Amyotrofik lateral sklerozning oldini olish: simptomatik neyrodegenerativ kasalliklar haqida tushunchalar

Amyotrofik lateral sklerozning simptomatik bosqichini tushunishda sezilarli yutuqlarga erishildi. Ko'p narsa hali noma'lum bo'lsa-da, boshqa neyrodegenerativ kasalliklardagi yutuqlar qimmatli fikrlarni taqdim etadi. Darhaqiqat, Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, Xantington kasalligi, o'murtqa mushak atrofiyasi va frontotemporal demansning yaxshi tan olingan klinik sindromlari har birining oldidan turli xil davomiylikdagi simptomatik yoki prodromal davrlar mavjud bo'lib, ularda asosiy kasallik mavjud. kasallik jarayoni rivojlanadi, bu bilan bog'liq kompensatsion o'zgarishlar va tizimning o'ziga xos ortiqchaligini yo'qotish. Ushbu kasalliklarning asosiy tushunchalari amyotrofik lateral sklerozni aniqlash imkoniyatlarini ta'kidlaydi. Amiloid va tauni aks ettiruvchi biomarkerlarning rivojlanishi xulosa qilingan asosiy gistopatologiyaga asoslangan Altsgeymer kasalligini aniqlashda o'zgarishlarga olib keldi. Parkinson kasalligi neyrodegenerativ kasalliklar orasida simptomatik bo'lmagan kasallikning genetik bo'lmagan biomarkerlarining soni va xilma-xilligi bo'yicha o'ziga xosdir, ayniqsa REM uyqu xatti-harakatlarining buzilishi. Xantington kasalligi, atrofiyaning ishonchli neyroimaging belgilari bilan bir qatorda yoshga va CAG-takrorlash uzunligiga qarab klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallikning ehtimoliy vaqtini bashorat qilish qobiliyatidan foyda oladi. Orqa miya mushaklari atrofiyasi bo'yicha klinik tadqiqotlar erta terapevtik aralashuvning transformatsion qiymatini ta'kidladi va frontotemporalral demansdagi tadqiqotlar genotipga asoslangan biomarkerlarning differentsial rolini ko'rsatadi. Amyotrofik lateral sklerozdagi shunga o'xshash yutuqlar patogenezdagi asosiy hodisalar haqidagi tushunchamizni o'zgartiradi va shu bilan kasallikning oldini olish yo'lidagi taraqqiyotni sezilarli darajada tezlashtiradi. Oldindan simptomatik amyotrofik lateral sklerozning biologiyasini dekodlash kasallikning dastlabki bosqichlarini aniqlash uchun aniq kontseptual asosga tayanadi. Klinik ko'rinishdagi amyotrofik lateral skleroz, ayniqsa tez progressiv amyotrofik lateral skleroz bilan bog'liq genetik mutatsiyalarga ega bo'lganlar orasida to'satdan paydo bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, kasallik ham asta-sekin rivojlanishi mumkin, bu esa klinik ko'rinishdagi kasallikka fenokonversiyadan oldin engil vosita buzilishining prodromal davrini ko'rsatishi mumkin. Xuddi shunday, kognitiv va xulq-atvor buzilishi, agar mavjud bo'lsa, asta-sekin paydo bo'lishi mumkin, amyotrofik lateral sklerozga o'tishdan oldin engil kognitiv buzilish yoki engil xulq-atvor buzilishining prodromal davrida rivojlanishi mumkin. Biomarkerlar simptomatik amiotrofik lateral sklerozni o'rganish uchun juda muhim va klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallik paydo bo'lishidan oldin terapevtik aralashuvni amalga oshirish uchun zarurdir. Biroq, genetik bo'lmagan biomarkerlardan foydalanish maslahat berish, xabardor qilingan rozilik, natijalarni etkazish va amaldagi qonunchilik tomonidan cheklangan himoya bilan bog'liq muammolarni keltirib chiqaradi. Simptomatik genetik tekshiruvdan va maslahatlardan olingan tajribalar, genetik ma'lumotlarga asoslangan kamsitishlarga qarshi huquqiy himoyalar qo'llanma bo'lib xizmat qilishi mumkin. Biz o'rgangan narsalarimizga asoslanib, kengroq ma'noda boshqa simptomatik neyrodegenerativ kasalliklar va xususan, amyotrofik lateral skleroz gen mutatsiyasining tashuvchilari - biz amiotrofik lateral sklerozning barcha shakllari uchun erta aralashuv va, ehtimol, kasallikning oldini olish bo'yicha yo'l xaritasini taqdim etamiz.

Kalit so'zlar: neyrodegeneratsiya; amyotrofik lateral skleroz (ALS); simptomatikadan oldingi; kasallikning oldini olish

Cistanche-Anti Parkinson kasalligining ta'siri

Cistanche mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kirish

Ko'plab neyrodegenerativ kasalliklarni o'rganish natijasida paydo bo'lgan dalillar shuni ko'rsatdiki, Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, Xantington kasalligi, frontotemporal demans (FTD) va amyotrofik lateral skleroz (ALS) ning yaxshi tan olingan klinik sindromlari. hatto engil, prodromal simptomlar bo'lmasa ham, asosiy kasallik jarayoni faol bo'lgan o'zgaruvchan davomiylik. Xuddi shu narsa o'murtqa mushak atrofiyasining (SMA) eng og'ir turidan tashqari hamma uchun ham bo'lishi mumkin. Ushbu tushunchaning ta'siri chuqur bo'lib, molekulyar, hujayrali va tarmoq darajasidagi kasallikning mavjudligi bilan uning klinik ko'rinishlari o'rtasidagi tafovutni ochib berdi, ikkinchisiga asosiy patologiyaga qaramay, funktsional bardoshlik imkonini beradigan turli xil adaptiv jarayonlar ta'sir ko'rsatdi. Ushbu kasalliklarning simptomatik bosqichlarini o'rganish imkoniyati va qobiliyatining oshishi (1-rasm) erta terapevtik aralashuv yoki hatto oldini olish - bu halokatli neyrodegenerativ kasalliklarga moyil bo'lgan millionlab odamlar uchun eng yaxshi umidni taqdim etish imkoniyatiga qiziqishni oshirdi.

Ushbu ma'ruza asos bo'lgan birinchi xalqaro simptomatik ALS seminari (2020 yil 27 yanvar, Mayami, FL; Qo'shimcha material) uchun turtki bo'ldi. Birinchidan, biz sohaning holatini, shuningdek, turli neyrodegenerativ kasalliklarning simptomatik bosqichlarini va ularning simptomatik ALSni o'rganish uchun ahamiyatini o'rganadigan ishtirokchilarning tajriba va saboqlarini ko'rib chiqamiz. Keyin biz ALSning dastlabki motor, kognitiv va xatti-harakatlarini o'rganish bo'yicha tavsiyalarimizni umumlashtiramiz; biomarkerlarning bu boradagi muhim ahamiyati; genetik va biomarker maslahatining qiyinchiliklari; tegishli axloqiy, huquqiy va ijtimoiy oqibatlar; va erta aralashuv yoki kasallikning oldini olish bo'yicha klinik sinovlarni loyihalash bo'yicha fikrlar.

Presemptomatik neyrodegenerativ kasalliklar

Altsgeymer kasalligi

Cistanche tubulosa-ning afzalliklariAltsgeymer kasalligiga qarshi

Altsgeymer kasalligi kattalardagi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, alomatlar odatda yetmish yoshning o'rtalarida paydo bo'ladi. Altsgeymer kasalligining klinik sindromi oldidan engil kognitiv buzilish (MCI) rubrikasi ostidagi prodromal bosqich mavjud bo'lib, u Altsgeymer kasalligini asosiy etiologiya sifatida ko'rsatishi shart emas. O'z navbatida, MCI kasallikning bosqichidan oldin bo'lishi mumkin, ba'zida MCI1dan oldingi yoki preklinik Altsgeymer kasalligi deb ataladi. Shuningdek, sub'ektiv kognitiv pasayishga qiziqish ortib bormoqda, chunki MCIdan oldingi xavf holati.2-5 Altsgeymer kasalligining aksariyati sporadikdir; amiloid prekursor oqsili (APP), presenilin-1 (PSEN1) yoki presenilin-2 (PSEN2)dagi autosomal dominant gen mutatsiyalari holatlarning 55 foizini tashkil qiladi. Ushbu mutatsiyalar odatda erta boshlangan kasallikni keltirib chiqaradi (qirqinchi va ellikinchi yillarda) va penetratsiya 100 foizni tashkil qiladi. Kech boshlangan, sporadik Altsgeymer kasalligiga sezuvchanlik, hech bo'lmaganda qisman, uchta allel shakli bo'lgan apolipoprotein-E (APOE) tomonidan vositachilik qiladi: APOE2 (himoya), APOE3 (neytral) va APOE4 (Altsgeymer kasalligi xavfi ortishi). Ko'plab boshqa sezuvchanlik allellari Altsgeymer kasalligining rivojlanish xavfini kichik, ammo ortib boradi.6 O'tmishda "ehtimolli Altsgeymer kasalligi" yoki "Altsgeymer kasalligi demansi" ikki yoki undan ortiq o'ziga xos kognitiv sohalarda progressiv buzilishlarning tipik klinik sindromi asosida tashxis qo'yilgan. xotira, ijro etuvchi, til va ko‘rish fazoviy funktsiyalarni o‘z ichiga oladi, bu esa kundalik funktsiyaning buzilishiga olib keladi,7 mavjud bo‘lganda neyroimaging va CSF biomarkerlarini qo‘llab-quvvatlaydi. MCI, o'z navbatida, idrokning kamida bitta jihatida ob'ektiv kognitiv buzilishlar, bemor, ma'lumot beruvchi yoki klinisyen tomonidan sezilarli darajada funktsional buzilishlar bo'lmagan taqdirda pasayish hisoboti asosida tashxis qilinadi.8 Bu borada muhim ishlar amalga oshirildi. engil Altsgeymer kasalligining dastlabki xususiyatlarini, shu jumladan MCI (va hatto MCIdan oldingi) ni tavsiflaydi. Kognitiv zaiflikdan MCIga o'tish darajasi yiliga 3 foizdan 6 foizgacha o'zgarib turadi,9 va MCI dan demansga o'tish darajasi yiliga 5 foizdan 20 foizgacha o'zgarib turadi, aksariyat tadqiqotlar 10-15 foiz oralig'ini taklif qiladi.10 Konvertatsiya stavkalari yoshga bog'liq; Altsgeymer kasalligi mavjud bo'lganda, biomarkerlar, 3- va 5-yillik rivojlanish sur'atlari mos ravishda 35 va 85 foizni tashkil qilishi mumkin.11 Ilgari, "aniq Altsgeymer kasalligi" tashxisi bilan cheklangan edi. nevrit plitalari va neyrofibrilyar chigallarning o'limdan keyingi dalillari bo'lganlar. Biroq, yaqinda Altsgeymer kasalligini ATN [amiloid (A), tau (T) va neyrodejeneratsiya (N)] doirasida kontseptsiyalashda o'zgarishlar yuz berdi, bu kasallikni A va T ga asoslangan holda belgilaydi va rivojlanishni tavsiflaydi. N.12,13 Ushbu muvaffaqiyatga Altsgeymer kasalligining asosiy biologiyasini aks ettiruvchi biomarkerlarning rivojlanishi yordam berdi, dastlab A va T ning CSF o'lchovlari, ammo yaqinda A va T. N ni in vivo tasvirga olish imkonini beruvchi PET ligandlari aniqlandi. Ftordeoksiglyukoza PETda miya atrofiyasi yoki gipometabolizmining MRI o'lchovlari va potentsial CSF yoki qon neyrofilament engil zanjiri (NFL) ko'tarilishi bilan. Mutatsiya tashuvchilar orasidagi NfL mutatsiyaga uchramagan tashuvchilardan EYOdan 16 yil oldin ajralib turadi.15 Ushbu asosiy biologik tasnifning ustiga klinik xususiyatlar ATN holati bilan bog'liq bo'lsa-da, biologik asosdan mustaqil bo'lgan bosqichma-bosqich ko'rsatiladi.16 ATN tizimi shunday qilib Altsgeymer kasalligini klinik-patologik emas, balki biologik holat sifatida kontseptuallashtirishga paradigmaning o'zgarishiga olib keldi.12 Kasallikni o'zgartiruvchi davolash usullarini ishlab chiqish bo'yicha keng qamrovli tadqiqotlar olib borilmoqda va bu faol tadqiqot sohasi bo'lib, birinchi navbatda A va T ga terapevtik sifatida e'tibor qaratiladi. maqsadlar.17 A, T va N uchun biomarkerlarning mavjudligi bilan ushbu klinik sinovlar kirish uchun biomarker mezonlari hamda natija o'lchovlaridan foydalangan holda tobora murakkablashib bormoqda. Aslida, FDA tomonidan amiloid-b ning yig'ilgan shakllarini bog'laydigan monoklonal antikor bo'lgan adukanumabni tezlashtirilgan tasdiqlash Altsgeymer kasalligi patologiyasining biomarkeri bo'lgan amiloid darajasini pasaytirishga asoslangan bo'lib, u "o'rinli ravishda bashorat qilish mumkin" degan taxminga asoslanadi. klinik foyda. Bu tasdiq jiddiy munozaralarga sabab bo'ldi, chunki klinik foyda hali ko'rsatilmagan.18–20 Dastlabki FDA yorlig'i Altsgeymer kasalligi uchun keng ko'rsatkichni o'z ichiga olgan bo'lsa-da, keyinchalik u MCI yoki Altsgeymer kasalligi tufayli engil demans bilan kasallangan bemorlarni o'z ichiga oladi. klinik sinov populyatsiyasi. Altsgeymer kasalligining oldingi klinik ko'rinishlarining tan olinishi (masalan, MCI yoki sub'ektiv kognitiv pasayish) klinik sinovlarga erta aralashuvga imkon berish uchun klinik aniqlash chegarasini orqaga surdi. Asosiy kasallik jarayonini ilgari terapevtik maqsadli yo'naltirish muvaffaqiyatli bo'lishi mumkin degan taxminda, klinik xususiyatlarni erta aniqlash muhim ahamiyatga ega. Hozirda amiloid-musbat, ammo kognitiv jihatdan buzilmagan ishtirokchilar ishtirokida bir qancha sinovlar olib borilmoqda va bu kasallikni o'zgartiruvchi sinovlar simptomatik Altsgeymer kasalligining potentsial oldini olish haqida ma'lumot beradi.21–23

