Terining qarishida melatonin va uning metabolitlarining himoya roli

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Annotatsiya:Inson tanasining eng katta organi bo'lgan teri atrof-muhitga ta'sir qiladi va ichki va tashqi qarish omillaridan aziyat chekadi. Terining qarishi jarayoni ajinlar, elastiklikni yo'qotish va qo'pol teksturali ko'rinish kabi bir qancha klinik belgilar bilan tavsiflanadi. Ushbu murakkab jarayon teri va immun hujayralarida fenotipik va funktsional o'zgarishlar, shuningdek, kollagen va elastin kabi hujayradan tashqari matritsa komponentlarida strukturaviy va funktsional buzilishlar bilan birga keladi. Terining sog'lig'i odamlarda umumiy "farovonlik" va "salomatlik" idrokini ifodalovchi asosiy omillardan biri hisoblanganligi sababli, yaqinda qarishga qarshi bir qancha strategiyalar ishlab chiqilgan. Shunday qilib, terining qarishi bilan bog'liq asosiy mexanizmlar ma'lum bo'lsa-da, dermatologik muolajalarga kiritish uchun yangi moddalarni ko'rib chiqish kerak. Bu erda biz melatonin va uning metabolitlarini potentsial "qarish neytrallashtiruvchilari" sifatida tasvirlaymiz. Gormonal xususiyatlarga ega bo'lgan serotoninning evolyutsion jihatdan qadimiy hosilasi bo'lgan melatonin pineal bezning asosiy neyroendokrin sekretsiya mahsulotidir. U sirkadiyalik ritmiklikni tartibga soladi, shuningdek, antioksidlovchi, yallig'lanishga qarshi, immunomodulyatsion va o'smalarga qarshi ta'sir ko'rsatadi. Ushbu sharhning maqsadi terining qarishidagi o'zgarishlarni, ushbu o'zgarishlarga olib keladigan molekulyar mexanizmlar bo'yicha tadqiqot yutuqlarini va melatonin va uning metabolitlari tomonidan boshqariladigan melatoninerjik antioksidlovchi tizimning terining qarishini oldini olish yoki qaytarishga qaratilgan ta'sirini umumlashtirishdir.

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

Kalit so‘zlar:melatonin; AFMK; terining qarishi; foto qarish; ultrabinafsha nurlanishi; oksidlovchi stress; qarishga qarshi xususiyatlar

1.Kirish

Teri eng murakkab va ko'p funktsiyali o'z-o'zini tartibga soluvchi organdir. Atrof-muhitga qaragan holda, teri to'sig'i tanani tashqi stresslardan himoya qiladi va teri va umumiy tana gomeostazi uchun zarurdir [1-4]. Bundan tashqari, teri gipodermis (teri osti yog ') bilan birga ko'plab gormonlar va neyromodulyatorlar uchun manba va maqsad bo'lib, uni mustaqil va to'liq ishlaydigan periferik endokrin organga aylantiradi [5,16]. Gomeostazni saqlash va butun tanani himoya qilishda terining muhim mexanizmlari oksidlovchi stress mexanizmlarini va sirkadiyalik ritmni tartibga solishni o'z ichiga oladi [17]. Terining o'ziga xos periferik sirkadiyalik mexanizmi mavjud bo'lib, u markaziy sirkadiyalik soat bilan birga yoki avtonom ishlaydi |18]. Boshqa organlar singari teri ham biofaol molekulalar va yog 'ishlab chiqarishda ritmiklikka, namlikning davriyligiga, sirt pHiga, teri haroratiga, kapillyar qon oqimiga va hokazolarga amal qiladi [19-21]. Oksidlanish stressiga qarshi turish uchun teri bir nechta himoya molekulalarini ishlab chiqaradi, jumladan melatonin, D vitamini va melanin [22-27]. Afsuski, terining endogen antioksidant qobiliyati yoshga qarab pasayadi va qarish jarayonida oksidlovchi shikastlanishlar to'planib qoladi, bu esa qarigan terini atrof-muhit ta'siriga, ayniqsa ultrabinafsha (UV) nurlanish, havoni ifloslantiruvchi moddalar va patogenlarga nisbatan zaifroq qiladi.

