujayralariga qarshi aralashuvlar ishlab chiqilmoqda118. Biroq, bizning MAIT hujayra biologiyasi haqidagi tushunchamiz hali ham etuk emas va MAIT hujayralarining alohida kichik turlarining GAS kasalliklariga aniq hissasini aniq tushuntirish kerak.

ARF va RHD patogeneziga immunologik tushunchalar

ARF va RHD ning hayvonlar modellari kasallik patofiziologiyasining ko'pgina asosiy xususiyatlarini takrorlay olmaydi, bu ularning ushbu kasalliklarning immunopatogenezini o'rganish uchun foydaliligini cheklaydi. Biroq, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar ushbu kasalliklarning patogenezini qo'zg'atuvchi immunologik jarayonlar, ya'ni IL-1 -GM-CSF o'qi mavjudligi haqida mexanik tushunchalarni taqdim etdi, bu TH1 hujayralarining mitral qopqoqlarga tanlab o'tkazilishini tushuntirishi mumkin. yurak119. Bu hujayralar CD4+ T hujayralari120 orasida odamlarda GM-CSFning asosiy manbai bo'lib, miokardit patogenezida mustaqil ravishda ishtirok etadi121,122. Bundan tashqari, CXCR3 ligandlari ARF ning RHD123 ga o'tishi bilan bog'liq bo'lgan qopqoq to'qimalarining lezyonlariga T-hujayralarini jalb qilishni osonlashtiradi. ARF yoki RHD bilan og'rigan bemorlarning periferik qon mononuklear hujayralarida IL{10}} chiqarilishining davom etishi, nekrotizan fasiit kabi boshqa GAS kasalliklariga qo'shimcha ravishda, tartibga solinmagan geribildirim inhibisyon mexanizmlari ikkala kasallikning boshlanishi uchun xavf omili bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Bu haddan tashqari IL{11}} ishlab chiqarishda patologik rol o'rnatilgan124.

2-rasm|GAS infektsiyasi paytida MAIT hujayra faollashuvining patogen mexanizmlariga umumiy nuqtai

