Preklinik Altsgeymer kasalligi uchun skriningdan so'ng mintaqaviy yoshga bog'liq atrofiya

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig va boshqalar

Annotatsiya:

Miya atrofiyasi qariganda, hatto demans bo'lmasa ham sodir bo'ladi, ammo bu aniqlanmagan preklinik kasalliklarga qanchalik bog'liqligi noma'lum.Altsgeymer kasalligikasallik. Bu erda biz kesma kohortni (yoshlari 18-88) tekshiramiz, preklinikaning chalg'ituvchi ta'siridan xoliAltsgeymer kasalligikasallik, amiloid PET skanerlari va ko'rishdan keyingi uch yillik klinik baholash bilan aniqlangan. Biz yoshga qarab miya hajmi va kortikal qalinligini chiziqli modellashtirish yordamida yoshga bog'liq atrofiyaning mintaqaviy kuchini aniqlaymiz. Yoshga bog'liq atrofiya deyarli barcha hududlarda kuzatilgan, eng katta ta'sir temporal lob va subkortikal hududlarda kuzatiladi. Yoshni tekislangan qarish egri chizig'ining taxminiy hosilasi bilan modellashda biz temporal loblar yoshga qarab chiziqli ravishda pasayib borishini, subkortikal hududlar keyingi yoshda tezroq pasayishini va frontal hududlar o'rta yoshdagiga qaraganda sekinroq pasayishini aniqladik. Ushbu yosh hosilasi namunasi yoshga bog'liq atrofiyaning chiziqli o'lchovidan ajralib turardi va miyelin o'lchovi bilan sezilarli darajada bog'liq edi. Yosh diapazonlari mos kelganda atrofiya Altsgeymer kasalligining klinikadan oldingi kohortasidan sezilarli darajada farq qilmadi.

Kalit so'zlar: Oddiy qarish, Volumetrik, PreklinikAltsgeymer kasalligikasallik, Magnit-rezonans tomografiya (MRI)

Anti Altsgeymer kasalligi uchun Cistanche haqida ko'proq ma'lumot olish uchun bu yerni bosing

1.Kirish

Keksa odamlar jamiyatimizning tobora katta qismini tashkil qiladi, bu esa miyaning qarishi bo'yicha tadqiqotlarni jamoat salomatligi uchun muhim qiladi. Qarish bilan bog'liq bo'lgan miya atrofiyasi, xususan, ma'lum neyrodegenerativ kasalliklarga bog'liq bo'lmagan kognitiv pasayish bilan bog'liqligi sababli tashvish tug'diradi (Armstrong va boshq., 2020; Fletcher, Gavett va boshq., 2018). Oldingi tadqiqotlar mintaqaviy o'zgaruvchanlikni va yosh bilan yuzaga keladigan bu atrofiyadagi chiziqli bo'lmagan o'zgarishlarni ko'rsatdi. Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar frontal va temporal hududlarda eng kuchli atrofiyani va temporal hududlarda tezlashtirilgan atrofiya naqshini ko'rsatadi (Irwin va boshq., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Ushbu chiziqli bo'lmagan mintaqaviy naqshlar qisman miya miyelinatsiyasining o'rta yoshdagi o'sishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu esa kulrang moddalar zichligining pasayishiga olib kelishi mumkin (Irwin va boshq., 2018). Shu bilan birga, miyelin miyaning boshqa mintaqaviy xususiyatlari, masalan, intrakortikal zanjirning murakkabligi va aerob glikoliz darajalari uchun proksi sifatida ham harakat qilishi mumkin (Glasser va boshq., 2014).

Yoshga bog'liq atrofiya o'lchovlari qarishni o'rganishga xos bo'lgan juda ko'p chalkash omillar bilan murakkablashadi. Asosiy omillardan biri yurak-qon tomir kasalliklari bo'lib, atrofiya oq moddaning yuqori intensivligi (Coutu va boshq., 2017; Habes va boshq., 2021), yuqori qon bosimi (Armstrong, An, va boshq., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) bilan bog'liq. va diabet (Hamed, 2017; Suzuki va boshq., 2019). Ba'zi tadkikotlar yoshga bog'liq atrofiyadagi jins yoki gender farqlarini ko'rsatadi, ayrim hududlarda erkaklarda ko'proq atrofiya kuzatiladi (Armstrong, Huang va boshq., 2019; Chételat va boshq., 2010; Jek va boshq., 2015; Lockhart va DeKarli, 2014; Vang va boshqalar, 2019). Bundan tashqari, apolipoprotein E e4 (APOE4) - sporadik Altsgeymer kasalligi (AD) uchun eng katta genetik xavf omili - hatto buzilmagan odamlarda ham atrofiyaning yuqori darajasi bilan bog'liq (Armstrong, An, va boshq., 2019; Erten-Lyons va boshqalar). boshq., 2013; Irvin va boshq., 2018; Kelly va boshq., 2018; Mishra va boshq., 2018; Raz va boshq., 2010; Smit va boshq., 2012). Oldingi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, APOE4 ning bu ta'siri amiloid darajasining oshishi bilan bog'liq bo'lib, bu kasallikning preklinik bosqichini ko'rsatadi.Altsgeymer kasalligikasallik(Mishra va boshqalar, 2018).