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Biologik qarish - bu organizmning funktsional imkoniyatlari, fiziologik yaxlitligi va morfologik xususiyatlarining progressiv yo'qolishi bilan kechadigan tabiiy hodisa. Terining xronobiologik faoliyati uning qarishiga ta'sir qiladi. Qarish jarayonining asosiy mexanizmlari orasida oksidlovchi stress, mitoxondrial disfunktsiya, sirkadiyalik ritmlarning buzilishi, yallig'lanish, proteostaz, telomerlarning yo'qolishi, genomik beqarorlik, epigenetik o'zgarishlar va to'qimalarni tiklash qobiliyatining pasayishi kiradi [28,29]. Sirkadiyalik soatlar fiziologik va neyroendokrin funktsiyalarning ritmik faolligi orqali inson salomatligi uchun juda muhimdir. Qarish sirkadiyalik ritmning pasayishi va reaktiv kislorod turlarining (ROS) ko'payishi va to'planishi orqali oksidlovchi stressni kuchaytirishi mumkin bo'lgan sirkadiyalik gen ekspressiyasining susayishi bilan bog'liq [30]. Melatonin va D vitamini terining redoks holatini va sirkadiyalik ritmni tartibga solishi mumkin [17,32].

Pineal bez tomonidan chiqariladigan melatonin indolik gormoni sirkadiyalik ritmlarni tartibga soladi va uyquni rag'batlantiradi [33,34]. Inson terisi kabi ekstraspinal to'qimalar ham mavjud bo'lib, u erda sintezlanadi [22,35] va ko'p funktsiyali molekula sifatida joyida ishlaydi.cistanche nimaTeri melatonin ishlab chiqarilishi ham ritmiklik bilan kechadi, terida melatoninning eng yuqori darajasi kechqurun [36]. Terida hosil bo'lgan melatonin tashqi omillar ta'sirida terining shikastlanishiga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatadi [37]. Melatonin va uning metabolitlari, shu jumladan 6-gidroksimelatonin va 2-gidroksimelatonin kabi indolik hosilalar hamda AFMK va AMK kabi kinurenik metabolitlar, zaharli radikallarni tozalash va ularning paydo bo'lishini inhibe qilish orqali oksidlovchi stressni cheklashi mumkin. mitoxondriyal daraja [22,23,35,38-42]. Bundan tashqari, melatonin antioksidant fermentlarni ishlab chiqarishni rag'batlantirish qobiliyati tufayli kuchli antioksidant xususiyatlarini namoyish etadi [43]. Bundan tashqari, melatonin atrof-muhit omillari [40] ta'siridan kelib chiqqan DNK zararini yaxshilashi mumkin va yallig'lanishga qarshi [44] va antiapoptotik ta'sirga ega [45,46]. Melatonin va uning metabolitlarining teriga pleiotropik tartibga soluvchi ta'siri ularni kuchli qarishga qarshi molekulalarga aylantiradi. Periferik melatonin sintezi qarish bilan kamayganligi sababli, terida endogen melatonin ishlab chiqarish samarali fotoprotektiv agent [37A7] va juda istiqbolli qarishga qarshi strategiya [48] hisoblangan melatoninni topikal qo'llash bilan kuchaytirilishi mumkin.