GAS epidemiologiyasi va evolyutsiyasi

GASning asosiy epidemiologik belgisi o'tgan asrda GAS shtammlarini aniqlashda markaziy bo'lgan immunodominant M oqsiliga asoslangan. Dastlab serologik usul sifatida ishlab chiqilgan125, M-tiplash sxemasi 1990-yillarda molekulyar usullar emm genining giperoʻzgaruvchan N-terminal hududi M oqsilining sero-oʻziga xosligini taʼminlashini aniqlagandan soʻng genga asoslangan boʻldi126,127. GASning emm turiga asoslangan global epidemiologiyasi 2009 yilda umumlashtirilgan bo'lib, o'shanda yuqori daromadli sharoitlarda GAS emm turlarining ustunligi qayd etilgan, bu past daromadli joylardan (masalan, Afrika va Tinch okeani mintaqasida) farqli o'laroq. bu GAZ turlari kamdan-kam kuzatiladi va aylanmada dominant GAS emm turlarining umumiy etishmasligi mavjud3. So'nggi paytlarda GAS populyatsiyalari o'rtasidagi munosabatlarni umumiy gen tarkibidagi o'zgarishlarga va tegishli ketma-ketlik o'zgarishiga asoslangan holda aniqlash uchun butun genomga asoslangan yondashuvlar qo'llanildi17,128. Emm tipidagi va butun genom ketma-ketligi klasterlari kabi epidemiologik belgilar o'rtasidagi bog'liqlik global kontekstda farq qiladi, ammo mm-tiplash kabi genga asoslangan usullar mahalliy, qisqa muddatli tekshiruvlar uchun samarali ekanligini isbotladi. So'nggi sharh maqolalari genomika va GAS epidemiologiyasining kesishishi haqida keng qamrovli ma'lumot beradi129-131 va bu erda biz GAS populyatsiyasi biologiyasidagi so'nggi yutuqlarga e'tibor qaratamiz. Ushbu sohalardagi bilimlarning uzluksiz rivojlanishi patogenezda yangi paradigmalarni, patogenni kuzatish uchun yaxshiroq asoslarni, transmissiya dinamikasini va vaktsinani rivojlantirishni ta'minlaydi, bu esa o'z navbatida GAS infektsiyalarining klinik va jamoat salomatligi nazoratini yaxshilash uchun ishlatiladi. Populyatsiya genomik tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, GAS genomining umumiy hajmi 1,7–2,0 Mbit / s gacha nisbatan barqaror bo'lib, 1500 va 2000 genni kodlaydi. Taxminan 1300 ga yaqin "yadro" genlar barcha GAS turlarida saqlanadi, ularda to'plangan "aksessuar" yoki o'zgaruvchan gen tarkibi yadro genomidan taxminan 5 baravar katta17,129. Global GAS populyatsiyasi genomikasining markaziy hikoyasi uning atrofida yuzlab birgalikda rivojlanayotgan genom "klasterlari" yoki "nasablari" bo'lgan genetik jihatdan xilma-xil patogen bo'lib, bu klasterlarning nisbiy ko'pligi va o'zgarishi geografiya va vaqt bo'yicha sezilarli darajada farq qiladi. Garchi bu nasl-nasablar genetik jihatdan bir-biridan farq qilsa-da, ularning evolyutsion traektoriyalariga global GAS nasllarining evolyutsion muvaffaqiyatida katta rol o'ynaydigan gomologik va homolog bo'lmagan rekombinatsiya hodisalari kuchli ta'sir ko'rsatadi. Turli xil geografik oʻrinlar orasidagi GAS populyatsiyasining qarama-qarshi tuzilishi 3-rasmda koʻrsatilgan, bunda oʻzgaruvchan kulrang qutilar avval aniqlanganidek ~300 evolyutsion aniq GAS nasllarini ifodalaydi17 va bu nasl-nasab haqida xabar berilgan geografik mintaqa rang bilan kodlangan. Ushbu ikki tomonni (geografiya va genomik nasl) bog'laydigan chiziqlar ko'plab nasllar global miqyosda tarqalib ketgan bo'lsa-da, Tinch okeani va Afrika geografik mintaqalarida GAS nasl-nasablari mavjud bo'lib, ular boshqa joylarda kamdan-kam kuzatiladi. Turli xil geografik sharoitlarda GAS populyatsiyasining qarama-qarshi tuzilishi Gambiya132, Keniya133 va uzoq Avstraliyadagi17,134 dastlabki topilmalar misolida keltirilgan, bunda aylanma GAS nasl-nasabi yuqori daromadli joylardan kelib chiqqanlardan sezilarli darajada evolyutsion jihatdan farqlanadi. Ushbu ma'lumotlarning talqinlaridan biri shundaki, GAS nasllarining chastotasi global miqyosda farq qiladi, bunda kasallik yuki eng yuqori bo'lgan geografik mintaqalardan GAS genotiplarining ko'proq soni saqlanib qoladi. Populyatsiya tarkibidagi ushbu vaqtinchalik-fazoviy farqlarni saqlashning harakatlantiruvchi kuchlari noaniq bo'lib qolsa-da, bu dinamikalar, ehtimol, turli o'tkazish yo'llari, ijtimoiy-iqtisodiy omillar va patogen / xost genlarini tanlash hodisalarining murakkab o'zaro ta'siridir. Genomik epidemiologiya sog'liqni saqlash nazorati tugunlaridagi GAS shtammlarini aniqlash va kuzatishda muhim ahamiyatga ega bo'lib, ayniqsa, tanlangan ogohlantiruvchi patogenlar uchun genomlar ketma-ketligi markazlashtirilgan va resurslar bilan ta'minlangan yuqori daromadli yurisdiktsiyalarda. Aynan shu sozlamalar doirasida yaqinda paydo bo'lgan GAS emm1 kloni (M1UK deb ataladi) aniqlandi, u M1 progenitori populyatsiyasidan yadro (~1,7 Mbp) genomida 27 ta bitta nukleotidli polimorfizm mavjudligi bilan farq qiladi4. Ushbu tashvish variantining "tez" tarqalishi boshqa yuqori daromadli kuzatuv tugunlarida kuzatilgan135–137, bu klonning pandemiya xarakterini ta'kidlaydi. GAS klonlarini tanlab almashtirishga olib keladigan molekulyar hodisalar, shuningdek, mikroblarga qarshi chidamlilik belgilari va streptokokk superantigenlarini tashuvchi mobil genetik elementlarni olish, asosiy virulentlik joylari (ayniqsa, NADase-slo lokusu) bilan bog'liq gomologik rekombinatsiya hodisalari va tartibga soluvchi tarmoqlardagi o'zgarishlarni o'z ichiga oladi150. GAS populyatsiyasining evolyutsion traektoriyasiga ta'sir qiluvchi asosiy omillar hali ham hal qilinayotgan bo'lsa-da, evolyutsiya dinamik va davom etuvchi jarayon bo'lib, vaqt va fazoviy omillarga kuchli ta'sir qiladi, bu esa global GAS kuzatuvi va dizayni uchun qiyinchilik tug'diradi. terapevtik aralashuvlar. Ushbu to'siqga qaramay, populyatsiya genomik asoslari so'nggi paytlarda yuqori global ketma-ketlikni ko'rsatadigan GAS vaktsina antijenlarini aniqlash orqali global GAS vaktsinasini ishlab chiqishni qo'llab-quvvatlash uchun ishlatilgan17. So'nggi ma'lumotlar, butun genom ketma-ketligi bilan ta'minlangan rezolyutsiya an'anaviy epidemiologik vositalar yordamida osongina kuzatilmaydigan uzatish yo'llariga yangi yorug'lik keltirishi mumkinligini misol qilib ko'rsatdi. Qo'shma Shtatlardagi bir nechta kuzatuv tugunlari bo'ylab invaziv kasalliklar epidemiyasi klasterlarini o'rganuvchi tadqiqot, asosan, ijtimoiy ahvolga tushib qolgan populyatsiyalar ichida uzatish klasterlari o'rtasidagi bog'liqlikni aniqladi138. Ushbu tadqiqotning muhim kengaytmasi faringit va invaziv kasalliklarning genomik klasterlari bir xil uzatish tarmog'ini baham ko'rishini kuzatish edi. Atrof-muhit va fomit tarqalishining hissasi unchalik yaxshi tavsiflanmagan bo'lsa-da, subakut sog'liqni saqlash muassasalarida yaqinda sodir bo'lgan invaziv GAS epidemiyalari140,141 va maktabga asoslangan kuzatuv muassasalarida skarlatina epidemiyalari142 fomit, aerozol va maishiy vositachilik orqali yuqishning tarqalishiga hissa qo'shishini ko'rsatadi. kasallik, natijada ba'zi sharoitlarda davom etishi va dominant bo'lib qolishi mumkin bo'lgan GAS klonlari paydo bo'ladi141. Ushbu topilmalar GAS kasalliklarining tarqalishi odatda bir nuqtadan kelib chiqmasligini ko'rsatadi, bu esa sog'liqni saqlash ta'limini oshirishga qaratilgan birlamchi profilaktika tashabbuslariga qo'shimcha ravishda infektsiyaning asosiy joylarida (tomoq va teri) GAS yukini kamaytirishga qaratilgan aralashuv strategiyalari zarurligini ta'kidlaydi. , gigiena amaliyotini takomillashtirish va uy-joy sharoitlarini yaxshilash, ayniqsa, ijtimoiy noqulay sharoitlarda143.

