Altsgeymer kasalligi modellarida Dendrobium Nobile Lindl alkaloidining potentsial neyroproteksiyasi 2-qism

Tauhiperfosforlanishda Dendrobium nobile Lindl alkaloidi

Tau ochilgan, juda eriydigan va ko'p qirrali neyron oqsili bo'lib, mikrotubullarni barqarorlashtiradi va shu bilan neyronlarning normal ishlashini ta'minlaydi (Duan va boshq., 2017). ADda giperfosforillangan tau oqsilining to'planishi NFT ga olib keladi, bu ishlab chiqarish va tozalash o'rtasidagi nomutanosiblikdan kelib chiqadi (Chong va boshq., 2018; Twohig va boshq., 2018; Shi va boshq., 2020).

Neyron oqsili bizning xotiramizda muhim rol o'ynaydigan muhim neyronal molekuladir. Neyron oqsillari miyamizdagi neyronlar o'rtasida ma'lumot uzatishni tezroq va samaraliroq qiladi, bu bizga yaxshiroq eslab qolish va o'rganishga yordam beradi.

Zamonaviy biologik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, neyron oqsillari miyada barqaror sinaptik aloqalarni hosil qilishi va neyronlar orasidagi aloqani saqlab turishi mumkin. Sinaptik aloqalar xotiralarni miyamizda saqlash uchun asosdir. Neyron oqsillari yangi ma'lumotlarning xotirasiga va uzoq muddatli xotiralarning shakllanishiga yordam beradi. Xotira jarayonida neyron oqsillari neyronlar orasidagi sinaptik aloqalarning barqarorligini ta'minlashda muhim rol o'ynaydi va shu bilan miyaning normal o'rganish va xotira funktsiyalarini saqlab qoladi.

Bundan tashqari, tadqiqot shuni ko'rsatdiki, keksa odamlarda xotiraning pasayishi neyron oqsillarining kamayishi bilan chambarchas bog'liq. Shu sababli, neyronal oqsil miqdorini oshirish xotiraning pasayishini yaxshilash uchun samarali vosita bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, oqilona ovqatlanish va yashash odatlari orqali neyron oqsillarini ishlab chiqarish va saqlashni yaxshilash ham xotirani yaxshilashi va tegishli kasalliklarni engillashtirishi mumkin.

Muxtasar qilib aytganda, neyron oqsillari bizning miyamiz va xotiramizda juda muhim rol o'ynaydi. Ilmiy va oqilona ovqatlanish va yashash odatlari orqali neyron oqsillarini ishlab chiqarish va saqlashni kuchaytirish xotiramiz va o'rganish qobiliyatimizni yaxshilashga yordam beradi va bizga sog'lom va yaxshi hayot olib keladi. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin, masalan, atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish. Ushbu moddalar xotira va o'rganish uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, Cistanche deserticola qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli miqdorda ozuqa va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Tau giperfosforillanganda, tau fosforlanishi mikronaychalarni bog'laydigan hududning konformatsiyasiga ta'sir qilish uchun aniq zaryadni keltirib chiqaradi va shu bilan miyada NFT hosil bo'lishiga olib keladi (Chong va boshq., 2018). uzunlamasına patologik va tasviriy tadqiqotlar asosida kognitiv ko'rsatkichlarning pasayishi bilan yaqin bog'liqlik (Aschenbrenneret boshq., 2018; Vergallo va boshq., 2018).

DNLA ning giperfosforilangan tau oqsili agregatsiyasiga qarshi ta'siri o'rganildi. 6 oy davomida DNLA (40 mg/kg) davolash endoplazmikretikul stress bilan bog'liq protein kinaz RNKga o'xshash endoplazmikretikul kinaz (PERK) signalizatsiya yo'li, kalpain1, glikogen sintaza kinaz-3 beta (GSK3-ga bog'liq) va kinaza ning ketma-ket inhibisyonu. faoliyati va oxir-oqibat SAMP8 sichqonlarida tau giperfosforilatsiyasini kamaytirdi (Liu va boshq., 2020a).

Tu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, DNLA tau giperfosforilatsiyasini sezilarli darajada kamaytirdi, neyronlarning yo'qolishini sezilarli darajada susaytirdi va keyinchalik xotira funktsiyasini yaxshiladi.