Klinikadan oldingi AD kognitiv simptomlarning yo'qligi va ADning o'ziga xos belgilaridan biri bo'lgan amiloid-peptidning parenximali birikmalarining mavjudligi bilan tavsiflanadi. Atrofiya bilan bog'lanishiga qaramay (Becker va boshq., 2011; Chételat va boshq., 2012; Dickerson va boshq., 2009; Fagan va boshq., 2009; Fjell va boshq., 2010; Fletcher va boshq., 2016; Fletcher, Filshtein va boshq., 2018; Oh va boshq., 2014; Pettigrew va boshq., 2017; Schott va boshq., 2010; Storandt va boshq., 2009; Xie va boshq., 2020), preklinik ADni faqat aniqlash mumkin. amiloid o'lchovlari yordamida individual asosda. Shunday qilib, u qarigan populyatsiyalarni o'rganishda ko'pincha aniqlanmaydi va ifloslantiruvchi natijalarga olib kelishi mumkin. Masalan, klinikadan oldingi AD bilan og'rigan ishtirokchilarni skrining qilish neyropsikologik testlarda (Hassenstab va boshq., 2016) va dam olish holatidagi funktsional ulanish o'lchovlarida (Brier va boshq., 2014) o'zgaruvchanlik va yoshga bog'liq pasayishni kamaytirishi ko'rsatilgan. Biroq, bu chalkashlik atrofiya choralariga taalluqlidirmi, aniq emas

Oldingi tadqiqotlar aniqlanmaganlarning ta'sirini baholadiAltsgeymer kasalligipatologiya (Armstrong, Huang va boshq., 2019; Fjell, McEvoy va boshq., 2013; Fjell, Westlye va boshq., 2014; Fjell, McEvoy va boshq., 2014; Knopman va boshq., 2013), Kognitiv buzilishlar rivojlanmasligini ta'minlash uchun amiloid patologiyasini o'lchash yoki bo'ylama kuzatuvdan foydalanish. Biroq, ushbu tadqiqotlarda namuna o'lchamlari kichik edi va skriningda bo'ylama kuzatuv yoki amiloid o'lchovlari alohida ishlatilgan. Ushbu tadqiqotda biz bo'ylamadan kognitiv jihatdan normal ishtirokchilardan foydalanamizAltsgeymer kasalligikasalliktadqiqotlar, bizga preklinik uchun katta kogortani tekshirish imkonini beradiAltsgeymer kasalligikasallikamiloid PET va bir xil shaxslarda idrokni uzunlamasına kuzatishdan foydalanish. Ushbu skrining kogortasidan foydalanib, biz miya bo'ylab klinikadan oldin sodir bo'ladigan yoshga bog'liq hajmli o'zgarishlarni o'lchaymiz.Altsgeymer kasalligikasallik.

2. Usullar

2.1. Ishtirokchilar

Oddiy qarish kohortidagi n=383 ishtirokchi 2 ta ochiq manba maʼlumotlar bazasidan kelgan: Imaging tadqiqotlari seriyasi (OASIS) (LaMontagne va boshq., 2019) va Dominant meros qilib olingan Altsgeymer tarmogʻi (DIAN). Preklinik AD kohortidagi n=115 ishtirokchining barchasi OASISdan edi. Ushbu retrospektiv tadqiqotdagi barcha protseduralar HIPAA talablariga javob berdi va Vashington universiteti institutsional ko'rib chiqish kengashi tomonidan tasdiqlandi; barcha ishtirokchilar uchun xabardor qilingan rozilik olindi.

Oddiy qarish va preklinikAltsgeymer kasalligikasallikKogortalarga faqat klinik baholashda "Kognitiv jihatdan normal" yoki "Demensiya yo'q" deb baholangan va magnit-rezonans tomografiyadan o'tgan 1 yil ichida global klinik demans reytingi (CDROM) (Morris, 1993) 0 bo'lgan ishtirokchilar kiritilgan. (MRI). Oldin tavsiflangan Oddiy qarish kohorti (Koenig va boshq., 2020), faqat MRIdan keyin kamida 3 yil davomida CDR 0 bo'lgan ishtirokchilarni o'z ichiga oladi. 45 yoshdan oshgan ishtirokchilar MRIdan keyingi 1 yil ichida qo'shimcha ravishda salbiy amiloid PET skanerlashi (2.4-bo'limda ko'rsatilgan) bo'lsa, kiritiladi. Uzunlamasına CDR va salbiy amiloid PET skanerlash Oddiy qarish kohorti ishtirokchilari Altsgeymer kasalligining preklinik bosqichida bo'lish imkoniyatini chekladi. Klinikadan oldingi AD kohorti Oddiy qarish kohortidan farq qiladi, chunki u ijobiy amiloid PET skanerlashni talab qiladi va bo'ylama CDR baholashni talab qilmaydi.