Parkinson kasalligi

Cistanche tubulosa-Anti Parkinson kasalligining foydalari

Parkinson kasalligi ikkinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, 65 yoshdan oshgan aholining 1-2 foiziga ta'sir qiladi.24 Parkinson kasalligining aksariyati sporadik, ammo bemorlarning 15 foizida oilaviy tarix mavjud. Aniqlanishi mumkin bo'lgan genetik sabab 7 foizda topiladi, 25 LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA va PINK1 mutatsiyalari bilan bog'liq.26 Erta Parkinson kasalligining klinik belgilari va biomarkerlarining hayratlanarli soni va xilma-xilligi mavjud. neyrodegenerativ kasalliklar orasida noyobdir. Parkinson kasalligini bashorat qilish uchun hujjatlashtirilgan birinchi belgilardan biri bo'lgan hidni yo'qotish, Parkinson kasalligi/demansning Lyui tanachalari bilan 5-bo'lgan nisbiy xavfi bilan bog'liq.27 Hid bilishni yo'qotish Parkinson kasalligi klinikasidan 20 yil oldin boshlanishi mumkin. 28 Kabızlık, nisbiy xavfning pastligi (2,5) bilan bog'liq bo'lsa-da, ehtimol undan ham uzoqroq kechikishga ega, 28-30 bu Parkinson kasalligining xavf omili va prodromal marker bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Siydik chiqarish va erektil disfunktsiyani o'z ichiga olgan boshqa vegetativ o'zgaruvchilar ham Parkinson kasalligi bilan bog'liq, ammo nisbiy xavf kamroq. Laboratoriya tomonidan tasdiqlangan neyrogen ortostatik gipotenziya juda yuqori xavfga ega bo'lib, zararlangan bemorlarning 10 foizi yiliga fenokonversiyaga uchraydi.31 Nozik tekshiruvda nozik vosita buzilishi Parkinson kasalligi bilan juda kam bog'liq (nisbiy xavf=1.9) , agar klinik mutaxassislar nozik par parkinsonizmni (nisbiy xavf=8) hujjatlashtirsa, kuchliroq assotsiatsiyaga ega.32 Rasmda dopamin tashuvchisining yo'qolishi Parkinson kasalligining 18-katta nisbiy xavfi bilan bog'liq.33 Yangi MRI biomarkerlari va to'qimalarga asoslangan tashxislar (ayniqsa, teri biopsiyasi va sinuklein ekish tahlillari) katta va'dalarga ega. Boshqa neyrodejenerativ kasalliklardan farqli o'laroq, NfL Parkinson kasalligini bashorat qilish ehtimoli kamroq, chunki darajalar, ko'pincha, faqat kamtarona oshadi. Biroq, NfL potentsial ravishda prodromal sinukleinopatiyaning differentsial diagnostikasida qo'llanilishi mumkin, chunki tezroq progressiv neyrodegenerativ kasalliklar (masalan, bir nechta tizim atrofiyasi) NfL ning mustahkam o'sishiga ega.34 Umuman olganda, Lyui tanalari bilan Parkinson kasalligi/demansning eng kuchli ma'lum bo'lgan bashoratchisi REM hisoblanadi. uyqu xatti-harakatlarining buzilishi. Uzoq muddatli tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, REM uyqu xulq-atvori buzilishi bo'lgan bemorlarning 480 foizi oxir-oqibat neyrodegenerativ sinukleinopatiyani rivojlantiradi (ya'ni Parkinson kasalligi, Lyui organlari bilan demans yoki ko'p tizimli atrofiya). kasallik belgilari aniq (prodromal Parkinson kasalligi), ammo klinik Parkinson kasalligi tashxisini qo'yish uchun etarli emas. Ushbu prodromal holatga qo'shimcha ravishda, Xalqaro Parkinson va Harakat Kasalliklari Jamiyati (MDS) neyrodegeneratsiya boshlangan, ammo klinik simptomlar/belgilar hali paydo bo'lmagan preklinik holatni tan oladi.36 Klinikadan oldingi bosqichlarni hozircha aniqlash mumkin emas, chunki ko'pchilik biomarkerlarga aylanadi. anormal faqat prodromal bosqichlarda. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, prodromal kasallikning kamida 16 ta klinik belgilari yoki biomarkerlari mavjud. ), ko'pchilik markerlar motorli emas. Bundan tashqari, prodromal holat juda uzoq bo'lishi mumkin; O'rtacha davomiylik 10 yilni tashkil etadi va ko'plab bemorlarda Parkinson kasalligi klinik tashxis qo'yishdan 15-20 yil oldin namoyon bo'ladi.36 Ko'pgina klinik prodromal Parkinson kasalligi markerlari barcha prodromal sinukleinopatiyalarni, shu jumladan Lyui tanachalari bilan demansni va ko'p tizimli atrofiyani (esda tutingki, demensiya bilan) aniqlaydi. Lyui jismlari va Parkinson kasalligi endi MDS mezonlari bo'yicha bir-birini istisno qiluvchi shartlar hisoblanmaydi37). Prodromal Parkinson kasalligi uchun tadqiqot mezonlari MDS tomonidan ishlab chiqilgan.29,36 Parkinson kasalligi uchun neyroprotektiv terapiya hozirda mavjud emasligi sababli, mezonlar asosan tadqiqot maqsadlari uchun, ayniqsa, taxminiy neyroprotektiv muolajalar uchun profilaktika sinovlari uchun nomzodlarni aniqlashga yordam beradi. Ushbu mezonlar ma'lum bir muammoni hal qilish uchun mo'ljallangan edi, ya'ni juda xilma-xil bashoratli kuchlarga ega bo'lgan juda xilma-xil markerlarning keng doirasi mavjudligi. Biror kishining prodromal Parkinson kasalligi ehtimolini baholash uchun Bayes klassifikatori ishlatilgan. Birinchidan, prodromal Parkinson kasalligining asosiy xavfi yoshga qarab aniqlanadi. Keyin prodromal Parkinson kasalligining markerlari uchun diagnostik testlar ketma-ket qo'shiladi; ijobiy testlar kasallik ehtimolini oshiradi (ularning bashorat qilish qiymatiga bog'liq bo'lgan kuch bilan), salbiy testlar esa ehtimollikni kamaytiradi. Agar 80 foizlik ehtimollik chegarasiga erishilsa, ehtimol prodromal Parkinson kasalligi tashxisi qo'yiladi. Ushbu mezonlar hozirda ijobiy prognoz qiymati yuqori ekanligini aniqlagan bir nechta tadqiqotlarda tasdiqlangan (ya'ni tashxis qo'yilgandan keyin klinik Parkinson kasalligi ehtimoli yuqori). Biroq, sezgirlik butunlay baholangan belgilarga bog'liq; umuman olganda, Parkinson kasalligi nisbatan kam uchraydigan bo'lganligi sababli, faqat juda kuchli markerlar (REM uyqu xatti-harakatlarining buzilishi, dofamin tashuvchisi tasviri va boshqalar) prodromal Parkinson kasalligi ehtimolini 80 foiz chegaragacha oshirishi mumkin.

1-rasm Turli neyrodegenerativ kasalliklarda eng ko'p qo'llaniladigan atamalar. Turli xil fifieldlar klinik jihatdan aniq kasallikdan oldingi kasallikning prodromal bosqichini tavsiflash uchun turli xil atamalardan foydalanganlar. Altsgeymer kasalligi (AD), Parkinson kasalligi (PD), Xantington kasalligi (HD) va FTD uchun bu davr mos ravishda MCI, prodromal Parkinson kasalligi, prodromal Huntington kasalligi va prodromal FTD sifatida belgilanadi. Ba'zi bir tilda, prodromal FTD ham MCI-idrokni, ham MCI-xulq-atvorini o'z ichiga oladi. Xuddi shunday, ushbu kasalliklarning har biri asemptomatik kasallikning hatto oldingi bosqichi bilan tavsiflanadi (mos ravishda pre-MCI, preklinik Parkinson kasalligi, simptomatik Xantington kasalligi va preklinik FTD), bu davrda klinik belgilar va belgilar mavjud emas, ammo biomarker. dalillar mavjud bo'lishi mumkin. SMA terminologiyasi unchalik aniq emas.