2. Terining qarishi

2.1. Terining qarishining tabiiy jarayoni

Terining qarishi tabiiy va genetik jihatdan aniqlangan jarayon bo'lib, progressiv morfologik va funktsional o'zgarishlarga ega bo'lib, unga inson umri davomida atrof-muhit va ichki omillarning umumiy ta'siri ta'sir qiladi [49]. Fiziologik etuklik jarayoni terining barcha joylarida kuzatiladigan qarishning ko'pgina fenotipik o'zgarishlariga olib keladi, shu jumladan nozik ajinlar paydo bo'lishi, elastikligi pasaygan atrofiya va ko'pincha qichishish bilan birga keladigan sezilarli quruqlik. Biroq, ular turli anatomik mintaqalarda va turli etnik guruhlarda farqlanadi [50,51].

Terining xronologik (fiziologik) qarishi asosan nomutanosib endokrin sirkadiyalik ritmiklik, gormonal pasayish va yoshning o'sishi bilan gen ekspressiyasining o'zgarishi bilan bog'liq [51-54]. Qarish proopiomelanokortin (POMC) va POMCdan olingan peptidlarga, ayniqsa melanokortin retseptorlari 1 (MC1R) va MC2R agonistlariga ta'sir qiladi, bu ularning terining qarishining umumiy jarayonida rolini o'ynaydi [55]. MC1R genining yagona nukleotidli polimorfizmlari (SNP) yuz yoshi bilan sezilarli darajada bog'liqdir [56]. Funktsional jihatdan mos keladigan taxminiy SNPlar pigmentatsiya bilan bog'liq bo'lgan boshqa genlarga ham ta'sir qilishi mumkin (masalan, IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Teri rangi genlarida aniqlangan bu genetik o'zgarishlar melanin ishlab chiqarishdan mustaqil yo'llar orqali qarish paytida yuz pigmentli dog'lar paydo bo'lishiga yordam beradi [58].Qarishga qarshi sistancheYaqinda IRF4, MC1R va SLC45A2 variantlari terining ajinlari bilan bog'liqligi ko'proq etnik guruhlarda tasdiqlandi [59]. Xuddi shu tadqiqot, aralash kontinental ajdodlar kohortasining Lotin amerikaliklaridan foydalangan holda, mos ravishda yuz terisi ajinlari va mollar soni bilan bog'liq bo'lgan ikkita yangi nomzod genlari VAV3 va SLC30A1da genetik o'zgarishlar haqida xabar berdi [59]. Epigenetik mexanizmlar gomeostazni to'g'ridan-to'g'ri tartibga solish va qarigan terining yangilanishida ham ishtirok etadi [60].

Qarish jarayoni vaqt o'tishi bilan keratinotsitlar, fibroblastlar va melanotsitlarning haddan tashqari qarishini o'z ichiga oladi, ularning to'planishi terining regenerativ salohiyatining pasayishiga va terining qarishiga yordam beradi (1-rasm)[61-64]. Yosh teri hujayralari metabolik faol bo'lib, turli xil yallig'lanishga qarshi sitokinlar, kimokinlar, proteazlar va o'sish omillarini qarilik bilan bog'liq sekretor fenotip (SASP) deb nomlanuvchi holatda chiqaradi [65]. Ushbu SASP holati fiziologik jihatdan qarigan terining funktsional pasayishida rol o'ynaydi [66,67].cistanche beefíciosYoshning tezlashishi bilan immunitet tizimi ham keksayadi, bu immunitet reaktsiyalarining buzilishiga va terining immunologik himoyasi va moslashish qobiliyatining buzilishiga olib kelishi mumkin [68-70]. Darhaqiqat, terining qarishini keltirib chiqaradigan asosiy hujayrali buzilishlar yallig'lanish va oksidlovchi stressdir.