Oddiy qarish kohortiga DIAN ishtirokchilari, nodir mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan autosomal dominant Altsgeymer kasalligi bo'yicha tadqiqot qatnashgan bo'lsa, faqat mutatsiyaga uchramaydigan tashuvchilar (nazorat guruhi) kiritilgan. DIAN OASIS maʼlumotlar bazasidagi tadqiqotlarga oʻxshashligi va DIANda 45-60 yosh oraligʻida mavjud boʻlgan amiloid PET maʼlumotlariga ega boʻlgani uchun foydalanilgan. Bir-biriga mos keladigan yosh oralig'idagi (42-59 yosh) OASIS ishtirokchilari bilan solishtirganda, bir nechta taqqoslashlardan keyin hajmli ma'lumotlarda farqlar yo'q (2.6-bo'lim va qo'shimcha jadval S1). OASIS ham, DIAN ham irq va jinsni o'z ichiga oladi. Amaldagi anketa terminologiyasiga mos kelish uchun biz jins emas, balki gender atamasidan foydalanamiz, lekin ishtirokchilarga variant sifatida faqat “Erkak” va “Ayol” taklif qilindi va jins alohida baholanmagan.

2.2. Klinik baholash

Amiloid holatiga ko'r bo'lgan tajribali klinisyenler har bir ishtirokchini demansning klinik diagnostikasi imkoniyati uchun baholadilar va faqat kognitiv jihatdan normal deb hisoblanganlar ushbu tadqiqotga kiritildi. Ularning bahosi, avvalroq bayon qilingan (Morris va boshq., 2006), ishtirokchi va bilimli garov manbasi bilan o'tkazilgan yarim tizimli suhbatdan olingan natijalar, to'liq nevrologik tekshiruv va kognitiv funktsiyaning yotoqlik o'lchovlari (shu jumladan, Mini-ruhiy davlat imtihoni). (MMSE) (Folshteyn va boshq., 1975) boshqalar qatorida).

2.3. MR tasvirlash

OASIS uchun MR ko'rish parametrlari turli xil tadqiqotlar tufayli taxminiydir. Skanerning kuchi OASIS ichida asosan 3T (n=19 1,5T edi), DIAN esa 3T edi. OASIS T1- vaznli tasvirlar (MPRAGE) asosan 2 ta parametr toʻplamiga ega edi. Birinchisi TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, burilish burchagi 8 gradus va fazoviy oʻlchamlari 1 × 1 × 1 ishlatilgan. ikkinchisi TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, burilish burchagi 9 daraja va fazoviy ruxsati 1 × 1 × 1 yoki 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1 skanerlari TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, burilish burchagi 9 daraja va fazoviy o‘lchamlari 1 × 1 × edi. 1,2 mm3.

Volumetrik T{0}} vaznli tasvirlar FreeSurfer yordamida mintaqaviy toʻqimalar segmentatsiyasidan oʻtkazildi (1.5T skanerlash uchun 5.0 yoki 5.1 versiya va 3T skanerlash uchun 5.3 versiya) (Fischl, 2012). Mintaqaviy hajmlar (kortikal va subkortikal) intrakranial hajmdan foydalangan holda regressiya yondashuvi bilan bosh hajmiga moslashtirildi (Buckner va boshq., 2004). Chap va o'ng yarim sharlar ma'lumotlari hajmlarni yig'ish va o'rtacha kortikal qalinligi bilan birlashtirildi.

2.4. PET tasviri

[11C]-Pittsburg B birikmasi hind ishtirokchilari uchun 15 mCi dozada amiloid izlovchi sifatida ishlatilgan va ma'lumotlar in'ektsiyadan 40-70daqiqa keyin to'plangan. OASIS doirasida 287 ishtirokchining tasviri [11C]-Pittsburg B birikmasi yordamida ∼13 mCi dozasi va inyeksiyadan keyin 30-60 daqiqadan so'ng to'plangan ma'lumotlar bilan suratga olindi. Qolgan 75 ishtirokchi Florbetapir ([18F]-AV45) yordamida tasvirlangan, dozasi ~ 10 mCi bo'lgan va ma'lumotlar in'ektsiyadan 50-70 daqiqa keyin to'plangan.

PET tasvirlari FreeSurfer-dan olingan hududlar (Su, 2014/2021) va serebellar korteks mos yozuvlar hududi yordamida ichki quvur liniyasi bilan qayta ishlandi. Signalning tarqalishi qisman hajmni to'g'irlash, xususan, skaner nuqtasining tarqalish funktsiyasi va hududlar orasidagi nisbiy masofaga asoslangan mintaqaviy tarqalish funktsiyasi (geometrik uzatish matritsasi) texnikasi bilan hal qilindi (Su va boshqalar, 2013, 2015). Mintaqaviy tarqalish funktsiyasi qo'llaniladigan o'rtacha kortikal standart qabul qilish qiymati nisbati (SUVR rsf) prekuneus, prefrontal korteks, girus rektus va lateral temporal hududlardan o'rtacha SUVR rsf sifatida aniqlandi (Su va boshq., 2019).