Antibiotiklarga qarshilikning oshishi

Antibiotik terapiyasi invaziv bo'lmagan va invaziv GAS infektsiyalarini davolash uchun muhim yordam nuqtasi bo'lib qolmoqda144. GAS laktam antibiotiklariga nisbatan universal sezgir bo'lib qolsa-da, birinchi navbatdagi yordamchi va penitsillin bilan muqobil davolash rejimlariga (ya'ni, makrolid va linkozamid antibiotiklari) qarshilik ko'rsatadigan mexanizmlar ko'pincha takroriy infektsiyaga, davolanishning muvaffaqiyatsizligiga va bemorning yomon natijalariga olib keladi145-147 (4-rasm). Bundan tashqari, GASda subklinik-laktam qarshiligining paydo bo'lishi doimiy tashvish bo'lib qolmoqda11-13.

Makrolid va linkozamidga qarshilik

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>Tanlangan geografik hududlarda 95%), klindamitsinning klinik foydasini kamaytiradi154. ICEemm12 integral va konjugativ elementi emm12 skarlatina epidemiyasi izolatlarida makrolidlarga chidamlilikning asosiy omili sifatida aniqlangan6. Yaqinda Shimoliy Evropada o'tkazilgan ko'p markazli tadqiqot shuni ko'rsatdiki, GAS nekrotizan yumshoq to'qimalar infektsiyalari bilan og'rigan bemorlarda eritromitsin va klindamitsinga qarshilik 1% dan 2% gacha o'zgarib turadi158. Eritromitsin va klindamitsinga qarshilik darajasidagi global va milliy tafovutlar ko'pincha klindamitsinga yuqori qarshilik ko'rsatadigan erm ifodalovchi izolatlarga nisbatan mefA ifodalovchi geografik foizdagi farqlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin154. Tanlangan chidamli shtammlarning klonal va subklonal kengayishi, shuningdek, ma'lum geografik hududlarda aylanib yuradigan emm turlari bo'ylab va ichida mefA-kodlangan va erm-kodlangan fenotiplarning vaqtinchalik o'zgarishi GAS6 da makrolid va linkosamid qarshiligining chastotasini qo'zg'atuvchi omillardir. ,152,159,160.

3-rasm|GASning global genetik xilma-xilligi.

4-rasm|GAZ antibiotiklarga chidamliligi mexanizmlari. a,

Tetratsiklin qarshiligi

GASda tetratsiklin qarshiligi tetM va tetO ribosomal himoya genlari va tetK yoki tetL161 oqim nasosi tizimi genlari bilan ta'minlanadi. Gorizontal gen o'tkazish yo'li bilan olingan tet genlari odatda erm va mef genlari bilan birga joylashgan ko'plab mobil genetik elementlarda taqdim etiladi6. 2000 yildan 2019 yilgacha Tayvanda o'tkazilgan retrospektiv tadqiqotda makrolidlarga chidamli GAS ning 12,3%, 99,2% va 13,1% mos ravishda tetO, tetM va tetK genlarini o'z ichiga olganligi aniqlangan162. GAS klonal kengayishi bilan bir qatorda, makrolidlarga qarshilikni kuchaytirish uchun tetratsiklin sinfidagi antibiotiklardan foydalanish ham taklif qilingan. Shunday qilib, tetratsiklin qarshiligining determinantlarini sotib olish, davom etayotgan va kelajakdagi epidemiologik GAS nazorati tadqiqotlarida alohida e'tibor talab qiladi.