Xantington kasalligi

Xantington kasalligi - 4.38-xromosomadagi xantingtin (HTT) genida CAG-trinukleotid takrorlanishi natijasida kelib chiqqan to'liq penetratsion, autosomal dominant neyrodegenerativ kasallikdir. Sinov prodromal bosqichni aniqlash imkonini berdi, bu davrda nozik vosita, kognitiv va emotsional oʻzgarishlar Xantington kasalligining klinik tashxisini qoʻyish uchun ekstrapiramidal (va kognitiv) belgilar yetarli darajada zoʻravonlikka ega boʻlgunga qadar rivojlanadi.40 -47 Prodromal Xantington kasalligi, o'z navbatida, Huntington kasalligi bilan bog'liq hech qanday alomat yoki alomatlar bo'lmagan simptomatik davrdan oldin boshlanadi. Simptomatik va prodromal bosqichlar birgalikda Xantington kasalligining namoyon bo'lishidan oldingi bosqichlarni o'z ichiga oladi. Manifest Xantington kasalligining klinik diagnostikasi an'anaviy ravishda motor belgilariga asoslanadi, ekstrapiramidal harakat buzilishining zo'ravonligi Yagona HD reyting shkalasi yordamida aniqlangan48, "umumiy vosita balli" (0–124 oralig'i) ni beradi. Oldin namoyon bo'lgan CAG-takroriy kengayish tashuvchilari va Xantington kasalligining oila tarixi bo'lgan shaxslarni o'rganish, aksincha, "diagnostik ishonch" shkalasiga tayangan, motor anormalliklari 0=normal (motor anomaliyalari yo'q) deb baholangan. ; 1=o'ziga xos bo'lmagan vosita anomaliyalari; 2=Xantington kasalligining belgilari boʻlishi mumkin boʻlgan vosita anomaliyalari (50–89 foiz ishonch); 3=Xantington kasalligining ehtimoliy belgilari boʻlgan vosita anormalliklari (90–98 foiz ishonch); va 4=Xantington kasalligining aniq belgilari bo'lgan motor anormalliklari (599 foiz ishonch).49 Yaqinda MDSning ishchi guruhi kognitiv o'zgarishlarni Xantington kasalligi diagnostikasining muhim tarkibiy qismi sifatida qo'shishni taklif qildi, bu esa ba'zi kasalliklarni samarali yangiladi. Ilgari "simptomatikdan oldingi" shaxslardan prodromalgacha, ba'zilari esa "prodromal" shaxslarda kasallik namoyon bo'ladi.49 Manifest Xantington kasalligi paydo bo'lishi mumkin bo'lgan yoshni CAG takrorlash uzunligi yordamida taxmin qilish mumkin. Tabiiy tarixni o'rganish uchun foydali o'zgaruvchi bu yosh (CAG - L) sifatida hisoblangan CAG Yosh mahsuloti (CAP) ballidir, bu erda yosh - joriy yosh, CAG - takroriy uzunligi va L - CAG chegarasiga yaqin bo'lgan doimiy. Huntington kasalligining boshlanishi uchun uzunlik. L uchun tanlangan qiymat tadqiqotchilar orasida farq qiladi, lekin odatda 30 ga yaqin. Formuladan ko'rinib turibdiki, CAG uzunligi qanchalik katta bo'lsa, har qanday yoshda CAP balli shunchalik yuqori bo'ladi. CAP ballini kengaytirilgan CAG takrorining ta'siriga kümülatif ta'sir qilish o'lchovi sifatida ko'rib chiqish mumkin.39,50,51 CAP balli qanchalik yuqori bo'lsa, odam klinik jihatdan Xantington kasalligiga fenokonversiyaga shunchalik yaqinroq bo'ladi.52 Genetika modifikatorlar, shuningdek, boshlanish yoshi va rivojlanish tezligidagi tafovutga ham hissa qo‘shadi.53 PREDICT-HD55 va TRACK-HD56 kabi bir-54 va ko‘p markazli tadqiqotlarda ajoyib izchillik bilan strukturaviy MRI striatum atrofiyasi ekanligini ko‘rsatadi. va boshqa miya hududlari klinik jihatdan namoyon bo'ladigan Xantington kasalligi paydo bo'lishidan kamida 15 yil oldin, CAP balli 200 da boshlanadi. Bu hududlarning progressiv atrofiyasi sezilarli darajada barqaror bo'lib, vosita boshlanishida 40-50 foizga etadi. Manifestgacha bo'lgan davrda striatumning o'lchami CAG-takrorlash uzunligini hisobga olgandan keyin ham vosita boshlanishiga qadar bo'lgan vaqtni bashorat qilishi mumkin.57 CSF va qon biomarkerlari ham Xantington kasalligida tabiiy tarix va terapevtik reaktsiyalarni kuzatishda ajoyib samaradorlikni isbotladi. Mutant HTT (mHTT), 58 o'layotgan neyronlardan olingan va CSFda femtomolyar konsentratsiyalarda mavjud bo'lib, yuqori sezuvchanlik va aniqlik bilan o'lchanishi mumkin.58-60 U Xantington kasalligida ham manifestdan oldingi, ham manifest bosqichlarida ko'tariladi. klinik pasayish bilan va neyron degeneratsiyasining belgilari bilan bog'liq. CSF mHTT miqdorini aniqlash, shuningdek, HTTni pasaytiradigan terapiyaning birinchi sinovida maqsadli ishtirok etishning muhim dalillarini taqdim etdi.61 NfL Xantington kasalligida CSFda ham ko'payadi,62-64, lekin boshqa traektoriyaga ega; va CSF darajalari kasallikning kelajakdagi holatiga yanada kuchli prognozli ta'sir ko'rsatadi.65 E'tiborga molikki, qondagi NfL darajalari progresyon bilan ortadi, shu jumladan, bashorat qilingan boshlanganidan 10 yil o'tgach, oldindan namoyon bo'lgan odamlarda, shuningdek, klinik rivojlanish, miya atrofiyasi va boshqalar bilan bog'liq. Klinik kasallikning paydo bo'lishi.62 Yaqinda CSFdagi o'ziga xos peptid neyromodulyatorlarining o'zgarishi birinchi Xantington kasalligida ishtirok etadigan striatal o'rta tikanli neyronlarning ishtirokining birinchi belgilarini ta'minlashi mumkinligi ko'rsatildi, bu esa tabiiy tarixni o'rganishni yanada osonlashtirishi va ehtimol. eksperimental terapevtiklar.66,67 Antisens oligonukleotidga asoslangan yondashuvlar allelga xos bo'lmagan (Tominersen/Roche) va mutant allelga xos (to'lqinli hayot fanlari) yondashuvlar orqali HTT mRNKni nishonga olish uchun ishlab chiqilgan. 1/2a bosqichining istiqbolli natijalari61 3-bosqich sinovini (GENERATION HD1) o'tkazishga turtki bo'ldi, ammo bu, afsuski, davolangan guruhlarda klinik natijalar yomonlashgani sababli to'xtatildi va bu yomon natijalar yovvoyi turdagi HTT ning nokdaun qilinishi yoki o'chirilishi bilan bog'liqmi degan savolni tug'dirdi. - maqsadli effektlar. Wave tomonidan boshqa ikkita antisens oligonukleotid sinovlari ham to'xtatildi, ammo uchinchisi, boshqa magistraldan foydalangan holda, boshqa bir qancha terapevtik strategiyalar kabi davom etmoqda. Ushbu muvaffaqiyatsizliklarga qaramasdan, pre-manifest populyatsiyada erta aralashuvni o'rganish imkoniyatiga qiziqish ortib bormoqda.

Supermen o'tlar cistanche-Parkinson kasalligiga qarshi

Orqa miya mushaklarining atrofiyasi

SMA autosomal retsessiv nerv-mushak kasalligi bo‘lib, orqa miya va miya poyasining oldingi shoxidagi motor neyronlarining progressiv degeneratsiyasi bilan tavsiflanadi, natijada mushaklar kuchsizligi va atrofiyaga olib keladi.68 Klassik SMAda 5-xromosomadagi SMN1 genida gomozigotali deletsiyalar yoki birikma heterozigot mutatsiyalari mavjud. motor neyronining (SMN) omon qolishi va ishlashi uchun zarur bo'lgan to'liq uzunlikdagi funktsional omon qolishi uchun motor neyron oqsilining ishlab chiqarilishini oldini oladi.69 Kasallikning boshlanishi va rivojlanish tezligi paralog gen bo'lgan SMN2 genining nusxalari soni bilan taxminan teskari bog'liqdir. 10 foiz funktsional oqsil/nusxa hosil qiladi.70 SMA fenotipik zo‘ravonlikning davomiyligi sifatida namoyon bo‘ladi, u tarixan tasniflangan, simptomning boshlanishi yoshi va funktsiyaning eng yuqori darajasiga ko‘ra, eng og‘ir fenotipdan tortib beshta kichik tipga ega. prenatal boshlanishi bilan (turi 0) eng yumshoq fenotipi bilan kattalar boshlanishi bilan (4-toifa). 1-toifa SMA bilan kasallangan ko'pchilik, hodisa holatlarining taxminan 50-60 foizini tashkil qiladi, tug'ilgandan keyin semptomlarsiz davr bo'ladi71, so'ngra motor funktsiyasi keskin pasayadi, bu oxir-oqibat bir necha hafta davomida umumiy gipotoniya va kvadriparezga o'tadi.72 SMA. Klinik jihatdan aniq kasallikka qadar engil prodromal simptomlar davri bilan tavsiflanishi mumkin.73,74 Ushbu "pauksimptomatik" faza, engil gipotoniya, to'mtoq infantil motor reaktsiyalari, chuqur tendon reflekslarining yo'qligi yoki mushak ta'sirining kamayishi (CMAP) bilan tavsiflanadi. Ba'zi bemorlarda nevrolog tomonidan ota-onalar yoki hatto birlamchi tibbiy yordam shifokori tomonidan biron bir qo'pol anormallik qayd etilishidan oldin aniqlanishi mumkin. SMN1 deletsiyasini tashuvchilar orasida SMA kasalligining klinik boshlanishining (ya'ni fenokonversiyasi) rasmiy ta'rifi bo'yicha konsensus mavjud bo'lmasa-da, klinik boshlanishini operatsion jihatdan zaiflikning birinchi aniq belgilari (kechiktirilgan vosita rivojlanishi, yo'qotish) paydo bo'lgan yosh deb ta'riflash mumkin. motor funktsiyasi va boshqalar) ota-onalar yoki shifokorlar tomonidan xabar qilinadi/aniqlanadi.75 Simptomatik SMA bilan og'rigan bemorlarda o'tkazilgan sinovlarda SMN1 gomozigotali delektsiyasi va SMN2 ning 2 yoki 3 nusxasi bo'lgan chaqaloqda aniq klinik belgilar yoki simptomlarning yo'qligi talab qilingan. . Shu bilan birga, ushbu sinovlarning ikkitasida qatnashish uchun minimal ulnar CMAP kerak edi. Yakka holda aniq prognostik biomarker bo'lmasa-da, SMN2 nusxasi soni kutilayotgan boshlang'ich yoshi va fenotipik zo'ravonlik haqida ma'lumot berishi mumkin. Ushbu biomarker va SMA ning yaxshi tavsiflangan penetratsiyasi va tabiiy tarixi yangi tug'ilgan chaqaloq skriningi yoki ijobiy oila tarixi bilan aniqlangan gomozigotli SMN1 delektsiyasi bo'lgan simptomatikadan oldingi chaqaloqlarda klinik tadqiqotlarni boshlash imkonini berdi.76-78 Bundan tashqari, nusinersen tadqiqotlari ma'lumotlari simptomatikadan oldingi bemorlar fosforlangan neyrofilament og'ir zanjiri (pNfH) darajasining prognostik biomarker sifatida potentsial foydaliligini ko'rsatdi; NURTURE tadqiqotida simptomatikadan oldingi chaqaloqlarda, plazmadagi bazal plazma va CSF pNfH darajalari sezilarli darajada oshgan, ayniqsa SMN2 ning ikki nusxasi bo'lganlarda, ular yanada og'irroq fenotipga ega bo'lishi taxmin qilinmoqda.76,79 Terapevtik yondashuvlardagi so'nggi yutuqlar bilan. SMA ni davolash, erta aralashuvning ahamiyati aniq bo'ldi. Semptomatik populyatsiyada davolanishga javob berishning eng kuchli ko'rsatkichlari davolashni boshlash yoshi va kasallikning davomiyligi bo'lgan.72,80,81 Semptomatik bo'lgunga qadar bo'lgan shaxslarda o'tkazilgan intervension tadqiqotlar simptomatikdan keyingi davrda xuddi shunday davolashda kuzatilganidan ancha yuqori samaradorlikni ko'rsatdi. shaxslar.76,80,82,83 Ushbu ma'lumotlar boshqa neyrodegenerativ kasalliklar haqida ma'lumot berishi mumkin, bunda erta aralashuvni boshlash uchun simptomatik yoki prodromal faza aniqlanishi mumkin.