Neyroyallig'lanishda Dendrobium nobile Lindl alkaloidi
ADning yana bir tan olingan patologik xususiyati neyroyallig'lanishdir (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Mikrogliya va astrositlar markaziy asab tizimining immun reaktsiyalarida ishtirok etadigan asosiy glial hujayralar bo'lib, turli xil yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi vositalarga (Zilka) reaksiyaga kirishadi. va boshq., 2006).

Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yallig'lanish jarayonlari neyronlarning yo'qolishiga va kognitiv pasayishga olib kelishi mumkin (Cai va boshq., 2014; Webers va boshq., 2020). Mikrogliya gomeostazda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Faollashgan mikrogliyalar A ni miyadan tozalash uchun fagotsitozni boshlaydi. Biroq, ADda A to'planishi yallig'lanishni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan (Calsolaro va Edison, 2016).

Mikroglia A va APP tomonidan faollashtiriladi, bu A plaketlari atrofida mikroglial faollashuvga olib keladi (Regen va boshq., 2017). Mikrogliyaning faollashishi o'simta nekroz omili- (TNF-), interleykin-1 (IL-1) va IL-6 kabi yallig'lanishga qarshi omillarning chiqarilishini ta'minlaydi (Chen va Zhong, 2017; Rajendran va Paolicelli, 2018). Ushbu yallig'lanish omillarining to'planishi immunitet reaktsiyalarini yanada rag'batlantiradi va neyronlarning degeneratsiyasiga, shu jumladan neyronlarning progressiv yo'qolishiga yordam beradi, bu esa kognitiv pasayish va demansga olib keladi.

Yallig'lanish qo'zg'atuvchisi bo'lgan LPS cho'kmaga ta'sir qilishi haqida xabar berilgan. Sichqonchaning miya qorinchasiga LPS in'ektsiyasi xotira etishmovchiligi va A to'planishiga olib kelishi mumkin. DNLA-davolash kalamush miyasini LPS tomonidan qo'zg'atilgan neyro-yallig'lanish va kognitiv disfunktsiyadan himoya qilishi haqida xabar berilgan; bu ta'sir o'simta nekrozi omili1 retseptorining LPS tomonidan induktsiyasini bostirish va fosforlangan p38 mitogen-faollashtirilgan protein-KK8 ekspressiyasini inhibe qilish orqali sodir bo'lgan. Zhang va boshqalar, 2011).

Bundan tashqari, DNLA LPS tomonidan qo'zg'atilgan mikroglial faollashuvni bostirishi va hujayra yadrosidagi NF-kB (IKB) va ularning fosforillovchi mahsulotlarining inhibitori bo'lgan nuclearfactor-KB (NF-kB) p65 va mikrogliyaning sitozolof BV2 ifodasini kamaytirishi ko'rsatilgan. Toll-o'xshash retseptor 4 (TLR4), NLR oilasi pirin domenini o'z ichiga olgan protein 3 (NLRP3), apoptoz bilan bog'liq CARD va kaspazani o'z ichiga olgan Spektaksimon oqsil-1 (Liu va boshq., 2020c).

Birgalikda, bu topilmalar DNLA neyronlarni glial hujayra faollashuvining susayishi, yallig'lanishga qarshi omil ishlab chiqarilishini kamaytirish va p-p38 MAPK va quyi oqim NF-kB va NLRP3 signalizatsiya yo'lini inhibe qilish orqali neyronlarni LPS tomonidan qo'zg'atilgan neyroinflamasyondan himoya qilishini ko'rsatadi.

Apoptozda Dendrobium nobile Lindl alkaloidi

ADning yana bir keng tarqalgan mexanizmi apoptozdir (Obulesuand Lakshmi, 2014). Apoptoz - bu oldindan dasturlashtirilgan hujayra o'limi (Fleisher, 1997). Dasturlashtirilgan hujayra o'limi inson tanasining rivojlanishi va funktsional ta'minotidagi muhim biologik jarayondir (Tower, 2015).

Patologikapoptoz turli kasalliklar, jumladan, neyrodegenerativ kasalliklar va saraton bilan bog'liq. Apoptoz neyrodejeneratsiyaga olib kelishi mumkin va ADga hissa qo'shishi mumkin (Radi va boshqalar, 2014). Apoptoz ko'plab vositachilar tomonidan faollashadi, masalan, kaspazlar 2, 3, 8 va 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet boshq., 2015; Aghaei va boshq., 2020), p53 (Vang va boshq., 2015), Bax (Aghaei va boshqalar, 2020) va A.