Salbiy amiloid PET skanerlash o'rtacha kortikal SUVR rsfga ega bo'lganligi bilan aniqlandi<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w miyelin xaritalari

Ushbu tadqiqot Human Connectome loyihasidan (Glasser va boshq., 2014, 2016a,b) 1071 nafar sog'lom yosh kattalar (22- 37 yosh, o'rtacha 29) kogortasida T1w/T2w tasvir intensivligi nisbatining fazoviy xaritasidan foydalanilgan. Glasser va Van Essen, 2011). Asl xarita FreeSurfer tomonidan taqqoslash uchun ishlatiladigan Desikan-Killiany atlasining har bir mintaqasida o'rtacha hisoblangan. Oldingi ishlar shuni ko'rsatdiki, bu nisbat lipidlar, erkin va miyelin bilan bog'langan suv va temir tarkibidagi farqlar tufayli miya kortikal miyelin tarkibi bilan bog'liq (Glasser va Van Essen, 2011).

2.6. Statistika

Biz birinchi navbatda jins, MMSE, APOE4, irq va ta'lim har bir mintaqaviy hajmning chiziqli modellariga (intrakranial hajm uchun normalizatsiya qilinganidan keyin) va normal Qarish Kohortidagi har bir kortikal qalinlikka ta'sir qilganligini tekshirdik. Har bir omil va mintaqaviy hajm yoki qalinlik juftligi uchun alohida chiziqli model ishga tushirildi, BonferroniHolm bilan tuzatilgan p < 0.05="" muhim="" deb="" topildi.="" muhimlik="" chegarasini="" bosqichma-bosqich="" moslashtiradigan="" bonferroni-xolm="" besh="" omilning="" har="" biri="" uchun="" va="" miyaning="" 101="" ta="" tekshirilgan="" mintaqalarida="" alohida="" amalga="" oshirildi.="" ushbu="" tadqiqotda="" irq="" o'z-o'zidan="" xabar="" qilingan="" va="" kavkazlik="" bo'lmagan="" ishtirokchilarning="" nisbatan="" kichik="" foizi="" tufayli="" kavkazliklar="" va="" kavkaz="" bo'lmaganlar="" uchun="" ikkilangan="" edi.="" ushbu="" omillarning="" har="" biri="" uchun="" bir="" nechta="" muhim="" korrelyatsiyalar="" kuzatilganligi="" sababli,="" biz="" ushbu="" kovariatsiyalarni="" qolgan="" tahlillarga="">

Keyinchalik har bir mintaqaviy hajm va qalinlikni yoshga qarab modellashtirdik. Biz mintaqalar bo'ylab yoshga bog'liq atrofiyaning kuchi va yo'nalishini solishtirish uchun olingan standartlashtirilgan koeffitsientlardan (og'irliklar) foydalandik. Keyin biz normal qarish egri chizig'ining taxminiy hosilasidan foydalangan holda yosh bilan yuzaga keladigan chiziqli bo'lmagan o'zgarishlarni ko'rib chiqdik. Oddiy qarish egri chiziqlari har bir FreeSurfer mintaqasi uchun Oddiy qarish kohorti ma'lumotlarini tekislash orqali aniqlangan, natijada yoshga bog'liq atrofiyaning chiziqli bo'lmagan bahosi olingan. Yoshni har bir yoshdagi taxminiy hosila bilan bog'lash orqali biz butun umr davomida yoshga bog'liq atrofiya naqshini taxmin qilamiz. Biz ushbu normal qarish egri chiziqlari va ularning taxminiy hosilalariga misollarni 1-rasmda ko'rsatamiz. Bular kesma ma'lumotlari bo'lgani uchun, taxminiy hosila individual ishtirokchining vaqt o'tishidagi traektoriyasi emas, balki mintaqaning yosh bo'yicha tekislangan o'rtacha ko'rsatkichidagi o'zgarishdir. Oldingi tahlilda bo'lgani kabi, biz Bonferroni-Holm yordamida 101 mintaqada bir nechta taqqoslash uchun har bir p-qiymat to'plamini yana tuzatdik.

1-rasm. Oddiy qarish kohortidagi misol mintaqalari. 2-rasmda yoshga bog'liq atrofiyani baholash uchun ishlatiladigan chiziqli modellardan standartlashtirilgan og'irliklarning mintaqaviy xaritalari ko'rsatilgan. 2A-rasmda ishtirokchilarning yoshi va mintaqaviy hajm/qalinligini to'g'ridan-to'g'ri taqqoslashdan olingan umumiy yosh effekti ko'rsatilgan (1A-D-rasmdagi ko'k chiziq). To'q binafsha rang yoshga qarab atrofiyani ko'rsatadi, sariq esa atrofiya yo'qligini ko'rsatadi. 2B-rasmda yosh hosilasining yosh bilan bog'lanishidan olingan (1E-F-rasmdagi ko'k chiziq) yosh bilan atrofiyaning namunasi ko'rsatilgan. 2B-rasmdagi ko'k rang atrofiya darajasi yosh oshgani sayin kamroq og'ir bo'ladigan hududlarni, qizil rang esa atrofiyasi keyingi yoshda tezlashadigan hududlarni bildiradi. Rang sxemalarini saqlab qolish uchun lateral qorinchalar teskari belgi bilan ko'rsatiladi.

Olingan to'rtta kortikal xaritaning har biri uchun 34 beta qiymatlari (kortikal hajmlar yoki qalinliklarning chiziqli modellaridan; yosh yoki yosh hosilasi bo'yicha bashorat qilinganidek) yuqorida tavsiflangan miyelin xaritasi bilan bog'liq edi. Bu fazoviy korrelyatsiya bo'lgani uchun Spearmanning daraja korrelyatsiyasidan foydalanilgan. Muvofiqlikni saqlab qolish uchun ushbu p qiymatlari Bonferroni-Holm yordamida 4 juftlik bo'yicha bir nechta taqqoslashlar uchun ham tuzatildi.

Va nihoyat, biz amiloidning mintaqaviy hajm va qalinlikka ta'sirini baholash uchun chiziqli modellardan foydalandik. Klinikadan oldingi AD kohorti (amiloid musbat) va 60 yoshdan oshgan ishtirokchilar oddiy qarish kohortida birlashtirildi va yosh, amiloid pozitivligi va ularning o'zaro ta'siridan foydalangan holda har bir mintaqa uchun chiziqli model ishga tushirildi. Bu jarayon amiloid pozitivligini doimiy amiloid (sentiloid) o'lchovi bilan almashtirish orqali ham takrorlandi. Har bir p-qiymat to'plami Bonferroni-Holm yordamida 101 mintaqada bir nechta taqqoslash uchun tuzatildi.

3. Natijalar

3.1. Demografiya

Har ikkala kogorta va 60 yoshdan oshgan Oddiy qarish kohortasining demografik ma'lumotlari 1-jadvalda keltirilgan. Kutilganidek, Oddiy qarish kohortida APOE4 allellarining chastotasi va amiloid darajalari Preklinik AD kohortiga qaraganda pastroq bo'lgan. Oddiy qarish kohortidagi hech bir mintaqa APOE4 maqomi, MMSE yoki ta'lim yillari bilan muhim aloqalarni ko'rsatmadi va bir nechta mintaqalar bir nechta taqqoslashlar uchun tuzatishdan so'ng jins yoki irq bilan muhim bog'lanishlarni ko'rsatdi (Qo'shimcha jadval S1). Shunday qilib, keyingi tahlillar ushbu omillarga moslashmadi.

Jins bo'yicha sezilarli farqlar intrakranial hajmda ( {0}}.6{18}}1, tuzatilgan p < 0,001),="" fusiform="" hajmda="" (="0.200," tuzatilgan="" tuzatilgan="" p="" {="" {0}}.="" {6}}.008),="" frontal="" qutb="" hajmi="" (="0.182,p=0.03)," lateral="" oksipital="" hajm="" (="0.178," p="0.04" ),="" amigdala="" hajmi="" (="0.230," tuzatilgan="" p=""><0.001) va="" lateral="" qorincha="" hajmi="" (="-0.197," p="0.01)." irqlar="" bo'yicha="" sezilarli="" farqlar="" cuneus="" hajmida="" (="0.186," p="0.03)," inferiortemporal="" hajmda="" (="0.182," p="0.04)," lateral="" oksipital="" hajmda="" edi.="" (="0.198," p="0.01)," oʻrta="" temporal="" hajm="" (="0.220," p="0.001)" va="" optik="" xiazma="" hajmi="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." ushbu="" modellarda="" ijobiy="" og'irlik="" mos="" ravishda="" erkaklar="" yoki="" kavkazliklar="" uchun="" kattaroq="" hajmni="" yoki="" qalinlikni="">

3.2. Yoshga bog'liq atrofiya kuchining mintaqaviy o'zgarishi

Deyarli barcha hududlar normal qarish kohortida atrofiya va yosh o'rtasida sezilarli bog'liqlikni ko'rsatdi (qo'shimcha jadval S2). Faqatgina muhim bo'lmagan mintaqaviy o'lchovlar kaudal oldingi singulat qalinligi, entorinal hajm, temporal qutb hajmi, korpus kallosumning orqa hajmi, intrakranial hajm, umumiy subkortikal kulrang moddaning hajmi va beshinchi qorincha (cavum septum pallidum) hajmi edi. Qolgan hududlarning hajmli o'lchovlari sezilarli darajada yosh bilan bog'liq bo'lsa-da, bu munosabatlarning kuchi turlicha edi. Eng kuchli yosh ta'siri temporal lob va subkortikal hududlarda kuzatilgan (2A-rasm). 2A-rasmda ko'rsatilmagan mintaqalar va kompozitlardan umumiy korteks hajmi va umumiy kulrang modda hajmi kabi umumiy o'lchovlar ham eng kuchli yosh ta'sirini ko'rsatdi (Qo'shimcha jadval S2).

2-rasm. Yoshga bog'liq atrofiyaning mintaqaviy xaritalari. 2-rasmda yoshga bog'liq atrofiyani baholash uchun ishlatiladigan chiziqli modellardan standartlashtirilgan og'irliklarning mintaqaviy xaritalari ko'rsatilgan. 2A-rasmda ishtirokchilarning yoshi va mintaqaviy hajm va/yoki qalinligini to'g'ridan-to'g'ri taqqoslashdan olingan umumiy yosh effekti ko'rsatilgan (1A-D-rasmdagi ko'k chiziq). To'q binafsha rang yoshga qarab atrofiyani ko'rsatadi, sariq esa atrofiya yo'qligini ko'rsatadi. 2B-rasmda yosh hosilasining yosh bilan bog'lanishidan olingan (1E-F-rasmdagi ko'k chiziq) yosh bilan atrofiyaning namunasi ko'rsatilgan. 2B-rasmdagi ko'k rang atrofiya darajasi yosh oshgani sayin kamroq og'ir bo'ladigan hududlarni, qizil rang esa atrofiyasi keyingi yoshda tezlashadigan hududlarni bildiradi. Rang sxemalarini saqlab qolish uchun lateral qorinchalar teskari belgi bilan ko'rsatiladi. (Ushbu rasm afsonasidagi rangga havolalarni talqin qilish uchun o'quvchi ushbu maqolaning veb-versiyasiga havola qilinadi.)