Xronologik qarishda ROS hujayra oksidlanish metabolizmi orqali ishlab chiqariladi, bu erda mitoxondriyal disfunktsiya ta'sir qiladi. To'plangan dalillar mitoxondrial sifat va funktsiyaning pasayishi bilan qarish jarayoni o'rtasidagi kuchli bog'liqlikni qo'llab-quvvatlaydi [71,72]. Mitoxondriya ham qarishni boshdan kechiradi, bu ROS hosil bo'lishining sezilarli o'sishi, oksidlanish qobiliyati va antioksidant himoyasining pasayishi, oksidlovchi fosforillanish va adenozin trifosfat (ATP) ishlab chiqarishning kamayishi bilan tavsiflanadi. Mitoxondriyaning yoshga bog'liq bu buzilgan funktsiyasi mitoxondriya vositachiligidagi apoptozni yanada kuchaytiradi, bu esa apoptotik hujayralar foizining oshishiga yordam beradi [73]. ROS ning muhim maqsadi mtDNK bo'lib, unda shikastlanish va funktsiyaning pasayishi ROS ishlab chiqarishning yanada kuchayishiga olib keladi [74,75].

2.2. Atrof-muhit ta'siri ostida terining qarishi

Fiziologik qarish terining erta qarishiga olib kelishi mumkin bo'lgan ekologik stress omillariga ta'sir qiladi. Eng muhim tashqi omillar ultrabinafsha nurlanish (UV)[76-78] va atrof-muhitni ifloslantiruvchi moddalardir [79-82]. Terining ushbu atrof-muhitga nisbatan uzoq muddatli ta'siri ROS va reaktiv azot turlarini (RNS) ishlab chiqarishni rag'batlantiradi va oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi [83,84]. Bundan tashqari, ular terining erta qarishiga hissa qo'shadi, bu chuqur ajinlar, sarkma va pigmentatsiya bilan namoyon bo'ladi, bu asosan yuz, bo'yin, bosh va qo'llarning terisi kabi ochiq joylarga ta'sir qiladi [85,86]. Surunkali ta'sir qilish, shuningdek, epidermal to'siq funktsiyasining buzilishiga olib kelishi mumkin [87] va teri mikrobiomidagi o'zgarishlar [88], bu sezilarli kasallanishga olib keladi [70,89].

UVR teri biologiyasiga ta'sir qiluvchi va fotozararga hissa qo'shadigan eng keng tarqalgan zararli ekologik omildir. Quyosh nurining fiziologik qarish jarayoniga superpozitsiyasi surunkali yallig'lanishga, regenerativ qobiliyatning buzilishiga va fotoqarishga olib keladi, bu esa saraton xavfi J76,90-92] oshishi bilan bog'liq. Ikkala ultrabinafsha (UV) A(315-400 nm) va UVB (280-315 nm) to'lqin uzunliklari nomutanosib ROS/RNS ishlab chiqarish yoki to'g'ridan-to'g'ri DNKning shikastlanishi tufayli fotokarishga hissa qo'shishi ko'rsatilgan [84,91] . Darhaqiqat, UVA terining qarishi jarayonida katta rol o'ynaydi. UVA umumiy kunlik UV nurlanishining 80 foizdan ortig'ini tashkil qiladi va retikulyar dermisga 5-10 marta chuqurroq kirib, UVB bilan solishtirganda hujayradan tashqari matritsaga (ECM) sezilarli darajada zarar etkazadi [91]. Ushbu UVA ta'siri matritsali metalloproteinazalar (MMPs), ayniqsa dermal fibroblastlardagi kollagenolitik ferment MMP-1 transkripsiyasining ortishiga asoslanadi, bu esa kollagenning ommaviy degradatsiyasiga va prokollagen inhibisyoniga olib keladi. MMP va MMP ning muhim to'qimalarga xos inhibitori (TIMP1)-1 o'rtasidagi muvozanatning yo'qolishi ajinlar paydo bo'lishiga yordam beradi [93]. Shunday qilib, MMP-1 fotoagingda muhim regulyator bo‘lib xizmat qiladi [94]. Bundan tashqari, UVA ta'siri elastaz va gialuronidaza faolligini rag'batlantiradi va gialuronan sintezini inhibe qiladi va shu bilan dermisdagi proteoglikanlar va glikozaminoglikanlar tarkibini o'zgartiradi [84,95]. Surunkali UVR (asosan UVA ta'siri) ham yadroviy, ham mitoxondriyal DNKni buzishi mumkin bo'lgan ROS va RNS ning haddan tashqari ko'payishi tufayli foto qarish va foto saraton bilan bilvosita bog'liqdir [96,97].