Ftorxinolonlarga qarshilik

Ftorxinolonlar (FQ) GAS infektsiyasini boshqarish uchun yo'naltirilgan davolash usuli sifatida qaralmasa ham, GASdagi past darajadagi va yuqori darajadagi FQ qarshilik fenotiplari turli chastotalarda yuzaga keladi163. GAS FQ qarshiligining global stavkalari bo'yicha keng ko'lamli, dolzarb ma'lumotlar kamligicha qolmoqda. Yaqinda o'tkazilgan ikkita mustaqil tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Yaponiyada FQga sezgirlik darajasi 11,1% (2011 va 2013 yillar oralig'ida) dan 14,3% gacha (2012 va 2018 yillar orasida), asosan emm6 va emm11 GAS164,165 tarqalishi bilan bog'liq. 2011 va 2016 yillar oralig'ida Shanxayda (Xitoy) GAS FQ sezgir emasligi chastotasi 1,3% ni tashkil etdi, FQ sezgir bo'lmagan izolatlarning 80% ermB va tetM qarshilik determinantlarini o'z ichiga oladi. Shanxayda, Xitoyda FQ sezgir emasligi emm1, emm6, emm11 va emm12 GAS166 tarqalishi bilan bog'liq. Qizig'i shundaki, topoizomeraz IV ParC-S79A mutatsiyalari past darajadagi FQ qarshiligini ta'minlaydi, ko'pincha emm6 GAS kompleksi bilan bog'lanadi13. Butun dunyoda FQ iste'molining juda yuqori ko'rsatkichlari qayd etilgan. GASda FQ qarshiligining ehtimoliy haydovchisi sifatida FQ antibiotiklarini iste'mol qilish FQ ko'p dori-darmonlarga chidamli klonlarning paydo bo'lishi bilan birgalikda FQ boshqaruvi amaliyotini global yaxshilash zarurligini ta'kidlaydi.

Sulfametoksazolga qarshilik

Sulfametoksazol va trimetoprim (ko-trimoksazol hosil qiluvchi) kombinatsiyasi yaqinda endemik sharoitlarda GAS teri infektsiyasini davolashda qo'llanilgan168. GAS folat siklini maqsad qilib olgan holda, ko-trimoksazol ham de novo folat sintezini, ham folat siklini inhibe qiladi. GAZning sulfametoksazol va trimetoprimga chidamliligi mos ravishda FolP va Dyr maqsadli fermentlarining mutatsiyasiga yoki Dyr (DfrF va DrfG) ning trimetoprimga chidamli variantlarini sotib olish bilan bog'liq 169,170. Bundan tashqari, yaqinda olib borilgan ishlar shuni aniqladiki, energiyani bog'lovchi omil tashuvchisi S komponent geni (thfT) GASga sulfametoksazol tomonidan folat biosintezini inhibe qilishni chetlab o'tib, to'g'ridan-to'g'ri xostdan hujayradan tashqari kamaytirilgan folat komponentlarini olish imkonini beradi171. ThtF faoliyati uchun xost metabolitlarini talab qiladi; shuning uchun standart minimal inhibitiv kontsentratsiya (MIC) testi ThtF vositachiligidagi sulfametoksazol qarshiligini aniqlash uchun etarli emas. Hozirgi vaqtda global GAS izolatlari orasida kamdan-kam uchraydigan bo'lsa-da, bemorni tegishli davolanishga yo'naltirish uchun thfT-musbat GASning paydo bo'lishi va tarqalishini kuzatish zarur.

- laktamlarga sezuvchanlik

-laktam antibiotiklari uchun maqsadli joy bo'lgan penitsillinni bog'laydigan oqsillar (PBP) mutatsiyalari. GASdagi klinik chegaralardan yuqori penitsillin qarshiligi hali hujjatlashtirilmagan bo'lsa-da, Sietlda (Vashington, AQSh) jamoat GAS epidemiyasi ampitsillin va amoksitsillinga nisbatan sakkiz baravar kamaytirilgan sezuvchanlik bilan ikkita tegishli klinik emm43.4 GAS izolatlarini aniqlashga olib keldi. Laktam qarshiligini rivojlantirishning birinchi bosqichiga mos ravishda, PBP2x da noto'g'ri mutatsiyalar (T553K almashtirish) aniqlandi (ref. 14). Keyingi uchta mustaqil tadqiqotda mualliflar mos ravishda 7025, 9667 va 13727 GAS izolatlarining genom ketma-ketligini tekshirdilar. Birinchi tadqiqotda 7025 GAS shtammlaridan 137 tasi pbp2x ning 36 ta kodonida sinonim bo'lmagan mutatsiyalarni o'z ichiga olganligi aniqlandi (ref. 11). Ikkinchi tadqiqotda, 9667 shtammdan 84 tasi subklinik penitsillin MIC lariga tolerantlik bilan bog'liq bo'lgan PBP2x aminokislota o'zgarishlarini tashiydi. Qo'shma Shtatlarda 2015 yildan 2021 yilgacha bo'lgan invaziv GAS izolatlarini o'rgangan uchinchi tadqiqotda 388 ta PBP2x variantida emm4/PBP2x-M593T/ermT ustunlik qiluvchi nasl-nasab bo'lgan -laktam MIK ko'tarilgan; ilgari tasvirlangan emm43.3/PBP2x-T553K varianti ikkita izolyatsiyada mavjud bo'lib, eng yuqori subklinik ampitsillin MIC15 ni ko'rsatdi. Dastlabki topilmalarga ko'ra, faqat oxirgi tadqiqot emm43.4 GASda PBP2xda T553K o'rnini bosish mavjudligini aniqladi, bu yaqinda antimikrobiyal tanlash hodisasi sodir bo'lganligini ko'rsatadi. Emm43.3/PBP2x-T553K variantlarida -laktam antibiotiklariga subklinik qarshilik kuchayishi ushbu juda kam uchraydigan fenotipda mavjud bo'lgan bir nechta PBP bo'lmagan mutatsiyalar bilan bog'liq15. Garchi past yaqinlikdagi PBPlarga olib keladigan mutatsiyalar bir vaqtlar GAS172 da fitnes xarajatlarini keltirib chiqaradi deb o'ylangan bo'lsa-da, GASni ifodalovchi PBP2x dagi T553K almashinuvi in ​​vitro14 bakteriya o'sishiga ta'sir qilmadi. Bundan tashqari, PBP2x mutatsiyalari (P601L) bo'lgan izogen mutant GAS izolatlari - laktam sezgirligini pasaytiradi, in vivo jonli ravishda virulentlikda o'zgarishni ko'rsatmaydi, lekin in vitro173 yaxshilangan o'sishni namoyish etadi. Ushbu hisobotlar GASdagi laktam qarshilik fenotiplarini kuzatishda zarur bo'lgan hushyorlikni asoslaydi.