3.3. Yoshga bog'liq atrofiyaning chiziqli bo'lmagan shakllarining mintaqaviy o'zgarishi

Oldingi bo'limda yosh va mintaqaviy volumetriklar o'rtasidagi munosabatlarning kuchini solishtirish uchun chiziqli modellardan standartlashtirilgan og'irliklar ishlatilgan. Tanlangan hududlar chiziqli tarzda rad etildi. Ko'pgina hududlar chiziqli bo'lmagan naqshlarni ko'rsatdi, atrofiya keksa yoshdagi tezlashadi yoki sekinlashadi. Biz har bir mintaqaning chiziqli bo'lmagan naqshini normal qarish egri chiziqlarini yaratish uchun ma'lumotlarimizni tekislash va keyin har bir yoshda ushbu egri chiziq hosilasini baholash orqali baholadik. 1-rasmda bu normal qarish egri chiziqlari va mos keladigan taxminiy hosilalarning misollari ko'rsatilgan.

Deyarli barcha hududlarning yoshga bog'liq hosilalari yoshga nisbatan sezilarli bog'liqlikni ko'rsatdi (Qo'shimcha jadval S2). Yoshning ahamiyatsiz bog'liqligini ko'rsatadigan hududlar yuqori temporal sulkus qalinligi, fusiform qalinligi va pars opercularis hajmining banklari edi. Ahamiyatsizlik, bu holda, hech qanday bog'liqlikdan dalolat beradi, ya'ni atrofiya tezligi yosh oralig'ida chiziqli ravishda o'zgarmagan, bu chiziqli pasayish yoki yoshga qarab atrofiya yo'qligini ko'rsatadi. Yosh va og'irliklar yordamida yana ifodalangan yosh hosilasi o'rtasidagi bog'lanishning kuchi 2B-rasmda fazoviy ravishda ko'rsatilgan va 2A-rasmdagi yosh assotsiatsiyasi naqshidan farqli ko'rinadi. Yoshga bog'liq atrofiya eng ko'p namoyon bo'lgan hududlardan temporal korteks yoshi bilan umumiy chiziqli pasayishni ko'rsatdi, subkortikal mintaqalarda atrofiya esa yosh bilan tezlashadi. Bundan farqli o'laroq, frontal hududlar o'rta hayotda atrofiyaning kechki davrdan farqli o'laroq yuqori sur'atlarini ko'rsatadi. 2B-rasmda ko'rsatilmagan hududlardan korpus kallosumi keksalikda tez atrofiyaga uchragan yoshda barqaror mintaqa sifatida ajralib turardi.

3.4. T1w/T2w miyelin tarkibining o'zaro bog'liqligi va yoshga bog'liq atrofiyaning moyilligi

2-rasmda kuzatilgan fazoviy naqshlarning miyelin darajasiga bog'liqligini aniqlash uchun biz 2-rasmdagi 34 ta kortikal beta og'irliklarining har bir to'plamini o'rtacha T1w / T2w miyelin xaritasi bilan bog'ladik. Ushbu miyelin xaritasi alohida sog'lom yosh kattalar guruhida (yoshi 22- 37, o'rtacha 29) yaratilgan va 3-rasmda ko'rsatilgan va ko'rsatilgan. Yoshga bog'liq atrofiya kuchining mintaqaviy modeli sezilarli darajada bog'liq emas. miyelinning mintaqaviy xaritasi (rho=-0.060, kortikal hajmlar uchun tuzatilgan p=0.74; rho=-0.348, tuzatilgan p=0. 09 kortikal qalinliklar uchun). Shu bilan birga, taxmin qilingan lotin s ning mintaqaviy naqshi miyelinning mintaqaviy xaritasi bilan sezilarli darajada bog'langan (rho=-0.640, hajm uchun to'g'rilangan p <0.001; rho="-0.546," tuzatilgan="" p="" {{23)="" qalinligi="" uchun="" }}.003).="" korrelyatsiyaning="" yo'nalishi="" shundan="" iboratki,="" miyelin="" miqdori="" yuqori="" bo'lgan="" hududlar="" 1c-rasmda="" ko'rsatilgan="" naqshga="" ko'proq="" mos="" keladi,="" bu="" atrofiya="" kechki="" davrda="" tezlashadi.="" aksincha,="" pastki="" miyelin="" hududlari="" 1d-rasmdagi="" naqshni="" ko'rsatishi="" ehtimoli="" ko'proq="" edi:="" atrofiya="" o'rta="" yoshdagi="" eng="" katta="" va="" kattaroq="" yoshda="" toraygan.="" bu="" natija="" ikki="" naqshning="" farqini="" ta'kidlasa-da,="" o'rtacha="" korrelyatsiya="" boshqa="" omillar="" ham="" o'yinda="" ekanligini="">

3.5. Klinikadan oldingi ADda atrofiya va normal qarish

Amiloidning ta'siri 60 yoshdan oshganlar Oddiy qarish kohorti (amiloid manfiy) va preklinik AD kohorti (amiloid musbat) yordamida baholandi. Chiziqli modellar mintaqaviy hajm yoki qalinlikni bashorat qilish uchun yosh, amiloid va yosh∗amiloiddan foydalangan. Yoshni hisobga olgandan so'ng va bir nechta taqqoslashlarni tuzatgandan so'ng amiloid yoki amiloid yoshining sezilarli ta'siri topilmadi (Qo'shimcha jadval S3, 4-rasmdagi misollar bilan).

4-rasm. Oddiy qarish kohortiga misol mintaqalar va klinikadan oldingi AD kohort. 4-rasmda Oddiy qarish kohorti (Amiloid manfiy, qora) va Klinikdan oldingi kohort (Amiloid musbat, qizil) bir-biriga mos kelishi ko'rsatilgan, bu bizning amiloid va amiloid yoshi bo'yicha ahamiyatsiz ma'lumotlarimizni ko'rsatadi. (Ushbu rasm afsonasidagi rangga havolalarni talqin qilish uchun o'quvchi ushbu maqolaning veb-versiyasiga havola qilinadi.)

4. Munozara

Ushbu maqolada biz yoshga bog'liq atrofiyaning mintaqaviy o'zgarishi, yoshga bog'liq atrofiya ta'sirining turli xil fazoviy naqshlari va hayot davomida kuzatilgan chiziqli bo'lmagan naqshlar haqida xabar beramiz. Vaqtinchalik mintaqalar yoshga nisbatan eng katta bog'liqlikni ko'rsatdi, frontal va singulyat sohalarda esa yoshga qarab atrofiyaning sekinlashishi (ya'ni, o'rta yoshdagi atrofiya kechki davrga qaraganda yuqori). Kechki hayotda atrofiyaning bu kamayishi ko'pgina hududlardan farqli o'laroq, keyingi davrlarda atrofiya tezlashgan. Ushbu chiziqli bo'lmaganlik modeli T1w/T2w intensivlik nisbati bilan aniqlangan miyelin darajalari bilan fazoviy bog'liq edi. Bu nisbat sog'lom kattalarning alohida kogortasida aniqlanganligi sababli, bu kuzatilgan naqsh miyaning asosiy tashkiliy xususiyatining yakuniy natijasi ekanligini ko'rsatadi. Miyelin va yosh bilan to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik o'rtasidagi bog'liqlikning yo'qligi kuzatilgan ikkita naqshning noyob ekanligini qo'shimcha qiladi. Miyelin va yosh hosilasi korrelyatsiyasining yo'nalishi o'rta hayotda miyelin miqdori yuqori bo'lgan hududlar keyingi hayotda tezlashtirilgan atrofiyaga ko'proq moyil ekanligini ko'rsatadi. Sababi aniq bo'lmasa-da, bu qisman miyelinizatsiya qiluvchi hujayralarning oksidlovchi stressga nisbatan ko'proq zaifligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin (Nasrabadi va boshq., 2018). Bizning Oddiy qarish kohortimiz va klinikadan oldingi AD kohortimiz o'rtasida hech qanday farq aniqlanmadi, ammo kattaroq namuna nozik farqlarni ko'rsatishi mumkin.

Ushbu tadqiqotning cheklovlari uning kesma dizayni, ishtirokchilarimizdagi xilma-xillikning yo'qligi va ushbu tahlillarda miyaning strukturaviy o'lchovlariga qon tomir ta'sirini nazorat qila olmaslikni o'z ichiga oladi. Qarish hajmlari bo'yicha guruhning o'rtacha ko'rsatkichlari kesma va uzunlamasına dizaynlar bo'yicha mutanosib ekanligi ko'rsatilgan (Fjell, Westlye va boshq., 2013; Fotenos va boshq., 2005). Biroq, har bir ishtirokchi uchun faqat bitta vaqt nuqtasiga qarab, biz odamlarda qarish shakllarining mumkin bo'lgan kichik turlarini baholay olmadik. Qarish va Altsgeymer kasalligi bo'yicha bir nechta tadqiqotlardan olingan bizning Oddiy qarish kohortimiz asosan oliy ma'lumotli va kavkazlikdir. Ko'proq vakillik guruhida ijtimoiy tengsizliklar surunkali sog'liq sharoitlari va salomatlikning boshqa ijtimoiy determinantlari bilan bog'liqligi sababli yoshga bog'liq atrofiyani ko'rsatishi mumkin. Shunday qilib, bizning tadqiqotimiz ijtimoiy tajribamizdagi o'rtacha odamning "normal qarishi" ga qaraganda "sog'lom qarish" o'lchoviga yaqinroq bo'lishi mumkin.