Frontotemporal demans

Frontotemporal lobar degeneratsiyasi (FTLD) - markaziy asab tizimida zaharli oqsil agregatlarining to'planishi bilan tavsiflangan kasalliklar guruhining umumiy atamasi bo'lib, ular asosan mikronaychalar bilan bog'liq protein tau (qisqartirilgan tau) yoki 43 kD (TDP{) bo'lgan DNKni bog'lovchi transaktiv oqsildan iborat. {3}}, TARDBP tomonidan kodlangan).84,85 FTLD ning klinik, patologik va genetik jihatlari va ular bilan bog'liq nomenklatura murakkabdir. Sporadik FTLD sindromlari (s-FTLD) FTD (bvFTD), FTD plus ALS (FTD-ALS), birlamchi progressiv afaziyaning semantik varianti (svPPA), PPA ning ravon/agrammatik variantini (PPA) o'z ichiga oladi. , kortikobazal sindrom (CBS) va klassik progressiv supranuklear falaj sindromi (PSP-RS), shuningdek, Richardson sindromi deb ataladi.86 BvFTD, svPPA va nfPPA klinik sindromlari odatda umumiy "FTD" atamasi bilan ataladi. . Bundan tashqari, mikronaychalar bilan bog'liq protein tau (MAPT), progranulin (GRN) yoki 9-xromosoma ochiq o'qish ramkasi 72 (C9orf72) 86,87 kodlovchi genlardagi mutatsiyalar oilaviy FTLD (f-FTLD) ning dominant irsiy shaklini keltirib chiqaradi. .86,87 Ushbu mutatsiyalar (barcha FTLD bilan og'rigan bemorlarning 420 foizida topilgan) f-FTLD ning 450 foizini tashkil qiladi, 86,87 kasallikning simptomatik va prodromal bosqichlarini o'rganish uchun noyob imkoniyatdir. ta'sirlanmagan mutatsiya tashuvchilar orasida kasallik. Boshlanish yoshi f-FTLDda sezilarli darajada o'zgarib turadi, hatto bir oilada ham 30-80 yosh oralig'ida va MAPT mutatsion tashuvchilari bundan mustasno, boshlanish yoshini bashorat qilish uchun ishonchli algoritmlar mavjud emas.86,87 Bunday modellar Natija sifatida simptom boshlanishidan foydalangan holda klinik sinovlar uchun ishtirokchilarni tanlashga rahbarlik qilish uchun muhim ahamiyatga ega. Ochiq FTLD fenotipining mavjudligi belgilangan mezonlar asosida aniqlanishi mumkin bo'lsa-da, 88,89 f-FTLDda simptomlarning dastlabki boshlanishini aniqlash ancha qiyinroq. Bu, ayniqsa, eng keng tarqalgan fenotip bo'lgan bvFTD uchun to'g'ri keladi, unda dastlab xulq-atvor, shaxsiyat yoki muloyimlikdagi nozik o'zgarishlar tez-tez uchraydi. Qaysi alomatlar neyrodegenerativ jarayonning namoyon bo'lishini aniqlash (normal spektrning bir qismi yoki asosiy psixiatrik kasallik emas) qiyin. Bundan tashqari, bvFTD ning ajralmas jihati bo'lgan tushunchani yo'qotish bemorning o'z hisobotiga ishonishni qiyinlashtiradi va bilimdon ma'lumot beruvchidan ma'lumot olishni talab qiladi. Shunga o'xshab, til faoliyatining o'zgarishi, ayniqsa so'z topishda qiyinchilik - umuman olganda, odamlar orasida keng tarqalgan shikoyat bo'lib, ko'pincha yosh bilan kuchayadi; yoshga bog'liq anemiyadan rivojlanayotgan birlamchi progressiv afazi tufayli anomiyani keltirib chiqaradigan farqlar qiyin bo'lishi mumkin. Va xotira buzilishi erta sporadik bvFTDda nisbatan kam uchraydigan bo'lsa-da, bu oilaviy bvFTDda ko'proq uchraydi. Bu muammolar rivojlanayotgan f-FTLDning keng miqyosda aniqlangan prodromal bosqichi zarurligini ta'kidlaydi, bu esa ba'zilar Altsgeymer kasalligi MCI90 kontseptsiyasini f-FTLD,91,92 ga ba'zilar tomonidan qo'llaniladigan MCI-kognitiv va MCI-xulq atamalari bilan qo'llashga olib keldi. FTLD hamjamiyatida noaniqlik davrini tavsiflash uchun normadan chetga chiqishni ifodalovchi kognitiv va xulq-atvor ko'rinishlari mavjud bo'lgan, ammo demansni belgilashni kafolatlash uchun hali etarli darajada emas. Muhimi, har bir atama (MCI-kognitiv va MCI-xatti-harakati) klinik ko'rinishlar premorbid holat va oldingi faoliyat darajasidan o'zgarishni anglatishini talab qiladi. MCI xulq-atvori (yoki oddiygina engil xulq-atvor buzilishi, MBI93) kontseptsiyasi bvFTD uchun xalqaro konsensus mezonlari asosida qurilgan va maqsadli ravishda aniq belgilangan.91 Xususan, mumkin bo'lgan bvFTD uch yoki undan ortiq g'ayritabiiy xatti-harakatlarni talab qiladi (dizinhibisyon; apatiya). /inertsiya; hamdardlik/empatiyani yo'qotish; perseverativ, stereotip yoki kompulsiv/ritualistik xatti-harakatlar; giperorallik va parhezdagi o'zgarishlar), MCI xatti-harakati faqat ushbu xatti-harakatlardan birining mavjudligini yoki aldanishlar, gallyutsinatsiyalar yoki boshqa g'alati xatti-harakatlarning paydo bo'lishini talab qiladi. Shuning uchun, MCI xulq-atvorining ushbu ta'rifi sezgir bo'lishi kerak, ammo rivojlanayotgan FTLDga xos emas. Operatsion jihatdan, MCI xulq-atvorining paydo bo'lishi Klinik demansni baholash demans darajasini aniqlash vositasi va Milliy Altsgeymer muvofiqlashtirish markazi (NACC) FTLD moduli xatti-harakatining xulq-atvor/shaxsiyat/komportsiya domenidagi o'zgarish (reyting4 0) asosida aniqlangan. va odatda CDRVR plus NACC FTLD deb qisqartirilgan til domenlari (qo'shimcha ma'lumotlar Qo'shimcha materialda keltirilgan). Bu hali ham prodromal FTLDni tavsiflash uchun terminologiya bo'yicha konsensusga ega bo'lmagan rivojlanayotgan sohadir. FTLDda biomarkerlarning foydaliligiga doir dalillar ortib bormoqda, xususan, GENFI94 va ARTFL/LEFFTDS/ ALLFTD ('ALLFTD') kogortalari maʼlumotlariga asoslanib.86,91 Esda tutingki, kasallikning simptomatik boshlanishi aniqlangan. bu ikki kohort tadqiqotida boshqacha: GENFI buni ochiq FTLD tashxisi vaqti (masalan, bvFTD, PPA yoki shunga o'xshash fenotip diagnostikasi) deb hisoblasa, ALLFTD buni CDRVR plus NACC FTLD balli 40 va/yoki ko'rgan vaqt deb hisoblaydi. MCI yoki ochiq FTLD sindromi tashxisi. Plazma va CSF NfL va plazmadagi fosforlangan tau izoformlari hozirgi kunga qadar eng istiqbolli suyuqlik biomarkerlari hisoblanadi. s-FTLD va f-FTLD sindromlarining aksariyatida NfL ko'tariladi95; muhimi, GENFI bo'ylama o'lchovlari NfL darajasining ortib borishi simptom boshlanishiga yaqinlashayotgan MAPT, GRN va C9orf72 mutatsion tashuvchilarni aniqlashi mumkinligini ko'rsatdi.96 ALLFTDning yaqinda o'tkazilgan kesma tahlili shuni ko'rsatdiki, plazma pTau181 darajalari simptomdan oldingi davrda (FTLD-CDR) ko'tarilgan. ball=0) MAPT mutatsiyasining tashuvchisi AD ga o‘xshash aralash 3R/4R tau patologiyasi bilan nazorat qiluvchilarga nisbatan.95 FTLDda kesma va bo‘ylama tadqiqotlarda baholangan ko‘plab MRI o‘lchovlari orasida 96,97-103 hajmli MRI ko‘rsatilgan. Mutatsiyaga uchragan genga bog'liq o'zgarishlar topografiyasi bilan f-FTLD ning simptomatik bosqichidagi o'zgarishlarni tavsiflashda eng ko'p va'da qilingan (FTLD-CDR ball=0).94,98,99,101 tau PET ligandlari xiralashgan, chunki hozircha hech biri FTLD bilan bog'liq tau fibrillalari uchun yetarli darajada sezgir yoki o'ziga xos emas; 104 tau PET izlovchilari tau va TDP{86}} proteinopatiyalarini farqlamaydi. Xuddi shunday, bu PET izlagichlari tau patologiyasi (masalan, PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) bilan bog'liq bo'lgan s-FTLDda yoki MAPT mutatsiyalari bilan bog'liq f-FTLDda (kamdan-kam holatlar bundan mustasno) foydali deb hisoblanmaydi.105

Xitoy o'ti cistanche-Parkinson kasalligiga qarshi

Amyotrofik lateral skleroz uchun darslar

ALS - bu asosan yuqori va pastki motor neyronlarining, shuningdek, o'zgaruvchan darajada frontotemporal tizimlarning degeneratsiyasi bilan tavsiflangan kasallik. Kasallikning sababi ko'p jihatdan noma'lum bo'lib qolsa-da, 10-20 foizi aniq genetik etiologiyaga ega. Intronik C9orf72 geksanukleotidining takroriy kengayishi va SOD1dagi noto'g'ri mutatsiyalar eng ko'p uchraydigan genetik sabablar bo'lib, vaqti-vaqti bilan turli boshqa genlar ham ta'sir ko'rsatadi. Ushbu genlardagi mutatsiyalarning asemptomatik tashuvchilari ALS uchun yuqori xavf ostida bo'lgan yagona populyatsiyani o'z ichiga oladi va ularda simptomatik kasalliklarni o'rganish haqiqatan ham ko'rib chiqilishi mumkin. Biomarkerlar simptomatik kasalliklarni o'rganish uchun juda muhimdir. Altsgeymer kasalligi uchun biosuyuqlik va tasvirlash biomarkerlari amiloid va tau patologiyasining asosiy biologiyasini qamrab oladi. Xantington kasalligi uchun biosuyuqlik va ko'rish biomarkerlari qisman kasallik biologiyasini aks ettiradi (masalan, CSF mHTT) va qisman neyrodegeneratsiyani aks ettiradi (masalan, neyrofilamentning chiqishi va striatal atrofiya). ALSda mavjud biomarkerlar asosan neyrodegeneratsiyani (masalan, neyrofilament, p75ECD) yoki neyroinflamatsiyani (masalan, xitinazalar) aks ettiradi, bu shunchaki neyrodegeneratsiyaga reaktsiyani ko'rsatishi mumkin. TDP- 43 ning yadroviy klirensi va sitoplazmatik agregatsiyasi barcha ALSning nevropatologik belgisidir (SOD1 va FUS mutatsiyalari bilan bog'liq bo'lgan holatlarning 3 foizi bundan mustasno). Ushbu asosiy biologiyani aks ettiruvchi biomarkerlar zudlik bilan zarur. Bular ALSni klinik sindrom sifatida kontseptsiyalashdan uzoqlashishga imkon beradi va ALSni bir yoki bir nechta biologik ob'ektlar sifatida o'rganishga imkon beradi, xuddi Altsgeymer kasalligi uchun amiloid va tau CSF va PET-ko'rish belgilarini aniqlashga imkon beradi. O'z navbatida, ushbu biomarkerlar bemorlarning kichik guruhlarini turli xil klinik sinovlarga kiritish uchun ishlatilishi mumkin, bunda tadqiqot agenti tegishli asosiy biologiyaga qaratilgan. Bunday biomarkerlar, shuningdek, Altsgeymer kasalligi sohasida amiloid va tau biomarkerlarining qo'llanilishiga o'xshash klinik kasallikning paydo bo'lishining oldini olishga qaratilgan klinik sinovlarni osonlashtiradi. Har qanday neyrodegenerativ kasallik uchun simptomatik kasalliklarni o'rganish penetratsiya haqidagi bilimdan, shuningdek, klinik ko'rinishdagi kasallikning paydo bo'lishi mumkin bo'lgan vaqtni bashorat qilish qobiliyatidan katta foyda keltiradi. Huntington kasalligi jamiyati bu borada eng ilg'or bo'lib, CAP balli odamning planokonveksga qanchalik yaqin ekanligi haqida ma'lumot beradi. Xuddi shunday, SMAda SMN2 nusxasi raqami va ta'sirlangan aka-ukalarning tajribasi (agar mavjud bo'lsa) simptomlarning paydo bo'lish vaqtini va kasallikning borishini bashorat qilishda foydali bo'lishi mumkin.76 Aksincha, ota-onalarning (yoki boshqa oila a'zolarining) boshlanish yoshi FTD boshlanish yoshini (MAPT mutatsiyasini tashuvchilardan tashqari)87 yoki ALSni ishonchli bashorat qilish; C9orf72 ham kengayish uzunligini takrorlamaydi.106 ALS va FTDning boshlanish yoshini bashorat qiluvchi biomarkerlarning kashfiyoti ushbu kasalliklarning simptomatik bosqichini o'rganishni o'zgartirishi mumkin. Presemptomatik Parkinson kasalligi sporadik ALS ning simptomatik bosqichi haqida eng yaxshi ma'lumotlarni berishi mumkin. Hozirgi vaqtda, ALS va Parkinson kasalligi bilan kasallanish darajasi past bo'lganligi sababli (garchi Parkinson kasalligi sezilarli darajada yuqori bo'lsa-da), ikkala sohada simptomatik va prodermal kasalliklar faqat sezilarli darajada yuqori xavf ostida bo'lganlarda o'rganilishi mumkin bo'lgan bir xil muammoga ega. kasallik; ammo ALS Parkinson kasalligi sohasida turli va yuqori prognozli belgilarning afzalliklaridan mahrum. Hozirda ALSda Parkinson kasalligiga taqlid qiluvchi klinik prodromal marker mavjud bo'lmasa-da, ALSda markerlar aniqlangan taqdirda, ehtimollik-baholashning o'xshash matematik modellari ko'rib chiqilishi mumkin; Bular, masalan, sporadik ALS xavfi ostida bo'lganlarni aniqlash, o'rganish va hatto davolash uchun ishlatilishi mumkin. Bundan tashqari, ALS bilan bog'liq genetik mutatsiyalarning tashuvchilari prodromal sinukleinopatiyasi bo'lgan shaxslarga o'xshaydi, chunki ular motor yoki kognitiv-ustun degeneratsiya xavfi ostidadir. Gen mutatsiyasini tashuvchilarning ekstra-motor sindromlarida ALS profilaktikasi sinovlari. SMAda simptomatikadan oldingi kasallikning yagona qabul qilingan ta'rifi yo'qligiga qaramay, simptomatik sinovlar davom etdi. Semptomlarning boshlanishini ko'rsatadigan muvofiqlik mezonlari va ta'riflari, shuning uchun tadqiqotlar davomida turlicha bo'lgan. Ushbu farqlar o'zaro tadqiqotlar talqinini chalkashtirib yuboradi va klinik amaliyotga tarjima qilinishini cheklaydi, bu ALS bilan bog'liq gen mutatsiyalari tashuvchilarda shunga o'xshash sinovlarni o'tkazishdan oldin ushbu kasallik holati ta'riflarini o'rnatish muhimligini ta'kidlaydi. Yuqorida muhokama qilingan barcha neyrodegenerativ kasalliklardan ALS va FTD bir-biriga mos keladigan genetik xavf, patologiya va klinik ko'rinishni hisobga olgan holda eng umumiy xususiyatlarga ega. Bundan tashqari, FTD bo'lganlar ALSni rivojlanish xavfi ostida va aksincha. FTD uchun genetik xavf ostida bo'lgan shaxslarda prodromal kognitiv/xulq-atvor sindromlarini o'rganish va aniqlash strategiyalari ALS uchun, ayniqsa ikkala kasallikka moyil bo'lgan genetik omillar uchun bevosita ta'sir ko'rsatadi. Bundan tashqari, simptomatik bo'lmagan FTD biomarkerlarini, ayniqsa C9orf72 mutatsiyasini tashuvchilarni aniqlashdagi taraqqiyot ALS uchun darhol tegishli bo'lishi mumkin.

Presemptomatik amyotrofik lateral skleroz

ALS uchun mavjud kontseptual asos kasallikning ikki bosqichini tan oladi: simptomatikdan oldingi va simptomatik.107 Semptomatik faza ALSning klinik sindromini ifodalaydi, u bir xil tana hududida yuqori va pastki motor neyron belgilari bilan progressiv zaiflik asosida osongina tan olinadi. 108 Va keyin ta'riflanganidek, biz simptomatik bosqichdan oldingi (yoki klinik jim) bosqichni va hech bo'lmaganda ba'zi odamlarda engil motor, kognitiv yoki xatti-harakatlarning anormalliklari bilan tavsiflangan prodromal bosqichni o'z ichiga olgan holda topdik (2-rasm). ). Muhimi, biz asosiy kasallik bilan kuzatilishi mumkin bo'lgan va aniqlanishi mumkin bo'lgan kasallik o'rtasida farq qilamiz.

Motor ko'rinishlari

Oldindan simptomatik amyotrofik lateral sklerozni o'rganishda minimal baholashlar talab qilinadi

ALS gen mutatsiyasining tashuvchisida klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallik yo'qligiga ishonch hosil qilish uchun motor neyronlari disfunktsiyasining yo'qligiga dalil kerak (yoki faqat klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallik bilan bog'liq bo'lmagan kichik anomaliyalar mavjudligini tasdiqlovchi dalillar). Bu ALS mutaxassisi tomonidan batafsil nerv-mushak tekshiruvi va keng qamrovli EMG (servikal va lomber-sakral mintaqalarda ikki tomonlama turli periferik nervlar va nerv ildizlari tomonidan innervatsiya qilingan kamida uch-to'rt mushak namunasi; kamida bitta bulbar mushaklari) bilan birgalikda sinchkovlik bilan tarixni talab qiladi; va torakal paraspinal mushaklar to'rt darajada).109,110

Oldindan namoyon bo'ladigan kasallik

Pre-manifest (klinik jim) bosqich kasallikning boshlanishidan boshlanadi, hozirda uni aniqlab bo'lmaydi. Shuning uchun biz kasallikning allaqachon boshlanganligidan dalolat sifatida biomarker anormalliklariga (masalan, neyrofilamentning qabul qilingan me'yordan oshib ketishiga) tayanamiz. Bundan tashqari, pre-manifestni belgilash tegishli vosita belgilari yo'qligi, motor neyronlari disfunktsiyasini ko'rsatadigan tekshiruv natijalari yoki EMGda davom etayotgan denervatsiya o'zgarishlari uchun dalillarni talab qiladi. Muhim ogohlantirish shundaki, boshqa sabablarga ko'ra kichik klinik yoki EMG o'zgarishlariga (masalan, karpal tunnel sindromi, bachadon bo'yni/lomber umurtqa pog'onasi kasalligi) ruxsat berilishi mumkin, bunda klinik mulohaza (kerak bo'lsa, tegishli tekshiruvlar natijalarini o'z ichiga olgan holda) muhim ahamiyatga ega. chalg'ituvchi. Yengil surunkali reinnervatsiya o'zgarishlari tez-tez uchrab turadi va ba'zi boshqa asosiy kasalliklar bilan bog'liq bo'lsa-da, davom etayotgan denervatsiya o'zgarishlari kam uchraydi. Shunday qilib, agar klinik xulosaga ko'ra, kuzatilgan kichik anomaliyalar ALSdan boshqa narsa bilan bog'liq bo'lsa, ALS gen mutatsiyasining tashuvchisi hali ham oldindan namoyon bo'lishi mumkin.

Shakl 2. Pre-semptomatik ALSni o'rganish uchun kontseptual asos. ALSning tabiiy tarixi, biologik shaxs sifatida, kasallik bilan bog'liq biomarker anomaliyalari aniqlangandan tashqari, odatda kuzatilmaydigan premanifest (ya'ni klinik jim) bosqichni o'z ichiga oladi. Ushbu biomarker anormalliklari, agar mavjud bo'lsa, kasallik jarayoni boshlanganligining birinchi (va yagona) belgisi bo'lib xizmat qiladi. Manifestdan oldingi bosqich engil vosita, kognitiv yoki xatti-harakatlarning buzilishi (mos ravishda MMI, MCI yoki MBI) bilan tavsiflangan prodromal bosqichga o'tishi mumkin; prodromal bosqich ko'pincha kasallik sekinroq rivojlanayotgan odamlarda kuzatiladi. O'z navbatida, bu prodromal klinik bosqich ALSni klinik ko'rinishga olib keladi. Keyinchalik o'tish atamasi pre-manifestdan prodromal bosqichga o'tishni tavsiflaydi va fenokonversiya atamasi klinik ko'rinishdagi ALSga o'tishni tavsiflaydi. Soyali gradient bu davrlarning davomiylik bo'ylab mavjudligini aks ettiradi. E'tibor bering, raqam miqyosda chizilmaydi, chunki har bir davrning nisbiy davomiyligi asosan noma'lum va odamlar orasida farq qilishi mumkin.

Prodromal engil vosita buzilishi

Klinik ko'rinishdagi ALSdan oldin, hech bo'lmaganda, ba'zi bemorlarda o'ziga xos bo'lmagan simptomlar (masalan, mushaklarning kramplari, jismoniy mashqlar tolerantligining pasayishi), belgilar (masalan, fassikulyatsiya, oyoq Bilagi zo'r reflekslarning alohida yo'qolishi, diffuz giperrefleksiya) yoki EMG bilan tavsiflangan prodromal bosqich mavjud. anomaliyalar (masalan, bir oyoq-qo'l mushaklarida yoki torakal paraspinal mushaklarda ijobiy o'tkir to'lqinlar) progressiv mushaklar kuchsizligi bo'lmasa. Muhimi, prodermal kasallikning mezonlariga javob berish uchun, sog'lom fiziologiya spektridan chetga chiqishni ko'rsatadigan ushbu topilmalar tajribali nevrologga klinik jihatdan namoyon bo'lgan ALSning aniq paydo bo'lishini e'lon qilish uchun etarli bo'lmasligi va aniq bog'liq bo'lmasligi kerak. boshqa sababga. Boshqa neyrodegenerativ kasalliklarda tan olingan MCI va MBI klinik sindromlariga o'xshab, biz ushbu prodromal davrni tavsiflash uchun engil vosita buzilishi (MMI) atamasini taklif qildik. Shunisi e'tiborga loyiqki, prodromal ko'rinishlar hali ham "simptomatikdan oldingi" hisoblanadi, chunki ular klinik jihatdan namoyon bo'lgan kasallikning paydo bo'lganligini aniqlash uchun etarli emas. Keyinchalik engil buzilishning dastlabki ko'rinishini va simptomatik kasallikning pre-manifest bosqichidan prodromal bosqichiga o'tishni tavsiflash uchun atama o'tishni taklif qilamiz. Bu atamaning mantiqiy asosi ko'p qirrali: u MMI paydo bo'lishini ALSning aniq klinik dalillaridan farqlaydi; MMI ning ochiq fenotipga ega ekanligi haqidagi muhim kuzatuvni oladi; va shaxsning o'tish bosqichiga (masalan, MMI) kirishi haqidagi tushunchani o'zida mujassam etadi. Keyinchalik muhokama qilinganidek, xuddi shu asos prodromal FTD va ALSda bilish/xulq-atvordagi dastlabki o'zgarishlarga ham tegishli. Ushbu prodromal ko'rinishlarning paydo bo'lish vaqtini aniqlash qiyin bo'lishi mumkin, chunki ular makkor yoki sub'ekt tomonidan real vaqt rejimida emas, balki imtihonchi tomonidan kuzatilgan. Shunday qilib, operatsion jihatdan, ko'pincha qachon sodir bo'lganligini aniqlashdan ko'ra, o'tish sodir bo'lganligini e'lon qilish mumkin.

Amyotrofik lateral sklerozga fenokonversiya

Fenokonversiya, kasallikning simptomatik va simptomatik bosqichlari o'rtasidagi o'tish prodromal bosqichdan yoki prodrom bo'lmasa, to'g'ridan-to'g'ri namoyon bo'lishdan oldingi holatdan paydo bo'lishi mumkin. Operatsion nuqtai nazardan, fenokonversiya simptomlar yoki ob'ektiv vosita (klinik yoki EMG) belgilarining paydo bo'lishi bilan tavsiflanadi, bu o'qitilgan baholovchi tomonidan klinik jihatdan namoyon bo'lgan ALSning shubhasiz dalili sifatida oqilona talqin qilinadi. Oddiylik fonida paydo bo'ladigan fokal zaiflikning to'satdan paydo bo'lishi, fenokonversiyaning dalili sifatida osongina aniqlanishi mumkin, ayniqsa simptomlar boshlanganidan keyin tez orada klinik va EMG tekshiruvlari asosida motor neyron disfunktsiyasining keyingi tasdiqlanishi bilan. Bunday hollarda MMI ning aniq prodromal davri bo'lmasligi mumkin va fenokonversiya vaqtini ishonchli aniqlash mumkin. Bundan farqli o'laroq, o'ziga xos bo'lmagan alomatlar asta-sekin paydo bo'lganda va klinik yoki EMG natijalari vaqt o'tishi bilan paydo bo'lganda, fenokonversiyani aniqlash hozirgi kunga qadar to'plangan dalillar yig'indisiga asoslanishi mumkin. Bunday sharoitda fenokonversiya qachon sodir bo'lganligini aniqlashdan ko'ra, ko'pincha faqat fenokonversiya sodir bo'lgan deb e'lon qilish mumkin bo'ladi (engil vosita topilmalari ba'zi bir hamkorlikning namoyon bo'lishida mavjud bo'lgan noaniqlikdan kelib chiqqan holda, klinik sinov sifatida fenokonversiyadan foydalanishga tegishli ta'sir ko'rsatadi. -mavjud / chalg'ituvchi kasallik.

1-jadval Simptomatik bo'lmagan ALSda MCI uchun neyropsikologik baholash

Amyotrofik lateral sklerozga fenokonversiyadan oldin kognitiv/xulq-atvor ko'rinishlari

Amyotrofik lateral sklerozda frontotemporal spektr disfunktsiyasi

Muayyan genetik mutatsiyalarning tashuvchilari (masalan, C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) ALS, FTD yoki ikkalasini ham rivojlanishi mumkin. Klinik ko'rinishda FTD fenomeniga o'tadiganlar, ehtimol, manifestdan oldingi bosqichni, shuningdek prodromal bosqichni bosib o'tishlari mumkin, bu davrda bilish (jumladan, til) yoki xatti-harakatlarning buzilishlari mavjud bo'lib, ular odatdagidan uzoqlashishni anglatadi, ammo jiddiylik darajasi etarli emas. FTD diagnostikasi. ALS bilan kasallangan odamlarda kognitiv va xulq-atvorning buzilishini tavsiflovchi mezonlar (ALSci/ALSbi) mavjud bo'lsa-da, 111,150 ALS bo'lmagan gen mutatsiyasini tashuvchilarda ushbu neyropsikologik xususiyatlarni tavsiflash usuli hozirda mavjud emas. Altsgeymer kasalligi adabiyotidan olingan holda, biz MCI atamasini FTDdan oldin paydo bo'lishi mumkin bo'lgan dastlabki kognitiv o'zgarishlarni tavsiflash uchun taklif qilamiz, bu kamchiliklar ijro etuvchi va til sohalarida tez-tez sodir bo'lsa-da, boshqa sohalar ham ta'sir qilishi mumkin va ularni hal qilish orqali hal qilinishi kerak. rasmiy sinov. MCI ga o'xshab, biz MBI atamasini odatdagidan chetga chiqishni aks ettiruvchi, ammo FTD tashxisini qo'ymaydigan xatti-harakatlarning (masalan, apatiya, disinhibisyon) paydo bo'lishini aks ettirishni tavsiya qilamiz. Ikkala holatda ham buzilishlar oldingi faoliyat darajasidan aniq o'zgarishni anglatadi. MCI va MBI mezonlariga javob beradigan shaxslar ikkala tasnifni ham oladilar. Kontseptual jihatdan sodda bo'lsa-da, simptomatik ALS kontekstida MCI va MBI ni operatsion jihatdan aniqlash qiyin. Bu erda biz ushbu baholashlarni amalga oshirish va MCI yoki MBI paydo bo'lishini aniqlash uchun keng tavsiyalar beramiz. ALSci/ALSbi va MCI/MBI o'rtasidagi farqni e'tiborga olish kerak: ularning belgilari, mos ravishda, klinik ko'rinishdagi ALS bilan kasallanganlar va rivojlanmaganlar uchun qo'llaniladi.

Prodromal engil kognitiv buzilish

MCIni tavsiflash bo'yicha bizning kontseptual asosimiz FTD hamjamiyati tomonidan qo'llaniladiganidan biroz farq qiladi, bu asosan xulq-atvor nevrologining klinik mulohazasiga, sub'ektiv informator hisobotlari va neyropsikologik test natijalariga tayanadi. Bundan farqli o'laroq, simptomatik ALSni o'rganishda biz bilishni baholashning asosiy vositasi sifatida malakali neyropsixolog tomonidan o'tkaziladigan yoki nazorat qilinadigan rasmiy ob'ektiv neyropsikologik baholashga tayanamiz. Ushbu yondashuv, ALS nevrologlari MCIning klinik xulosalariga tayanishda kognitiv/xulq-atvor nevrologlariga qaraganda o'zlarini kamroq qulay his qilishlari mumkinligi haqidagi amaliy fikrdan ma'lum. Bundan tashqari, sub'ektiv kognitiv shikoyatlar prodromal bosqichda namoyon bo'lishi mumkin bo'lsa-da, bunday alomatlar ham o'ziga xos bo'lmagan va noaniq ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, cheklangan xabardorlik tufayli klinik jihatdan muhim kognitiv pasayish bo'lishiga qaramay, sub'ektiv kognitiv shikoyatlar yo'q bo'lishi mumkin. Shuning uchun biz faqat sub'ektiv kognitiv alomatlari bo'lganlarni "noaniq" va neyropsikologik testlarda nuqsoni bo'lganlarni (agar premorbid funktsiyaning o'zgarishini ifodalasa) yoki neyropsixologik testlarda klinik jihatdan sezilarli pasayish aniqlanganlarni (hatto yo'q bo'lsa ham) tasniflashni tanladik. buzilishi) yuqori premorbid funktsiyasi bo'lganlar orasida MCI kabi.

Rasmiy neyropsikologik baholash keng qamrovli testlarni o'z ichiga olishi kerak: (i) barcha asosiy kognitiv sohalarni (ijro etuvchi, til, xotira va ko'rgazmali) baholaydi; (ii) domenning murakkabligiga qarab, har bir domen uchun etarli miqdordagi testlarni o'z ichiga oladi; va (iii) iloji boricha yoshi, ma'lumoti, jinsi va irqi/millatiga qarab moslashtirilgan me'yoriy ma'lumotlarga ega standartlashtirilgan chora-tadbirlardan foydalanadi. Bunday baholashga bo‘lgan yondashuvimiz (1-jadval) ushbu tamoyillarga mos keladi va Pre-Simptomatik Oilaviy ALS (Pre-fALS) tadqiqoti tajribasiga asoslanadi.133 Biz standartlashtirilgan qisqacha ko‘p ishlarni bajarishni tavsiya qilamiz. Edinburgh kognitiv va xulq-atvorli ALS ekrani (ECAS) 136-138 yoki shunga o'xshash batareya139-141, ALS va FTDda buzilishlarga sezgir va belgilangan me'yorlar mavjud bo'lib, muqobil versiyalarga ega va davomli bo'ylama baholashni ta'minlash uchun ishonchli o'zgarish indekslarini nashr etadi. ALS yoki FTD ga fenokonversiyadan keyin ham. Kognitiv faoliyatning hozirgi darajasi avvalgi darajadan pasayganligini ko'rsatadigan dalillar juda muhimdir. Bu uchta ko'rsatkichdan birortasi asosida aniqlanishi mumkin. Birinchisi, ketma-ket neyropsikologik baholashda uzunlamasına pasayishning namoyishi. Bu klinik jihatdan mazmunli o'zgarishlarni aniqlash mumkin bo'lgan testlarni tanlashni talab qiladi (masalan, ishonchli o'zgarishlar indeksi, 142 standartlashtirilgan regressiyaga asoslangan formula143 yoki standart og'ish indeksi144), pasayishni maskalashi mumkin bo'lgan amaliyot ta'sirini ko'rib chiqish; va chalkash omillarni tan olish va nazorat qilish. Shu bilan bir qatorda, standartlashtirilgan testlar (masalan, Shimoliy Amerika Kattalar uchun o'qish testi145 yoki Premorbid Functioning testi146,147) yoki demografik asoslangan usullar (masalan, Barona Index148) yordamida dastlabki baholangan oldingi kognitiv faoliyatni baholashdan pasayish qo'llanilishi mumkin. Mavjud bo'lsa, taxminiy premorbid IQ va neyropsikologik testlar samaradorligi o'rtasidagi farqlar belgilangan bashorat tenglamalari yordamida tekshirilishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, ikkala ball ham aniq mazmunli pasayishni ifodalovchi ikkita standart og‘ish farqi bilan standartlashtirilishi mumkin. o'z-o'zidan yoki ma'lumot beruvchi tomonidan bildirilgan kognitiv pasayish yoki CDRVR va NACC FTLD kabi choralar). Biroq, ushbu manbalardan olingan ma'lumotni amaliyotga tatbiq etish qiyin, chunki talqin chalkash omillarning ta'sirini aniqlash uchun klinik mulohazalarni talab qiladi (masalan, test mavzusini yomon tushunish, ma'lumot beruvchining ishonchliligi noaniq) va buni, o'z navbatida, baholovchilar va tadqiqotchilar orasida standartlashtirish qiyin. markazlari. Biz taklif qilamizki, ALS mutatsiyasining tashuvchilari kontekstida MCI ikki yoki undan ortiq turli kognitiv jarayonlarni baholovchi kamida ikkita testda sezilarli pasayish yoki kognitiv buzilishlarni aniqlashda sezgirligi tufayli harf ravonligining yagona o'lchovi bo'yicha sezilarli pasayish bilan buzilish dalillari asosida aniqlanishi mumkin. ALS150 da (3-rasm). Premorbid funktsiyasi yuqori bo'lganlar, hatto buzilishlar bo'lmasa ham, bir xil mezonlar asosida tasniflanishi mumkin. Xulq-atvorning prodromal darajada buzilishi. Xulq-atvorni baholashning asosiy vositasi ishonchli ma'lumot beruvchi bilan suhbatdir (masalan, ECAS xatti-harakatlari bilan suhbat, 136 Frontal Behavioral Inventory151). bilishga qaraganda. Agar intervyu o'tkazish imkoni bo'lmasa, ma'lumot beruvchi tasdiqlangan o'z-o'zidan to'ldirilgan shakldan foydalangan holda xulq-atvordagi o'zgarishlar haqida ma'lumot berishi mumkin (masalan, Kembrijdagi xatti-harakatlar inventarizatsiyasi - qayta ko'rib chiqilgan, 152 Beaumont xulq-atvori inventarizatsiyasi, 153 Frontal loblar tizimlarining xatti-harakatlari shkalasi154). Ma'lumot to'plashning boshqa qo'llab-quvvatlovchi usullari yoki ma'lumot manbalaridan foydalanish mumkin, jumladan, ishtirokchilarning xatti-harakatlaridagi o'zgarishlar to'g'risida o'z-o'zidan hisobot berish, tushunchaning etishmasligi keng tarqalganligini ta'kidlaydi. Klinik/tadqiqot uchrashuvlari davomida kuzatuvchining xatti-harakati to'g'risidagi hisobotlari, shuningdek, bunday kuzatuvlarning cheklangan doirasi va sezgirligini, shuningdek, kuzatilgan xatti-harakatlarning o'zgarishni anglatishini aniqlashning iloji yo'qligini hisobga olgan holda foydalanish mumkin. Qiziqarli xatti-harakatlarga apatiya, disinhibisyon, hamdardlik/empatiyani yo'qotish, ritualistik/kompulsiv xatti-harakatlar (qat'iyatlilik) va giperorallik kiradi, lekin depressiya va tashvish emas.91 Xulq-atvorning buzilishini baholash odatda sub'ektiv o'lchovlarga tayanganligi sababli, klinik mulohazalarga ko'proq e'tibor berish talab etiladi. (masalan, ma'lumot beruvchining javobgarligini yoki chalkash o'zgaruvchilarning ta'sirini aniqlash uchun) va buni eng yaxshi rasmiy ko'p tarmoqli konsensus yig'ilishi orqali amalga oshirish mumkin. Xulq-atvorning buzilishi haqida ma'lumot to'plashda ushbu turli yondashuvlarning nisbiy foydasi haqida ma'lumot berish uchun nashr etilgan adabiyotlar mavjud emasligi sababli, biz MBIni standartlashtirilgan intervyu yoki o'z-o'zidan to'ldirilgan so'rovnomada bir yoki bir nechta xatti-harakatlardagi o'zgarishlarning dalillari asosida aniqlashni taklif qilamiz. ishonchli axborot beruvchi yoki ishtirokchi (3-rasm).