GAS vaktsinasini ishlab chiqish

Xavfsiz va global miqyosda samarali GAS vaksinasini ishlab chiqishning murakkabligi yaxshi tan olingan18. Bir asrdan ko'proq vaqt davomida olib borilgan tadqiqotlarga qaramay, GAS vaktsinasi tijorat maqsadlarida foydalanishga erishmadi. GAS vaktsinasini loyihalash va ishlab chiqishda keng genetik xilma-xillik, potentsial otoimmün epitoplar va turli xil kasalliklarning namoyon bo'lishi uchun javobgar bo'lgan faqat inson tomonidan moslashtirilgan patogenga qarshi himoya samaradorligini baholash uchun hayvonlar modellaridan foydalanishdagi qiyinchiliklarni aylanib o'tish kerak18. Ushbu ilmiy to'siqlar GAS vaktsinasini ishlab chiqish yo'lidagi tarixiy tartibga solish va tijorat to'siqlari bilan yanada kuchaytirildi. Shubhasiz, bu to'siqlarning eng muhimi GAS antijenlarining otoimmün salohiyati bilan bog'liq qo'rquvlarga javoban GAS va uning mahsulotlarini odamlarga yuborishga 25-yillik AQSh Federal Dori-darmon boshqarmasi (FDA) tomonidan berilgan taqiq edi174. Garchi qaror 2005 yilda bekor qilingan bo'lsa-da, faqat to'rtta vaktsina nomzodi o'sha paytdan boshlab insoniy sinovlarning dastlabki bosqichiga o'tdi (2-jadval).

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

M-proteinli vaktsina nomzodlari

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, so'nggi tahlil shuni ko'rsatadiki, RHD endemik bo'lgan Shimoliy Avstraliya aholisi orasida qamrov hali ham etarli emas180. M oqsilining C-takrorlash mintaqasidagi yuqori darajada saqlanib qolgan epitoplarni nishonga olish hozirgi yoki kelajakdagi epidemiologik tendentsiyalardan qat'i nazar, global himoyani ta'minlashning muhim afzalligiga ega. C-takrorlash mintaqasi B hujayra epitopini o'z ichiga olgan MJ8VAX vaktsinasining I bosqichi klinik sinovi emlangan ko'ngillilarda bir marta mushak ichiga in'ektsiyadan so'ng J8-maxsus antikor titrlarining oshishini ko'rsatdi181. MJ8VAX keyinchalik MJ8CombiVax sifatida qayta ishlab chiqilgan bo'lib, SpyCEP tomonidan qo'shimcha modifikatsiyalangan epitop bilan GAS teri infektsiyasining sichqoncha modelida gipervirulent kovR/S mutantlaridan himoya qiladi182. StreptInCor va P * 17 vaktsinalari ham C-takrorlash mintaqasiga asoslangan, sichqonchaning GAS sinov modellarida himoya reaktsiyalarini rag'batlantiradi183,184. MJ8CombiVax va StreptInCor ning keng qamrovli xavfsizlik profili mos ravishda kalamush va minipig modellarida I bosqich sinovlariga tayyorgarlik ko'rish uchun amalga oshirildi. Vaktsina bilan bog'liq otoimmunitet yoki nomzodning toksikligi haqida hech qanday dalil kuzatilmadi.

2-jadval|GAS vaktsina nomzodlarining klinik sinovlari (2004 yildan keyin)

Non-M proteinli vaktsina nomzodlari

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >Barcha ma'lum bo'lgan tee serotiplarining 95%), shuningdek, uchta vaktsina bo'lmagan kichik tiplar193.

GAS vaktsinasini tadqiq qilish va rivojlantirish istiqbollari

So'nggi yillarda GAS vaktsinasini tadqiq qilishni muvofiqlashtirish va boshqarish bo'yicha asosiy manfaatdor tomonlarning sa'y-harakatlari faollashdi. GAS vaktsinasini tadqiq qilish va ishlab chiqish JSSTning 2018 yilgi ARF va RHD194 global rezolyutsiyasining ustuvor yo'nalishi deb e'lon qilingan va JSST tomonidan invaziv GAS infektsiyalari va antibiotiklardan ortiqcha foydalanish tendentsiyalariga qarshi asosiy aralashuv sifatida e'lon qilingan16. JSST hozirda GAZga qarshi vaktsinalarni ishlab chiqish texnologiyasi yoʻl xaritasini chiqardi, unda afzal koʻrilgan mahsulot xususiyatlari va ilmiy kamchiliklarni bartaraf etish, klinik baholashni qoʻllab-quvvatlash va siyosat qarorlarini qabul qilishda yoʻl-yoʻriq koʻrsatish uchun ustuvor tadqiqot tadbirlari aks ettiriladi16. GAS vaktsinasini tadqiq qilish va ishlab chiqish o'tmishda moliyaviy investitsiyalar etishmasligidan aziyat chekdi, ammo yaqinda o'tkazilgan sog'liqni saqlash va iqtisodiy tahlil natijalariga ko'ra, JSST afzal ko'rgan mahsulot xususiyatlariga javob beradigan vaktsina har yili GAS bilan bog'liq xarajatlarning 1 milliard dollargacha oldini oladi. AQSH 195. Vaktsinani shakllantirish va yetkazib berishdagi yutuqlar GASga qarshi emlash strategiyasini yaxshilash uchun kutilmoqda. Klinik sinovlarda sinovdan o'tgan barcha GAS vaktsina nomzodlari alum bilan tuzilgan va shuning uchun TH2 hujayra tipidagi (antikor) javoblarni qo'llab-quvvatlaydi, garchi CAF® 01 eksperimental yordamchisi va QS21 saponinni o'z ichiga olgan emulsiyalar bilan olib borilgan yaqinda o'tkazilgan klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, induktsiya muhimligini ko'rsatmoqda. GAS immunitetida ham hujayrali (TH1 hujayra) va antikor javoblari184,190. Mikroarrayli yamoqli vaktsinani yuborish mushak ichiga emlash bilan solishtirganda yaxshilangan immunogenlik, uzoqroq saqlash muddati va foydalanish qulayligi bilan potentsial dozani tejash afzalliklarini taklif etadi. J8-DT vaktsina nomzodi yaqinda yuqori zichlikdagi mikroarray patch yordamida samaradorligi baholandi, bu TH1 hujayra/TH2 hujayra induksiyasi va sichqonlarda GAS teri infektsiyasiga qarshi mushak ichiga emlashdan yuqori himoyani namoyish etdi196. Inson GAS kasalligining mukammal tasviri bo'lmasa-da, GAS vaktsina nomzodlarini o'rganish uchun qimmatbaho hayvonlar modellari yaratilgan va standartlashtirilgan, jumladan invaziv GAS infektsiyasini baholash uchun insoniylashtirilgan sichqoncha modeli197, sichqon terisi infektsiyasi modeli198 va GAS faringitining odam bo'lmagan primat modeli19. . Bundan tashqari, yaqinda Avstraliyadagi tadqiqotchilar tomonidan yaratilgan insonning GAS sinov modeli immunitetni himoya qilishning o'zaro bog'liqligini ochib beradi va hozirgi va kelajakdagi vaktsinalarni klinik baholashni tezlashtiradi20.

Xulosa va kelajak istiqbollari

GAS epidemiyalari butun dunyo bo'ylab paydo bo'lishda davom etmoqda, bu kasallikning sezilarli darajada tarqalishiga olib keladi va patogen GAS populyatsiyalarining evolyutsion traektoriyalarini aniqlash uchun asosiy tadqiqot va sog'liqni saqlash laboratoriyalarini birlashtiradigan doimiy harakatlar bilan hushyor monitoringni talab qiladi. O'tgan asrda ba'zi rivojlangan mamlakatlarda GAS infektsiyasining epidemiologiyasi o'zgaruvchan ijtimoiy-iqtisodiy omillarga muvofiq sezilarli darajada o'zgargan bo'lsa-da, kam resursli sharoitlarda salohiyat va kuzatuv tugunlarini yaratish bo'yicha muvofiqlashtirilgan sa'y-harakatlar GAS uzatish zanjirlarini aniqlash uchun ham, asos yaratish uchun ham muhimdir. kelajakdagi profilaktika choralarining ta'sirini baholash. GAS virulentlik mexanizmlarini tavsiflovchi muhim ishlar to'plami mavjud bo'lsa-da, yangi xost-patogen o'zaro ta'sirlari hujjatlashtirilmoqda, masalan, GAS sistein proteazasi SpeB tomonidan yallig'lanishga qarshi GSDMA mexanizmining parchalanishi, piroptozni qo'zg'atadi. GAS bilan kasallangan odamlarni bevosita o'rganish STSS bilan kasallangan bemorlarda MAIT hujayralarining roli kabi yangi istiqbollarni taqdim etdi. Bemorning bemor materialidan foydalangan holda keyingi ishlar aniq kafolatlanadi va kelajakdagi terapevtik va profilaktika vositalarini ishlab chiqish uchun qimmatli tushunchalarni beradi. Boshqa streptokokk turlarida penitsillin sezilmasligiga olib kelgan GASdagi birinchi bosqichli PBP2x mutatsiyalarini aniqlash katta tashvish uyg'otadi. GAS kasalligi yukini kamaytirish uchun xavfsiz va samarali GAS vaktsinasini ishlab chiqish hozirda JSST, vaktsina ishlab chiqaruvchilar va boshqa asosiy manfaatdor tomonlar tomonidan ustuvor vazifa sifatida e'tirof etilgan. Bunday vaksinani tijoratlashtirish, tarqatish va keng qo'llash GAS kasalligi yukini kamaytirish uchun juda ko'p yordam beradi, ularning yig'indisi butun dunyo bo'ylab yuqumli kasalliklardan o'limning asosiy sababidir.