UVB faqat epidermis orqali kirib borishi mumkin, ammo biologik faolroqdir [76,98]. DNK va RNK tomonidan so'rilgan UVB nurlanishi bevosita keratinotsitlarda siklobutan pirimidin dimerlari (CPD) va boshqa fotomahsulotlarning shakllanishiga olib keladi [99]. Bundan tashqari, DNK fotolezyonlari o'ziga xos genlarda, shu jumladan p53 o'simtani bostiruvchi geni [100,101]da turli tipik quyosh imzo mutatsiyalarini qo'zg'atishi mumkin. Yadroda p53 oqsilining induktsiyalangan UVR to'planishi, o'z navbatida, hujayra siklini to'xtatish uchun mas'ul bo'lgan genlarning transkripsiyasini faollashtiradi va DNKni tiklashga imkon beradi. P53 to'planishi, shuningdek, tuzatilmagan DNK ziyoniga ega bo'lgan hujayralar apoptozisining induksiyasiga olib keladi [102].

Terining atrof-muhit havosini ifloslantiruvchi moddalarga ta'siri va ularning salbiy ta'siri tobora ortib borayotgan tashvish uyg'otmoqda [103]. Ularning uzoq muddatli ta'siri terining gomeostazini o'zgartirishi mumkin va terining qarishi va boshqa teri patologiyalari bilan bog'liq [49,79,81]. Bundan tashqari, havoni ifloslantiruvchi moddalar, turg'un organik ifloslantiruvchi moddalar va og'ir metallar endokrinni buzuvchi kimyoviy moddalar (EDC) kabi harakat qilishi mumkin [104]. Teri bilan aloqa qilganda tutun va zarrachalar (PM) ozonlari ROS ishlab chiqarishni rag'batlantirishga qodir va oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi, bu erta qarishning tipik fenotipik xususiyatlariga, jumladan pigment dog'lari va chuqur nazolabial burmalarga olib keladi [105,106]. Bundan tashqari, o'ta nozik zarralar (<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Umuman olganda, terining erta qarishi, asosan, oksidlovchi hodisalar tufayli yuzaga keladi.Radiatsiyaga qarshi Cistanche ekstraktiMitoxondriya hujayra ichidagi ROS ning taxminan 90 foizini ishlab chiqishi mumkin va shuning uchun erkin radikal ishlab chiqarishning asosiy manbai hisoblanadi [109,110]. Mitoxondriyal ROSga qo'shimcha ravishda, erkin radikallarning yana bir muhim manbai nikotinamid adenin-dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaza tizimi bo'lib, u ham oksidlovchi stressni qo'zg'atishda asosiy rol o'ynaydi. Oksidlanish stressi tufayli yuqori reaktiv erkin radikallar darajasining ortishi lipid peroksidatsiyasiga, oqsil oksidlanishiga, genomik va mitoxondrial DNK (mtDNK) shikastlanishiga, terining fermentativ va ferment bo'lmagan antioksidant himoya tizimlarining zaiflashishiga olib keladi [111-114]. ROS/RNS ning to'planishi hujayra signalizatsiya yo'llarini buzadi, sitokinlarning chiqarilishini o'zgartiradi va yallig'lanishga olib keladi. Darhaqiqat, ROS ning ortiqcha ishlab chiqarilishi mitogen bilan faollashtirilgan protein kinazlarni (MAPK) va yadro omili-kB (NF-KB) va yadro omili eritroid 2-(Nrf2) va c-Jun-N kabi transkripsiya omillarini faollashtiradi. -terminal kinaz (INK)[115-117]. Oksidlanish-qaytarilishga sezgir faollashtiruvchi oqsil-1(AP-1) va NF-kB darajalari past dozali UVB ta'siridan keyin bir necha soat ichida oshadi. NF-kB va AP-1 ajinlar paydo bo'lishi va yallig'lanishiga hissa qo'shadi va terining tez qarishida hal qiluvchi rol o'ynaydi. AP{23}} ning yuqori regulyatsiyasi prokollagen sintezini yanada blokirovka qiluvchi transformatsion o'sish omili (TGF-) retseptorlarini bostiradi [118]. Bundan tashqari, faollashtirilgan AP-1 MMPlar tomonidan kollagen parchalanishini rag'batlantiradi va yallig'lanish reaktsiyasining asosiy faollashtiruvchisi - NF-kB-ni ishga tushiradi. NF-kB yo'llari to'qimalarning gomeostazini va qarishini tartibga solishda ishtirok etadi [119,120]. NF-kB ning ROS tomonidan tetiklangan faollashuvi yallig'lanishga qarshi sitokinlar (IL{33}}, IL-6 va TNF-) va MMPlarning ko'payishiga olib keladi va TGF- va kollagen tipidagi isintezni kamaytiradi [119]. Bundan tashqari, kuchaytirilgan NF-kB ifodasi mitoxondrial DNK (mtDNK) - depleter sichqonlarda topilgan, bu NF-kB signalizatsiyasi teri va soch follikulalari patologiyalariga hissa qo'shadigan hal qiluvchi mexanizm ekanligini tasdiqlaydi [114]. Quyoshdan kelib chiqadigan yallig'lanish, shuningdek, qarishni bostiruvchi gormon klotho [121] etishmovchiligi bilan bog'liq.cistanche o'tKlotho transmembran oqsili bo'lib, uning funktsiyasi, ehtimol, 4 (TLR4) / NF-kB o'qi signalizatsiya yo'li orqali to'ldiriladigan retseptorlari orqali vositachilik qiladi [122]. Bundan tashqari, klotho NF-kB translokatsiyasini oldini oladi, bu esa yallig'lanishga qarshi NF-kB yo'lining inhibisyoniga olib keladi.