Cistanche ekstrakti kukuni

“Yumshoq”ni “noaniq”dan farqlash

MCI va MBI ni har doim ham FTDga o'tmasligi mumkin bo'lgan prodromal holat sifatida tan olishda engil buzilishni noaniq holatlardan farqlash kerak. Quyidagi hollarda noaniqlik paydo bo'lishi mumkin: (i) buzilish oldingi faoliyat darajasidagi o'zgarishlarni bildiradimi yoki yo'qmi (masalan, faqat bitta kognitiv testda kognitiv baholash (harflarning ravonligi bundan mustasno); yoki (iii) kuzatilgan kamchiliklar yoki xatti-harakatlar noaniq bo'lsa. chalg'ituvchi omillar (masalan, depressiya) bilan bog'liq bo'lishi mumkin. MCI uchun noaniqlik kognitiv pasayish dalillari faqat sub'ektiv va/yoki informatsion hisobotlardan olinganida ham paydo bo'lishi mumkin. MBI uchun noaniqlik xatti-harakatlarning "ekstremal" misolini ko'rsatsa paydo bo'lishi mumkin. uzoq vaqtdan beri mavjud bo'lgan shaxsiyat uslubi yoki muayyan holatlar to'plami bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan g'ayritabiiy xatti-harakatlarning bir nusxasi. Buzilish yoki pasayishning hech qanday yoki minimal dalillari bo'lmagan holatlar normal hisoblanadi.

Boshqa mulohazalar

Presemptomatik amyotrofik lateral skleroz biomarkerlari

Presemptomatik ALS, ta'rifiga ko'ra, klinik ko'rinishlarning yo'qligi yoki kamligi (mos ravishda pre-manifest va prodromal bosqichlar) bilan tavsiflanganligi sababli, biomarkerlar kasallikning ushbu bosqichini o'rganish uchun muhim vositadir. Biomarker anomaliyalarining birinchi paydo bo'lishi, masalan, simptomatik kasallikning boshlanishini tavsiflash uchun xizmat qilishi mumkin va bu biomarkerlardagi bo'ylama o'zgarishlar klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallikning qachon paydo bo'lishining muhim prognozi bo'lib xizmat qilishi mumkin. ALS uchun genetik xavf ostida bo'lgan shaxslarda neyrofilamentlar (hozirgacha) ALSning klinik ko'rinishiga yaqinlashib kelayotgan fenokonversiyaning eng istiqbolli biomarkerlari sifatida paydo bo'ldi: (i) neyrofilamentlarni sarum/plazmada o'lchash qulayligi; (ii) kasallikning klinik ko'rinishlari paydo bo'lgunga qadar yuqori sezuvchanlik va konsentratsiyadagi simptomatik o'zgarishlarga ega bo'lgan mavjud tahlillarning texnik etukligi.155,156 Hozirda mavjud bo'lgan tahlillarga asoslanib, NfL pNfH dan ustunroq ko'rinadi: Klinik jihatdan rivojlanayotgan gen mutatsiyasini tashuvchilar orasida manifest kasallik, NfL (lekin har doim ham pNfH emas) darajalari fenokonversiyadan oldin me'yoriy chegaradan yuqori bo'ladi.155,156

3-rasm Presemptomatik ALSda MCI va MBI tasnifi bo'yicha qarorlar daraxti. Rasmiy neyropsikologik test natijalari va ishonchli ma'lumot beruvchi bilan suhbatga asoslangan MCI va MBI mavjudligini aniqlashga yondashuv. Ushbu qaror daraxti idrok va xatti-harakatlardagi o'zgarishlarni hujjatlashtirish zarurligini ta'kidlaydi va turli manbalardan olingan ma'lumotlarni tortish uchun ierarxik yondashuvni o'z ichiga oladi. Ushbu ko'rsatmalar, shuningdek, kognitiv yoki xatti-harakatlarning buzilishi haqida noaniqlik mavjud bo'lgan holatlardan engil buzilishlarni ajratib turadi.

Amyotrofik lateral sklerozning oldini olish bo'yicha sinovlar

Eksperimental terapevtik klinik ko'rinishdagi ALS paydo bo'lishining oldini olish (yoki kechiktirish) yoki yo'qligini tekshiradigan klinik sinov biomarkerning o'zgarishini asosiy natija o'lchovi sifatida ishlatishi mumkin. Tasdiqlangan surrogat belgilar bo'lmasa, eng mos keladigan asosiy natija klinik ko'rinish bo'lishi kerak (masalan, fenol konversiyasi), yoki fenokonversiyaga qadar vaqt yoki belgilangan muddat ichida fenokonversiyaning paydo bo'lish chastotasi sifatida tahlil qilinadi. Birlamchi natija o'lchovidan qat'i nazar, ALS gen mutatsiyasini tashuvchilar orasida ham yillik fenokonversiyaning umumiy past darajasi tufayli, sinov kogortasini boyitish kerak bo'ladi. Birlamchi natijaning markaziy komponenti sifatida fenokonversiya bilan o'tkazilgan tadqiqotning kuchi hodisalar soniga bog'liq bo'lganligi sababli, muvofiqlik mezonlari kuzatuv davrida konvertatsiya qilish ehtimoli yuqori bo'lgan shaxslarni boyitishi kerak. Ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan ba'zi muvofiqlik mezonlari genotip, neyrofilament konsentratsiyasi va yoshni o'z ichiga oladi. Boyitish strategiyalari, shubhasiz, sinovdan chetlashtirilgan aholi qatlamlari uchun sinov natijalarini sharhlash va umumlashtirishni murakkablashtirishi mumkin. Masalan, fenokonversiya tezligi va qon zardobidagi NfL ning vaqtinchalik o'sishi haqidagi taxminlar tez va sekin rivojlanayotgan kasallik bilan bog'liq SOD1 mutatsiyalari bo'lganlar orasida farq qilishi mumkin.156 Kasallikning oldini olish bo'yicha sinovlarni amalga oshirish qiyin bo'lganligi sababli, tadqiqot dizaynining moslashuvchan elementlarini hisobga olish kerak. Misollar, uzluksiz II/III bosqich va sinov paytida, ehtimol, befoyda bo'lsa, davolash qo'lini tashlab yuborishga imkon beruvchi ketma-ket ketma-ket dizaynlarni va oraliq ma'lumotlarga asoslangan namuna hajmini qayta baholashni o'z ichiga oladi. Bunday dizaynlar logistika va protsessual muammolarni bartaraf etish uchun keng qamrovli rejalashtirish va tashkillashtirishni talab qiladi. Semptomatik bo'lmagan ALS bilan kasallangan odamlarning etarli sonini aniqlash qiyinligini hisobga olgan holda, ayniqsa, agar sinov ushbu populyatsiyaning faqat bir qismini qamrab oladigan boyitilgan dizaynga ega bo'lsa, tasodifiy platsebo guruhini to'ldirish uchun tabiiy tarix tadqiqotlari ma'lumotlarini kiritish foydali bo'lishi mumkin. Bayescha yoki tez-tez yondashuvdan foydalanish, garchi bu o'ziga xos qiyinchiliklardan holi bo'lmasa ham.157–159 Bu namuna hajmiga bo'lgan talablarni kamaytirishi mumkin, lekin sinov uchun munosiblik mezonlariga javob beradigan odamlardan diqqat bilan hujjatlashtirilgan tabiiy tarix ma'lumotlarini talab qiladi.127 Bundan tashqari , tadqiqot ishtirokchilari taqsimlanishi mumkin bo'lgan keng jug'rofiy hudud masofaviy baholashni o'z ichiga olish uchun rag'batlantiradi, bu qat'iylik bilan amalga oshirilishi mumkin. Bu yondashuv, ayniqsa, hozirgi COVID{10}} global sog‘liqni saqlash inqirozi sharoitida muhim ahamiyatga ega. Yaxshiyamki, sarum va plazma uy sharoitida masofaviy flebotomiya xizmati orqali osongina yig'iladi va NfL kabi tahliliy moddalar masofadan yig'ish ta'sir qilishi mumkin bo'lgan tahlildan oldingi omillarga chidamli.

Genetika va biomarker bo'yicha maslahat

Semptomatik bo'lmagan ALS uchun genetik test va maslahatlar bo'yicha nashr etilgan tavsiyalar PrefALS tadqiqoti tajribasiga asoslanadi.128 ALS gen mutatsiyasiga ega bo'lgan odamlarga qo'shimcha ravishda, Pre-fALS tadqiqoti ishtirokchilarni oshkor qiluvchi va oshkor etilmagan guruhlarga kiritadi, Ishtirokchining genetik test natijalarini o'rganish yoki o'rganish yoki yo'qligini tanlash asosida, noaniq afzalliklarga ega bo'lganlarga qaror qabul qilishdan oldin maslahat berish. Aksincha, kasallikning oldini olish bo'yicha sinov deyarli faqat tasdiqlangan va oshkor qilingan genetik mutatsiyaga ega bo'lgan shaxslarni ro'yxatga olishi mumkin. Sinov skriningi paytida qaror qabul qilishdan oldin maslahat potentsial ishtirokchilarga oshkor qilishni tanlashga va testdan oldingi maslahatni davom ettirishga yordam beradi. Ushbu qo'shimcha maslahat bosqichi sinovda ishtirok etish uchun bosim (masalan, oila a'zolari tomonidan) ehtimolini hisobga olgan holda, ayniqsa muhim bo'lishi mumkin. Konsultatsiya tibbiy ma'lumotnomada genetik natijalar qanday ko'rib chiqilishi kontekstidagi huquqiy mulohazalarni, shuningdek, bunday ma'lumotlarni himoya qilish uchun mavjud bo'lishi mumkin bo'lgan mintaqaviy kafolatlarni o'z ichiga olishi kerak. AQShda alohida shtat qonunlari taqdim etilgan huquqiy himoyalarga, jumladan, shaxsiy daxlsizlik va diskriminatsiyaga qarshi qonunlarga qarab farqlanadi. Bundan tashqari, AQShdan tashqarida olib borilgan tadqiqotlar ushbu geografik hududga xos huquqiy va axloqiy me'yorlarni hisobga olishi kerak. Genetik maslahatdan olingan ma'lumotlar, shuningdek, biomarker natijalarini oshkor qilish bo'yicha eng yaxshi amaliyotlar haqida ma'lumot berishi mumkin, ayniqsa biomarker sinovga mosligini aniqlash uchun ishlatilsa. Plazma neyrofilamenti darajasi kabi biomarker natijalariga asoslangan xavf haqida ma'lumot berish genetik test natijalarini baham ko'rishdan ko'ra bosqichma-bosqich murakkabroq: (i) ushbu biomarker ma'lumotlarining klinik ta'siriga nisbatan (hozirgi) katta noaniqlik; va (ii) asosan statik bo'lgan genetik natijalardan farqli o'laroq (individ patogen mutatsiyani olib yuradi yoki yo'q, lekin ko'proq ma'lumot paydo bo'lishi bilan noaniq ahamiyatga ega variant patogenga "yangilanishi" mumkinligini tan oladi), biomarker natijalari vaqt o'tishi bilan o'zgarishi mumkin. Shuning uchun biomarker bo'yicha maslahat, ayniqsa, yangi natijalar paydo bo'lganda, takrorlash kerak bo'lishi mumkin. Genetika bo'yicha maslahat berishning eng yaxshi amaliyotlariga o'xshab, rozilik to'liq xabardor bo'lishi va majburlashdan xoli bo'lishi kerak va yangi biomarker ma'lumotlarini oshkor qilishdan oldin qayta ko'rib chiqilishi kerak bo'lishi mumkin. Natijalarni o'rganishning afzalliklari, kamchiliklari va oqibatlari yozma ravishda to'liq tushuntirilishi va mustahkamlanishi kerak. Genetik tekshiruvdan o'tish va natijalarni olishga psixologik tayyorlik etarli darajada baholanishi kerak va biomarker natijalarini o'rganishning potentsial psixososyal ta'sirini qo'llab-quvvatlash va boshqarish uchun infratuzilma zarur (normal yoki g'ayritabiiy).