Ma'lumotnomalar

1. Walker, MJ va boshqalar. Streptococcus A guruhining kasallikning namoyon bo'lishi va patogen mexanizmlari. Klin. Mikrobiol. Vahiy 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ va boshqalar. Butun dunyo bo'ylab o'tkazilgan keng qamrovli tadqiqotga asoslangan A guruhi Streptococcus M oqsillarining yangilangan modeli. Klin. Mikrobiol. Yuqtirish. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR A guruhidagi streptokokklarning global emm turini taqsimlash: tizimli ko'rib chiqish va vaktsinani ishlab chiqish uchun ta'sir. Lancet infektsiyasi. Dis. 9, 611–616 (2009).

4. Lynkey, NN va boshqalar. Angliyada qizil olov faolligining kuchayishi paytida dominant toksikogen M1T1 Streptococcus pyogenes klonining paydo bo'lishi: populyatsiyaga asoslangan molekulyar epidemiologik tadqiqot. Lancet infektsiyasi. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Ushbu maqola dominant yangi emm1 GAS nasl-nasabi (M1UK) haqida xabar beradi, bu SpeA ishlab chiqarishning ko'payishi bilan tavsiflanadi, bu Angliyada qizil olov va invaziv infektsiyalarning kuchayishiga yordam berishi mumkin.

5. Tse, H. va boshqalar. 2011 yilda Gonkong qizil olovi tarqalishining molekulyar tavsifi. J. Yuqtirish. Dis. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR va boshqalar. Gonkongda skarlatina Streptococcus pyogenes emm12 klonlarining paydo bo'lishi toksinlarni olish va ko'p dori-darmonlarga qarshilik bilan bog'liq. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, Idoralar va boshqalar. Angliyada qizil olovning ko'tarilishi va Shimoliy-G'arbiy Londonda molekulyar-genetik tahlil, 2014. Emerg. Yuqtirish. Dis. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. va boshqalar. Streptokokkning pirojenik ekzotoksini B GSDMA-ni parchalaydi va piroptozni qo'zg'atadi. Tabiat 602, 496–502 (2022). Ushbu maqolada aytilishicha, SpeB epitelial hujayra qatlamida yallig'lanish reaktsiyasini stimulyatsiya qilish mexanizmini ta'minlab, GSDMA ni parchalash orqali keratinotsitlar piroptozini qo'zg'atadi.

9. LaRock, DL va boshqalar. A guruhi streptokokklari keratinotsitlarda GSDMAga bog'liq piroptozni keltirib chiqaradi. Tabiat 605, 527–531 (2022). Ushbu maqola teri hujayralarida GSDMA ning kaspaz 1-mustaqil faollashuvida SpeB rolini ko‘rsatadi.

10. Emgård, J. va boshqalar. MAIT hujayralari A guruhidagi streptokokk toksik shok sindromida sitokin reaktsiyasining asosiy ishtirokchilaridir. Proc. Natl akad. Sci. AQSh 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM va boshqalar. Streptococcus pyogenesning pbp2x genidagi mutatsiyalar bilan bog'liq bo'lgan laktam antibiotiklariga in vitro sezgirligi geografik jihatdan keng tarqalgan. J. Klin. Mikrobiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Streptococcus pyogenes penitsillinni bog'laydigan oqsillarda cheklangan ketma-ketlik o'zgarishi. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. va boshqalar. 2015 yilda Qo'shma Shtatlarda tiklangan invaziv guruh A streptokokklarining populyatsiyasi va butun genom ketma-ketligiga asoslangan tavsifi. mBio 8, e01422-17 (2017). Ushbu ish Qo'shma Shtatlardagi invaziv GAS izolatlarining keng ko'lamli populyatsiyaga asoslangan genomik tavsifini taqdim etadi.

14. Vannice, KS va boshqalar. Streptococcus pyogenes pbp2x mutatsiyasi -laktam antibiotiklariga nisbatan sezgirlikni kamaytiradi. Klin. Yuqtirish. Dis. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. va boshqalar. Amerika Qo'shma Shtatlarida -laktam antibiotiklariga nisbatan sezgirlikning pasayishi bilan bog'liq bo'lgan A streptokokkli penitsillinni bog'laydigan oqsilning 2x variantlari, 2015-2021. Mikroblarga qarshi. Agentlar Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR & Kim A guruhi streptokokk vaktsinalariga yo'l: JSST tadqiqot va ishlab chiqish texnologiyasi yo'l xaritasi va afzal qilingan mahsulot xususiyatlari. Klin. Yuqtirish. Dis. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR va boshqalar. Keng ko'lamli qiyosiy genomikadan foydalangan holda tuzilgan A guruhidagi streptokokkka qarshi vaktsina nomzodlari atlasi. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Ushbu tadqiqot platformani ishlab chiqish uchun global GAS genomik ma'lumotlar to'plamidan foydalanadi

18. genomik ma'lumotlarga ega vaktsina dizayni. Dale, JB & Walker, MJ A guruhidagi streptokokkka qarshi vaktsinani ishlab chiqish bo'yicha yangilanish. Curr. Fikr. Yuqtirish. Dis. 33, 244–250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, T. va boshqalar. Noinsoniy primat modelida faringit va tonzillitni kamaytiradigan eksperimental guruh A streptokokk vaktsinasi. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. va boshqalar. Streptococcus pyogenes faringit (CHIVAS-M75) ning boshqariladigan inson infektsiyasi modeli: kuzatuv, dozani aniqlash tadqiqoti. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Ushbu muhim maqola faringitning birinchi boshqariladigan GAS inson infektsiyasi modeli haqida xabar beradi.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR guruhi A Streptococcus. Hunterning tropik tibbiyoti va rivojlanayotgan yuqumli kasalliklar (tahrirlar Rayan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM va boshqalar. Tomoq og'rig'i va A guruhidagi streptokokk faringitining global yuki: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW va boshqalar. Yangi Zelandiyada A guruhi streptokokklari keltirib chiqaradigan kasalliklarning iqtisodiy va sog'liq yuklari. Int. J. Yuqtirish. Dis. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, P. va boshqalar. Amerikadagi revmatik yurak kasalligi yuki, tendentsiyalari va tengsizliklari, 1990-2017: aholiga asoslangan tadqiqot. Lancet Glob. Salomatlik 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. va boshqalar. Revmatik yurak kasalliklarining global yuki va uning ijtimoiy-iqtisodiy rivojlanish holati bilan bog'liqligi, 1990-2019. Yevro. J. Oldingi. Kardiol. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR va boshqalar. Qo'shma Shtatlardagi revmatik yurak kasalligi: unutilgan, ammo yo'qolmagan: 10-yillik ko'p markazli tekshiruv natijalari. J. Am. Yurak dots. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. va boshqalar. Oldingi guruh A Streptococcus teri va tomoq infektsiyalari alohida o'tkir revmatik isitma bilan bog'liq: Yangi Zelandiyadan olingan dalillar. BMJ Glob. Salomatlik 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD va boshqalar. Yo'qolgan parcha o'rganish protokoli: uzoq G'arbiy Avstraliyada A guruhi streptokokk faringit va impetigo epidemiologiyasini aniqlash uchun istiqbolli kuzatuv. BMJ Open 12, e057296 (2022).

29. Park, DW va boshqalar. Skarlatina kasalligi va xususiyatlari, Janubiy Koreya, 2008–2015. Emerg. Yuqtirish. Dis. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF & Thoon, KC Singapurda bir 12-yillik skarlatina epidemiyasi. Lancet infektsiyasi. Dis. 18, 942 (2018 yil).

31. Lamagni, T. va boshqalar. Angliyada qizil olovning qayta tiklanishi, 2014-16: aholiga asoslangan kuzatuv tadqiqoti. Lancet infektsiyasi. Dis. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR. Xyuston, TX, AQSh pediatriya populyatsiyasida epidemik qizil olov A guruhi Streptococcus shtammlarini aniqlash. Kirish. Mikrobiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ va boshqalar. Avstraliyada epidemik qizil olov A guruhi streptokokklarini aniqlash. Klin. Yuqtirish. Dis. 69, 1232–1234 (2019).

34. Vatt, V. va boshqalar. Skarlatina bilan kasallanganlar uchun invaziv A guruhidagi streptokokk kasalligi xavfining oshishi, Angliya, 2011-2016. Emerg. Yuqtirish. Dis. 25, 529–537 (2019).

35. Ron, M. va boshqalar. Invaziv ko'p dori-darmonlarga chidamli emm93.0 Streptococcus pyogenes shtammi, yangi genomik orol, Isroil, 2017–2019. Emerg. Yuqtirish. Dis. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Birinchi xalqlar aholisida invaziv guruh A streptokokk kasalligining ko'payishi, Alberta, Kanada, 2003-2017. Emerg. Yuqtirish. Dis. 27, 443–451 (2021).

37. Valensiano, SJ va boshqalar. Giyohvand moddalarni in'ektsiya qiladigan odamlar va AQShda uysiz qolgan odamlar orasida invaziv guruh A streptokokk infektsiyalari, 2010-2017. Klin. Yuqtirish. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M protein: -spiral o'ralgan-o'ralgan-tuzilmasi va hujayra yuzasida joylashishi. Proc. Natl akad. Sci. AQSh 78, 4689–4693 (1981).

39. Li, Z. va boshqalar. Aktiv bakterial yadro kuzatuvi natijasida qayta tiklangan 1064 yaqinda invaziv A guruhi streptokokk izolatlarida M oqsili geni subtiplari qatori. J. Yuqtirish. Dis. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA va boshqalar. A guruhi streptokokk M oqsili NLRP3 yallig'lanishini faollashtiradi. Nat. Mikrobiol. 2, 1425–1434 (2017). Ushbu keng qamrovli hisobot M1 oqsilining kaspaza 1-bog'liq NLRP3 yallig'lanish faollashuvini qo'zg'atib, piroptotik makrofag hujayralarining o'limiga olib kelishini ko'rsatadi.

41. Rixter, J. va boshqalar. Streptolizinlar Streptococcus pyogenes infektsiyasi paytida makrofaglarning asosiy yallig'lanish faollashtiruvchilari hisoblanadi. Immunol. Hujayra Biol. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membran kofaktor oqsili (CD46) A guruhi streptokokklarining M oqsili uchun keratinotsit retseptorlari. Proc. Natl akad. Sci. AQSh 92, 2489–2493 (1995).