Garchi A AD rivojlanishiga hissa qo'shsa va neyronal apoptozni qo'zg'atsa ham, asosiy mexanizmlar tushunarsizdir (Li va boshq., 2018). GD3 ning induktsiyalangan sintezi kortikal neyronlarda toapoptozga hissa qo'shishi haqida xabar berilgan (Kim va boshq., 2010). Binobarin, apoptozni inhibe qilish AD ning oldini olishning istiqbolli yondashuvi hisoblanadi. Oldingi tadqiqotda DNLA A 25-35 orqali susaytiruvchi apoptoz tomonidan qo'zg'atilgan PC12 hujayra shikastlanishiga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatishi, bu hujayra hayotiyligining oshishi va hujayra morfologiyasining in vitro buzilishi (hujayra morfologiyasining pasayishi) bilan isbotlangani haqida xabar berilgan edi. Janget boshq., 2015).

Shuningdek, DNLA (2,5 mg / ml) kislorodriymememmbronmen potentsialini barpolash va kisdd / rp), kislorodrialmemembronlik oshqozoniga qarshi, mitoxondrialmemlodneğa, mitanal apoptozni kamaytirish orqali mitoxonalli bo'shliqni buzish va kamerali Apoptozni kamaytirish orqali mitoxonal bo'shliqni buzish va kamerali Apoptozni kamaytirish orqali. kaspaz-3 va kaspaz-12 ifodasi (Vang va boshq., 2010).

Bundan tashqari, DNLA kalamushlarda LPS tomonidan qo'zg'atilgan kognitiv nuqsonlarni susaytirishi ko'rsatilgan va bu ta'sir kaspaza 3/8 mRNK ekspressiyasining regulyatsiyasi va hipokampusdagi A 1-42 ning pasayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin (Chen va boshq., 2008). DNLA neyronalopoptozni inhibe qildi va AD modellarida demans belgilarini yanada yaxshiladi, bu tau oqsilining giperfosforilatsiyasini inhibe qilish bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Bundan tashqari, kalamushlarda DNLA LPS tomonidan qo'zg'atilgan xotira va kognitiv buzilishlarni yaxshiladi; Mexanizm apoptotik hujayralar sonining kamayishi, serin 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tirozin 231 (Tyr231), Thr205 joylarida giperfosforillangan tau oqsilining ekspressiyasining pasayishi va GSKning ko'payishi bilan chambarchas bog'liq edi-3 ( Yang va boshqalar, 2014).

Xulosa, nashr etilgan hisobotlar shuni ko'rsatadiki, DNLA A to'planishini kamaytirish va tauproteinning giperfosforilatsiyasini inhibe qilish orqali AD modellarida demans belgilari uchun foydalidir. Asosiy mexanizm asabiy apoptozni bostirish bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Autofagiyadagi Dendrobium nobile Lindl alkaloidi

Bazal otofagiya yo'li neyronaldegradatsiya uchun zarurdir (Funderburk va boshq., 2010). Faollashtirilgan avtofagiya turli xil fiziologik jarayonlar va patologik sharoitlarda, jumladan hujayra o'limida, hujayra ichiga kiradigan mikroorganizmlarni yo'q qilishda va o'smalarni bostirishda ishtirok etadi (Glick va boshq., 2010). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot avtofagiyaning qarish bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi (Madalina va boshq., 2017). .

Turli xil avtofagidisfunktsiyalar neyrodegeneratsiyaga hissa qo'shishi mumkin, shu jumladan autofagosoma-lizosoma sintezini inhibe qilish (Tammineniand Cai, 2017), lizosomal kislotalanishni kamaytirish (Tanakaet boshq., 2013) yoki neyron hujayralarida oqsillarni to'plash (Menzies va boshq., 20). Bunga parallel ravishda, avtofagiya A to'planishi va tozalanishining asosiy regulyatoridir (Li va boshq., 2017).