2-jadval AQShda Genetik ma'lumotni kamsitmaslik to'g'risidagi qonun, arzon narxlarda parvarish qilish to'g'risidagi qonun va nogiron amerikaliklar to'g'risidagi qonun tomonidan taqdim etiladigan himoyalar

Axloqiy, huquqiy va ijtimoiy mulohazalar

Biz avvalroq ALS uchun genetik xavf ostida bo'lgan populyatsiyani o'rganish natijasida yuzaga keladigan bir qator axloqiy, huquqiy va ijtimoiy muammolarning muhimligini ta'kidlagan edik: genetik testdan o'tishga psixo-ijtimoiy tayyorgarlikni baholash; genetik holatni o'rganishning shaxsiy va oilaviy oqibatlari; bandlik, sog'liq va nogironlik sug'urtasi uchun mumkin bo'lgan oqibatlar; kamsitish potentsialini minimallashtirish uchun tadqiqot va tibbiy ma'lumotlar o'rtasida qat'iy ajratish muhimligi va agar klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallik paydo bo'lsa, ALS tashxisi haqida xabar berish majburiyati, shu bilan ishtirokchilarning bilish huquqini hurmat qilish va erta davolashni boshlash yoki ishtirok etishga ruxsat berish. Terapevtik sinovlar.128,129,133 Tarixiy jihatdan ALS uchun yuqori genetik xavf ostida bo'lgan shaxslar klinik jihatdan ALSga ega yoki yo'q deb hisoblangan. Prodromal kasallikning (MMI) oraliq klinik sindrom sifatida tan olinishi yangi axloqiy muammolarni keltirib chiqaradi, xususan, MMI tashxisi qo'yilganda nima haqida gaplashish kerak va bu ma'lumotni qanday etkazish kerak, shu bilan birga insonning avtonomiyasi va sog'liqni saqlash bo'yicha maqbul qarorlarni qabul qilish zarurati muvozanatlanadi. bir tomondan, stress, tashvish, ruhiy tushkunlik va boshqa tomondan, o'z joniga qasd qilish g'oyalarini qo'zg'atishi mumkin. Tadqiqot kontekstida ma'lumotli rozilik MMI paydo bo'lishi yoki ALSga fenokonversiya haqida xabar berilishini aniq ko'rsatishi kerak. Bundan tashqari, tadqiqotda ham, klinik sharoitlarda ham bu muloqot har doim MMI tashxisining ta'siri atrofidagi noaniqliklarni va fenokonversiya ehtimolini muhokama qilishni o'z ichiga olgan maslahat kontekstida amalga oshirilishi kerak. MMI ning klinik shaxs sifatida tan olinishi va simptomatik bo'lmagan ALS va boshqa neyrodegenerativ kasalliklarning genetik bo'lmagan biomarkerlarining paydo bo'lishi potentsial bandlik va sug'urta kamsitishlari bilan bog'liq noyob muammolarni keltirib chiqaradi. Ushbu xavflar prodromal holat yoki biomarker natijalari tibbiy rekordda hujjatlashtirilgan yoki ushbu ma'lumotni ish beruvchilar yoki sug'urtalovchilarga qasddan yoki qasddan oshkor qilishlari mumkin bo'lgan tadqiqot ishtirokchilariga etkazilgan taqdirda kuchayadi. AQShda federal qonunlar ba'zi, ammo etarli darajada himoya qilmaydi (ya'ni, Genetik ma'lumotni kamsitmaslik to'g'risidagi qonun (GINA),130 Amerika nogironlar to'g'risidagi qonun va arzon parvarishlash to'g'risidagi qonun). kasallik va funksional buzilishlarning taʼriflari (2-jadval).Masalan, GINA kasallik uchun genetik xavf kontekstida himoyani taʼminlaydi, ammo kasallik hali oʻzini namoyon qilmagan ekan. kasallik yoki MMI kabi prodromal holatning genetik bo'lmagan biomarker dalillarini talqin qilish uchun. Xuddi shunday, Amerika nogironligi to'g'risidagi qonun nogironlikka asoslangan ishga joylashish bo'yicha kamsituvchi qarorlarni taqiqlaydi [42 USCA §12112(a)]. Nogironligi bo'lgan amerikaliklar to'g'risidagi qonun maqsadlari uchun neyrodegenerativ kasalliklarning prodromal holati yoki preklinik belgilari aniq nogironlik sifatida belgilanishi kerak, konservativ yondashuv Nogironligi bo'lgan amerikaliklar to'g'risidagi qonun ostidagi himoya hozirda prodromal kasallik yoki biomarker holatiga taalluqli emas deb taxmin qilishdir. Nihoyat, “Affordable Care Act” “oldindan mavjud bo'lgan shartlar” asosida sog'liqni sug'urtalash bo'yicha adolatsiz anderrayting amaliyotlarini himoya qiladi, ammo hayot va uzoq muddatli parvarish sug'urtasi uchun emas. Shuning uchun, agar hayot yoki uzoq muddatli parvarishlash sug'urtalovchilari shaxsning prodromal yoki biomarker holati to'g'risida - tibbiy yozuvlarni so'rash yoki shaxs tomonidan oshkor qilish orqali xabardor qilinsa, ularga ma'lumotlardan siyosat arizasini rad etish yoki to'lov olish uchun asos sifatida foydalanishga ruxsat berilishi mumkin. haddan tashqari yuqori to'lovlar. Tadqiqotlarda maxfiylik sertifikatidan foydalanish prodromal kasallikni, shuningdek, genetik va biomarker ma'lumotlarini tibbiy rekorddan tashqarida saqlashi mumkin. Biroq, huquqiy nuqtai nazardan noaniq, ularning prodromal, genetik yoki biomarker holatini faqat tadqiqotda ishtirok etish orqali bilgan va maxfiylik sertifikatidan foydalangan kishi bunday ma'lumotni anderrayterga oshkor qilish talabiga egami yoki yo'qmi. Ushbu sohadagi huquqiy noaniqlik, ehtimol, AQShdan tashqarida ham aks ettirilgan. Shuning uchun tadqiqotchilar va klinisyenlar oshkor qilish bilan bog'liq potentsial foyda va xavflarni baholashlari va tadqiqot yoki klinik sharoitda izchil qo'llaniladigan amaliyotlarni o'rnatishlari juda muhimdir. Bundan tashqari, potentsial kamsitish xavfi genetik va biomarker testlarining muhim tarkibiy qismidir va test taklif qilinishidan oldin muhokama qilinishi kerak. Tadqiqot yutuqlari klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallik paydo bo'lishidan oldin ochiq kasallik xavfi ostida bo'lganlarni aniqlash qobiliyatimizni yaxshilaganligi sababli, tadqiqotchilar va klinisyenlar rozilik tartib-qoidalari, tadqiqot natijalari va tibbiy yozuvlarda hujjatlashtirish va oshkor qilish kontekstida tobora ko'proq axloqiy muammolarga duch kelishadi. jismoniy shaxslar uchun natijalar. Sinovdan oldin potentsial ijtimoiy va huquqiy oqibatlarni muhokama qilishni xabardor qilingan rozilik jarayoniga kiritish uchun qo'shimcha ish talab etiladi. Bundan tashqari, klinisyenlar va tadqiqotchilarni natijalarni qanday oshkor qilishga va bemorlar va tadqiqot ishtirokchilariga xavf haqida xabar berishga tayyorlash uchun tadqiqot va ta'lim zarur.132

Xulosa

ALS profilaktikasi yo'li ALS uchun genetik xavf ostida bo'lgan shaxslarda simptomatik kasalliklarni sinchkovlik bilan o'rganish bilan boshlandi. Tez progressiv kasallik bilan bog'liq bo'lgan yuqori penetratsion SOD1 mutatsiyalarining asemptomatik tashuvchilari bo'yicha ushbu sinov ikkita asosiy omilga bog'liq. Birinchidan, klinik ko'rinishdagi ALSga fenokonversiya odatda to'satdan sodir bo'ladi va biz Pre-fALS kohortining ushbu kichik guruhida eng ko'p fenokonversiya hodisalarini kuzatdik. Ikkinchidan, kasallikning dastlabki simptomatik bosqichida qonga asoslangan NfL darajasining vaqtinchalik yo'nalishini tushunish va yaqinlashib kelayotgan fenokonversiya uchun NfL ko'tarilishining bashoratli qiymati ushbu kichik guruhda eng rivojlangan. Bundan tashqari, intratekal tarzda yuborilgan SOD1 antisens oligonukleotidi ushbu populyatsiyada uning xavfsizligi va simptomatik SOD1 populyatsiyasida potentsial samaradorligi bo'yicha paydo bo'layotgan dalillarni hisobga olgan holda tekshirishga tayyor. Mutatsiya tashuvchilar, biz boshqa mutatsiya tashuvchilar qatorida kasallikning simptomatik bosqichini ham yoritib berdik. Ta'kidlash joizki, biz klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallikka fenokonversiyadan oldin engil vosita, kognitiv yoki xatti-harakatlarning prodromal davrining mavjudligini kuzatdik. Ushbu populyatsiyalarda kasallikning asta-sekin rivojlanishi konversiyani aniq aniqlashda qiyinchiliklar tug'dirsa-da, ushbu prodromal bosqichni tan olish, simptomatik kasallikning klinik jihatdan namoyon bo'ladigan kasallikka aylanishi haqidagi fikrimizni shakllantirish va takomillashtirish uchun juda muhimdir, bu esa eng muhimi, ma'lumot beradi. kelajakda erta terapevtik aralashuv (va kasallikning oldini olish) harakatlari. Gen mutatsiyasini tashuvchilarni o'rganish genetik ALSning klinik boshlanishini oldini olish uchun eng yaqin imkoniyatni taklif qilsa-da, uzoq muddatli maqsad ALSning barcha shakllarini oldini olishdir. Sporadik ALS rivojlanishi xavfi bo'lgan populyatsiyalarda simptomatik kasalliklarni o'rganishni kuchaytirish uchun biz birinchi navbatda genetik bo'lmagan xavf omillarini aniqlashimiz va mavjud biomarkerlar repertuarini kengaytirishimiz kerak. Mutatsiya tashuvchilarda neyrofilamentlarni o'rganish asemptomatik bo'lmagan ALS haqida birinchi ko'rinish bergan bo'lsa-da va kasallikning genetik bo'lmagan shakli uchun ma'lumot berishi mumkin bo'lsa-da, qo'shimcha biomarker kashfiyoti, shu jumladan asosiy TDP{25}} patologiyasini aks ettiruvchi yoki kengroq kompensatsiya mexanizmlarini aks ettiruvchi belgilar asosiy bo'ladi. Bundan tashqari, Parkinson kasalligida erishilgan progressga o'xshash klinik ALSning kelajakda paydo bo'lishini bashorat qiluvchi prodromal klinik belgilarning kashfiyoti simptomatik bo'lmagan sporadik ALSni o'rganish va uning klinik boshlanishining oldini olishda o'zgaruvchan bo'lishi mumkin. Oldinda turgan vazifalar muhim. Biroq, biz boshqa neyrodegenerativ kasalliklarni o'rganish, shuningdek, ALS uchun genetik xavf ostida bo'lgan shaxslarni o'rganish orqali o'rgangan narsalarimizga asoslanib, oldinga yo'l ochishimiz mumkin. Bu, bizning fikrimizcha, ALSning barcha shakllariga erta aralashuv, hatto oldini olish uchun yo'l xaritasi.