Bizning kogortamiz kengroq aholi vakillari bo'lmasa-da, ba'zi o'lchovsiz omillar bizning qarish o'lchovlarimizni chalkashtirib yuborish ehtimolini kamaytiradi. Qon tomir kasalliklari - bu tadqiqotda ko'rsatilgan populyatsiyada keng tarqalgan va bizning natijalarimizga ta'sir qiladigan o'lchovsiz omillardan biri. Qon bosimidagi farqlar, hatto gipertenziv bo'lmagan odamlarda ham hajmli farqlar bilan bog'liq (Lockhart & De Carli, 2014). Bundan tashqari, mintaqaviy hajmlarga kamroq tarqalgan va aniqlash qiyinroq bo'lgan boshqa AD bo'lmagan neyrodegenerativ patologik jarayonlar ta'sir qilishi mumkin (masalan, argirofil don kasalligi, qarish bilan bog'liq birlamchi tauopatiya, qarishning hipokampal sklerozi, limbik ustunlik qiluvchi qarish bilan bog'liq TDP{{ 6}} ensefalopatiya nevropatologik o'zgarish, qarish bilan bog'liq tau astrogliopatiya, frontotemporal lobar degeneratsiyasi, Lyui tanasi kasalligi). Bizning aniqlangan patologiyamiz, amiloid uchun biz klinikadan oldingi AD ishtirokchilarini uzunlamasına kuzatib bormaganimiz bilan cheklanganmiz. Biz ushbu ishtirokchilarning hammasi emas, balki ba'zilari yaqin kelajakda AD rivojlanishini kutamiz va bu ikki kichik guruh atrofiya tezligi va shakllari har xil bo'lishi mumkin. Yakuniy cheklashlardan biri shundaki, ushbu tadqiqotda foydalanilgan FreeSurfer hududlari sezilarli strukturaviy va funktsional heterojenlikni o'z ichiga olgan giral va sulkal belgilar asosida aniqlangan nisbatan qo'pol hududlar edi. Bu mintaqaviy ta'sirlarning neyrobiologik talqin qilinishini bir nechta usullarga (Glasser, Coalson va boshq., 2016) yoki ko'proq bir hil funktsional hududlarga (Gordon va boshq., 2016) asoslangan kortikal sohalarga nisbatan cheklaydi.

Ushbu cheklovlarga qaramay, bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, yoshga bog'liq atrofiya mintaqaviy heterojen jarayon bo'lib, atrofiyaning og'irligi va atrofiyaning umr ko'rish shakli mintaqalar bo'ylab mustaqil ravishda o'zgaradi. Bundan tashqari, yoshga bog'liq atrofiya kognitiv simptomlar bo'lmasa, amiloid pozitivligi bilan sezilarli darajada bog'liq emasligini ko'rsatdik. Bu shuni ko'rsatadiki, keksa yoshdagi kattalardagi volumetrik tadqiqotlar klinikadan oldingi ADni skrining qilish uchun amiloid PET skanerlarini o'z ichiga olishi yoki ularning ishtirokchilarini demansni bo'ylama bo'ylab kuzatib borishi shart emas, agar ular biz boshlang'ich bosqichda qo'llagan demans skriningidan foydalansalar (to'liq tarixni ishonchli ma'lumotlar bilan birlashtirish). garov manbai va nevrologik tekshiruv). Oldingi shunga o'xshash tadqiqotlar kichikroq namuna o'lchamiga ega edi va bo'ylama idrok va amiloid darajalarini tekshira olmadi, bu bizning salbiy topilmalarimizga yangi ahamiyat berdi. Kelajakdagi tadqiqotlar miyelin darajalari va atrofiyaning umr ko'rish shakli o'rtasidagi bog'liqlikni, shuningdek, AD bo'lmagan neyrodegenerativ patologiyalarning potentsial ta'sirini yanada chuqurroq o'rganishi kerak.

5. Xulosalar

Yosh bilan yuzaga keladigan atrofiya miqdori va umr bo'yi pasayish ikki noyob fazoviy naqshni namoyon qiladi, faqat ikkinchisi mintaqaviy miyelinatsiya bilan bog'liq. Keng ma'noda, bu naqshlar temporal lob va subkortikal hududlarda eng katta atrofiyani ko'rsatdi, temporal lob mintaqalarida chiziqli pasayish, subkortikal hududlarda pasayishning tezlashishi va frontal hududlarda pasayishning sekinlashuvi. Amiloid PET va bo'ylama CDR o'lchovlariga qaramay, bizning qarish kohortimiz va klinikadan oldingi Altsgeymer kasalligi kohorti atrofiya bo'yicha o'lchovli farqlarni ko'rsatmadi.

Oshkor qilish bayonoti

Mualliflar taqdim etilayotgan qo‘lyozmadagi ma’lumotlar ilgari nashr etilmaganligini, boshqa joyda taqdim etilmaganligini va qarish neyrobiologiyasida ko‘rib chiqilayotgan vaqtda boshqa joyga taqdim etilmasligini e’lon qiladi.

Kimdan: "Klinikgacha Altsgeymer kasalligi uchun skriningdan so'ng mintaqaviy yoshga bog'liq atrofiya" tomonidanLauren N. Koenig va boshqalar

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser va boshqalar. / Qarishning neyrobiologiyasi 109 (2022) 43–51