ADda lizosomalar bilan avtofagosoma sintezi va ularning neyron tanasiga retrograd o'tishi to'sqinlik qiladi (Uddin va boshq., 2018). Ushbu hisobotlar avtofagiya mexanizmlari AD rivojlanishi uchun juda muhim ekanligini ko'rsatadi. DNLA ADda ishtirok etadigan potentsial mexanizm bo'lgan avtofagiyalarga himoya ta'siri uchun o'rganilgan. DNLA APP/PS1 sichqonlarida o'rganish va xotira buzilishini yaxshilagan va ta'sir v-ATPase A1 protein darajasini oshirish va keyin avtolizosomal kislotalanish va proteolizni yaxshilash orqali hujayra ichidagi A degradatsiyasini rag'batlantirish orqali sodir bo'lganligi xabar qilingan (Nie va boshq., 2018). 

Bundan tashqari, SAMP8 modelida, 6 oylik davolanishdan so'ng, DNLA avtofagimarker engil zanjiri 3 (LC3), otofagiya bilan bog'liq proteinBeclin1 va Klotho ifodasini ko'paytirish va hipokampus va korteksdagi nukleoporin p62 ni kamaytirish orqali DNLA dautofagiya faolligini kuchaytirdi (Lv2020, Lv2020). ). In vitro tadqiqotida DNLA ning shunga o'xshash ta'siri birlamchi hipokampal neyronlarda kuzatilgan.

DNLA-dan oldingi davolash A 25-35 sitotoksikligidan kelib chiqqan aksonaldegeneratsiyani sezilarli darajada bostirdi; Mualliflarning ta'kidlashicha, bu ta'sir hipokampal neyronlarning aksonal degeneratsiyasida autofagosomalarning shakllanishi va degradatsiyasini rag'batlantirish orqali kuchaytirilgan otofagik oqim bilan bog'liq bo'lishi mumkin (Li va boshq., 2016). Ushbu topilmalar asosida biz DNLA avtofagiyani faollashtirish orqali neyronaldegeneratsiyadan himoya qiladi degan ishonchli xulosaga keldik.

Neyronal sinaptik aloqada Dendrobium nobile Lindl alkaloidi

Afsuski, an'anaviy farazlar asosida tayyorlangan ko'plab yangi terapevtik preparatlar klinik tadkikotlarda umidsizlikka uchragan; ular kasallikning rivojlanishini to'xtata olmadilar yoki neyronlarning yangilanishini rag'batlantira olmadilar (Alipour va boshq., 2019). Kattalar neyrogenezi kattalar miyasida yangi neyronlarning endogen shakllanishi orqali miyaning o'zini o'zi tiklash potentsialiga ega. Biroq, yoshi bilan u ham kamayadi. AD simptomlarini yaxshilash uchun farmakologik strategiyalar nevrogenezni rag'batlantirishga turli yondashuvlarni o'z ichiga oladi. Shu sababli, ildiz hujayralarining neyrogenezi yoki yangi tug'ilgan neyronlarning funktsional integratsiyasi asosidagi tartibga solish mexanizmini chuqurroq tushunish yangi va samarali AD terapiyasini ishlab chiqishga yordam berishi mumkin (Vasic va boshqalar, 2019).

Bizning oldingi tadqiqotlarimiz DNLA birlamchi kortikal neyronlarni A 25-35-induktsiyali neyrotoksiklik va sinaptik shikastlanishdan himoya qilishini ko'rsatdi. DNLA sinaptofizin (SYP) va postsinaptik zichlik 95 (PSD-95) ning 25–{3}}induktsiyali pasayishini qaytardi (Zhang va boshq., 2017). SYP, PSD-95 va boshqa sinaps bilan bog'langan oqsillar sinaptik morfologiya va funktsiyani saqlash uchun muhim omillardir. DNLA asab tizimida sinaptik uzatishni yaxshilash uchun neyrogenez bilan bog'liq sinaps bilan bog'liq oqsillarni tartibga solishda asosiy rol o'ynashi mumkin.

Xulosa

Nutraceuticals ADni oldini olish yoki davolash uchun istiqbolli yangi birikmalarga aylandi. Xabar qilinganidek, klinikadan oldingi jiddiy tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, DNLA ADning turli patofizyologik jarayonlariga qarshi ta'sir ko'rsatadigan istiqbolli molekula bo'lib, shu bilan kognitiv funktsiyalarni yaxshilaydi va neyrodegeneratsiyani inhibe qiladi. 1-rasmda ko'rsatilgan.

DNLA ta'siri ostida yotgan mexanizmlar blyashka ishlab chiqarishni va tau proteingiperfosforilatsiyasini inhibe qilish, neyroinflamasyon vapoptozni kamaytirish, autofagiyani faollashtirish va sinaptik aloqalarni kuchaytirish bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Hayvon kasalliklari modellarida DNLA mexanizmlarini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar davom etmoqda. Hozirgi vaqtda klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan. Shu sababli, ADda DNLA vositachiligidagi neyroproteksiyaning ko'p amaliy va nazariy masalalarini yoritish uchun keng qamrovli klinik tadqiqotlar talab qilinadi.

Muallif hissalari: JSS sharhni ishlab chiqdi va ishlab chiqdi. DDLand CQZ adabiyotlarni qidirishni o'tkazdi. DDL qo'lyozmani yozgan. FZ qo'lyozmani sezilarli darajada tahrir qildi va takomillashtirdi. Barcha mualliflar tanqidiy sharhlar va qo'lyozmalarni qayta ko'rib chiqishga hissa qo'shgan va yakuniy qo'lyozmani ma'qullagan.
Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar ushbu qo'lyozma bilan bog'liq hech qanday manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qiladilar.

Moliyaviy yordam: Bu ish Shijingshan's Repetitor Studioof Pharmacology tomonidan qo'llab-quvvatlandi, №. GZS-2016-07 (JSS uchun); Birinchi darajali milliy dorixona intizomining qurilishi, № GESR-2017-85 (JSSga); Zunyi tibbiyot universitetining MasterStart fondi, № F-839 (DDL uchun); va Guychjou Xitoy tibbiyot boshqarmasidan agrant, № QZYY-2018-025(to DDL). Moliyalashtirish manbalari tadqiqot kontseptsiyasi va dizaynida, ma'lumotlarni tahlil qilish yoki sharhlashda, qog'oz yozishda yoki ushbu maqolani nashr qilish uchun topshirishga qaror qilishda rol o'ynamagan.

Mualliflik huquqi litsenziya shartnomasi: Mualliflik huquqi litsenziya shartnomasi nashrdan oldin barcha mualliflar tomonidan imzolangan.

Ma'lumot almashish bayonoti: Joriy tadqiqot doirasida tahlil qilingan ma'lumotlar to'plami tegishli muallifdan oqilona so'rov bo'yicha mavjud.

Plagiat tekshiruvi: iThenticate tomonidan ikki marta tekshirilgan.

Tengdoshlarni ko'rib chiqish: tashqi ko'rib chiqish.

Ochiq kirish bayonoti: Bu ochiq kirish jurnali boʻlib, maqolalar Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4 shartlariga muvofiq tarqatiladi.0 Litsenziya, boshqalarga asarni notijorat tarzda remiks qilish, sozlash va yaratish imkonini beradi, agar tegishli kredit berilsa va yangi ijod namunalari bir xil shartlar bo'yicha litsenziyalangan bo'lsa.

Ochiq sharhlovchi: Hans-Gert Bernshteyn, Otto-von-Gerike universiteti, Germaniya; Paulina Karriba, Kardiff universiteti, Buyuk Britaniya.

Qo'shimcha fayl: 1 va 2-o'zaro baholash hisobotlarini oching.

Ma'lumotnomalar

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Leishmania bilan kasallangan makrofaglarning apoptozisida Baxning roli.Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K(2019) Altsgeymer kasalligida ildiz hujayralari terapiyasi: mumkin bo'lgan foyda va cheklovchi kamchiliklar. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Altsgeymer kasalligini davolash uchun tabiiy birikmalar: preklinik va klinik tadqiqotlarni tizimli ko'rib chiqish. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Altsgeymer kasalligida tau PET, amiloid PET va hipokampal hajmning bilishga ta'siri. Nevrologiya 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Amiloiddan tashqari - Altsgeymer kasalligiga qarashni kengaytirish. J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Altsgeymer kasalligida mikrogliya, neyroinflammatsiya va beta-amiloidprotein. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: yoshga bog'liq patologiyalarni davolash uchun faol moddalar manbalari. Qarish darajasi 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Altsgeymer kasalligida neyroinflamatsiya: hozirgi dalillar va kelajak yo'nalishlari. Altsgeymer dementi 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Vu Q, Shi JS (2008) Dendrobium nobile Lindlni yaxshilash. kalamushlarda kognitiv tanqislik bo'yicha alkaloidlar bylipopolisakkaridlarni keltirib chiqaradi. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Altsgeymer kasalligida oksidlovchi stress. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com