Endojen Nrf2 terini oksidlanishdan himoya qilish va terining qarishi paytida oksidlanish-qaytarilish muvozanatini tartibga solish uchun zarurdir [116,123]. UVA uzunroq toʻlqin uzunligi tufayli in vivo teri fibroblastlariga yetib boradi va u yerda Nrf2-vositachilik qilgan antioksidant gen ekspressiyasini ragʻbatlantiradi. UVA dan farqli o'laroq, UVB teri hujayralarida Nrf2 ni faollashtirmaydi yoki hatto inhibitiv ta'sirga ega [124,125]. Biroq, D vitamini, hosilalari va UVB ta'sirining mahsulotlari Nrf2 signalizatsiyasini faollashtirishi mumkin [125]. Shunday qilib, Nrf2 va uning quyi oqim signalizatsiyasi fotohimoyada hal qiluvchi rol o'ynaydi [117,126].

So'nggi paytlarda ba'zi Sirtuinlar (SSRIlar) giston va giston bo'lmagan maqsadlarni deasetilatlash, oksidlovchi stress reaktsiyasi va apoptoz bilan bog'liq bo'lgan genlarning ifodasini modulyatsiya qilish uchun epigenetik qobiliyati tufayli e'tiborni tortdi [127]. SIRT1 va SIRT6 ifodasi keksa odam fibroblastlarida sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi [128]. Bundan tashqari, UVB nurlanishi SIRT1 [129] ifodasini kamaytiradi. Bundan tashqari, SIRT1 ning pastga regulyatsiyasi MMP va NF-kB faolligining oshishiga olib keladi. Shunday qilib, SIRT1 faollashuvi terining xronologik va erta qarishiga foydali ta'sir ko'rsatadi [127].

Ushbu maqola Int.dan olingan. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms