Uzoq muddatli tenofovir disoproksil fumaratidan so‘ng Tenofovir alafenamid fumaratiga o‘tadigan yapon OIV-1-musbat bemorlarida buyrak funktsiyasi: yagona markazli kuzatuv tadqiqoti
Mar 15, 2022
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Kensuke Abe va boshqalar
Abstrakt
Fon:
Tenofovirdisoproksilfumarat(TDF) kuchli antiviral ta'sirga ega, ammoTDFbuyrak disfunktsiyasini keltirib chiqarishi ma'lum. Shuning uchun biz TDF ni tenofovir alafenamid fumarat (TAF) bilan almashtirish orqali buyrak disfunktsiyasini oldini olishni o'rganmoqdamiz, bu esa bemorlar uchun nisbatan xavfsizdir.buyraklar. Biroq, TAFni uzoq muddat qo'llashda buyrak funktsiyasidagi o'zgarishlar ma'lum emas. Ushbu tadqiqotda biz TDF bilan uzoq muddatli davolanishdan so'ng TAFga o'tgan yaponiyalik OIV{1}}musbat bemorlarda buyrak funktsiyasini baholadik.
Usullari:Yaponiyalik OIV{1}}musbat bemorlarda yagona markazli kuzatuv tadqiqoti oʻtkazildi.TDFkamida 48 haftalik davolanishdan so'ng TAFga o'tkazildi, shuning uchun biz TDFdan uzoq muddatli foydalanishni baholashimiz mumkin edi. Birlamchi yakuniy nuqta TAFni qabul qilishning 144-haftasida taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) edi. Bundan tashqari, biz TAF dan uzoq muddatli foydalanishdan keyin eGFR o'zgarishiga olib keladigan omillarni taxmin qildik.
Natijalar:Tadqiqot davrida shifoxonamizda TAF buyurilgan 125 nafar OIV{1}}musbat bemorlarning 70 nafari tadqiqot mezonlarini bajardi. TDFdan TAFga o'tish vaqtida eGFR 81,4±21,1 ml/min/1,73 m2 ni tashkil etdi. 12 haftalik qabul qilinganidan keyin eGFR sezilarli darajada yaxshilandiTAFammo 96 va 144 haftalarda sezilarli darajada kamaydi. TAF bo'yicha 144 haftada eGFRning pasayishi bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lgan omillar TAF boshlanishida eGFR va og'irlik edi.
Xulosa:Ushbu tadqiqotda TAFga o'tish uzoq vaqt davomida TDF qabul qilgan va eGFR pasaygan yaponiyalik OIV{0}}musbat bemorlar uchun samarali ekanligi tasdiqlandi. Shuningdek, o'tish holati eGFR va o'tish vaqtidagi vaznga bog'liq ekanligi aniqlandi. Yaponiyada OIV{1}}musbat bemorlar uzoq vaqt davomida TAF qabul qilishni davom ettirishi kutilayotganligi sababli, buyrak funktsiyasi va tana vaznini diqqat bilan kuzatib borish kerak.
Kalit so‘zlar: Tenofoviralafenamidfumarat, Tenofovirdisoproksilfumarat, Buyrak funktsiyasi, eGFR, OIV
Umumiy ma'lumot Tenofovir disoproksil fumarat (TDF), inson immunitet tanqisligi virusi (OIV) va gepatit B virusiga qarshi dori kuchli virusga qarshi ta'sirga ega. Bu Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti [1], Sog'liqni saqlash va aholiga xizmat ko'rsatish departamenti [2] va Evropa OITS klinik jamiyati [3] kabi asosiy ko'rsatmalarda tavsiya etilgan nukleozid teskari transkriptaza inhibitörlerinden (NRTI) biridir. Ammo, ma'lumki, buyrak funktsiyasining buzilishi TDF dan foydalanish natijasida yuzaga keladi [4]. Xususan, tana vazni past bo'lgan OIV{5}}yaponiyalik bemorlarni diqqat bilan kuzatib borish kerak [5]. TDF tufayli buyrak disfunktsiyasi davolash davomiyligiga qarab qaytarilishi haqida xabar berilgan [6].
Bundan tashqari, tubulointerstitial nefropatiya, masalan, quvurli nekroz, mitoxondriyal shish, naycha atrofiyasi va interstitsial fibroz kuzatilishi mumkin [7]. Tubulointerstitial nefropatiyaning rivojlanish mexanizmi shundan iboratki, TDF ning faol moddasi bo'lgan tenofovir (TFV) qondan proksimal tubuladagi 1-toifa organik anion tashuvchisi orqali quvurli hujayralarga so'riladi.buyrak, va keyin ko'p dori qarshilik protein turi 4 siydikda TFV chiqaradi [8, 9]. Ushbu jarayon davomida TFV hujayra ichidagi boyitiladi, bu erda quvurli hujayralar shikastlanishiga olib keladi [10].
2016 yilda Yaponiyada tasdiqlangan va ishlab chiqarilgan Tenofovir alafenamid fumarat (TAF) TDF ga qaraganda quvurli hujayralarga kamroq ta'sir qiladi [11]. TAF plazmada yuqori darajada barqaror, OIVning maqsadli hujayralariga ko'chirilgandan so'ng TFV ga metabollanadi va OIVga qarshi ta'sir ko'rsatadi [12]. TDF dozasining o'ndan biridan kamroq dozalarda kuchli antiviral ta'sir ko'rsatadi [13]. Shuning uchun, TAF TDF bilan ko'rilgan quvurli shikastlanish va suyak zichligi pasayishini kamaytirishi kutilmoqda [11, 14]. Yaponiyaning OIVga qarshi davolash yo'riqnomasi [15] 2017 yildan beri NRTI uchun birinchi darajali davolash usullaridan biri sifatida TDF o'rniga TAFni tavsiya qildi.
Biz TDFni TAFga o'tkazish orqali buyrak disfunktsiyasining oldini olishni tekshirmoqdamiz. TDFdan TAFga o'tish tana vazniga va lipid metabolizmiga ta'sir qilishi haqida xabarlar mavjud [16]. Yapon tilida tana massasi indeksining ortishi (BMI) taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligining (eGFR) pasayishi bilan bog'liq vasurunkali buyrak kasalligi[17, 18]. Shuning uchun, hatto TAFning uzoq muddatli boshqaruvi ostida ham, biz ba'zi laboratoriya qiymatlariga jiddiy e'tibor qaratishimiz kerak. Ushbu tadqiqotda biz uzoq muddatli TDFdan TAFga o'tgandan keyin 144 hafta o'tgach, yaponiyalik OIV{3}}musbat bemorlarda buyrak funktsiyasining rivojlanishini baholadik. Bundan tashqari, biz TDFdan TAFga o'tgandan so'ng, yaponiyalik OIV{6}}musbat bemorlarda vazn va lipid metabolizmi holatini o'rgandik.
Usullari
Tadqiqot dizayni va bemorlar
Yaponiya shimolidagi mintaqaviy shahar Senday shahridagi Milliy gospital tashkiloti Senday tibbiyot markazida tibbiy yozuvlardan foydalangan holda yaponiyalik OIV-1-musbat bemorlarni bir markazli kuzatuv tadqiqoti oʻtkazdik. Kasalxonamizda 2019-yil dekabr oyi holatiga ko‘ra, 170 nafar OIV{4}}musbat bemor antiretrovirus davolashda edi. Ushbu tadqiqotda sub'ektlar 18 yosh va undan katta jinsdagi yaponiyalik pozitiv OIV{5}}kattalar bo'lib, ular kuniga 300 mg TDF dan TAF 25 mg yoki TAF 10 mg ga o'zgargan (ikkinchisi rejim bo'lsa). Kobisistat yoki ritonavirni o'z ichiga olgan) kuniga 2020 yil martgacha kasalxonamizda. Efavirenzni (EFV) emtrisitabin (FTC) va TDF yoki zidovudin/lamivudin kombinatsiyasini taqqoslash bo'yicha randomizatsiyalangan, ochiq yorliqli, past bo'lmagan tadqiqot (934-tadqiqot) davomiyligidan boshlab. FTC/TDF kombinatsiyasi uchun tasdiqlovchi ko'rib chiqish ma'lumotlari bo'lib xizmat qilgan, 48 hafta edi, TDF foydalanishning ma'lum muddatidan keyin buyrak funktsiyasini baholash uchun biz 48 hafta yoki undan ko'proq vaqtni uzoq muddatli davolash deb belgiladik va faqat TDF olgan bemorlarni o'z ichiga oldik. 48 haftadan ortiq [19]. Ushbu tadqiqotda giyohvand moddalarni o'zgartirish sub'ektlari yaponiyalik OIV{19}}musbat bemorlar bo'lib, ular qon zardobidagi kreatinin darajasi 1,2 mg/dL dan yuqori bo'lgan laboratoriya ma'lumotlariga asoslanib TDF dan TAF ga o'zgartirildi, bu bizning standart qiymatimizning yuqori chegarasi hisoblanadi. kasalxonada yoki siydikda 2-mikroglobulin (U 2MG) 10,{25}} ug/L dan yuqori boʻlgan, TDF qoʻllanilishi tufayli va yaponiyalik OIV-1-musbat bemorlarda buyrak funktsiyasi aniq boʻlmagan. ammo shifokorlar va farmatsevtlar tomonidan TDFdan foydalanishni davom ettirish orqali buyraklar faoliyatining yomonlashuvining oldini olish uchun ular TDFdan TAFga o'zgartirilishi tushuntirildi. Nukleozid bo'lmagan teskari transkriptaza inhibitörleri (NNR-TI), proteaz inhibitörleri (PI) va integraza zanjiri o'tkazish inhibitörleri (INSTIs) kabi uchinchi agent toifasi TDF bilan birga berilgan, ularning ta'sirini kuzatish uchun o'zgartirilmagan. TDFdan TAFga o'tish.
Yaponiyada TDF 2004 yil aprel oyida ishga tushirilgan. TAF birinchi marta Yaponiyada 2016 yil iyun oyida Genvoya® kombinatsiyalangan planshetlarining bir qismi sifatida ishga tushirilgan. Keyinchalik u 2016 yil dekabr oyida kuchaytiruvchi o'z ichiga olgan antiretrovirus terapiyada foydalanish uchun 10 mg past dozali TAF o'z ichiga olgan Descovy® LT kombinatsiyalangan planshetining bir qismi sifatida va 25 mg o'z ichiga olgan Descovy® HT kombinatsiyalangan planshetining bir qismi sifatida sotuvga chiqarildi. kuchaytirgichsiz antiretrovirus terapiyada foydalanish uchun yuqori dozali TAF.
Ushbu tadqiqot Klinik tadqiqotlar bo'limi va Sendai tibbiyot markazi Milliy gospital tashkilotining Inson tadqiqotlari etikasi qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan va 31-93 va C31-86 raqamlari ostida ro'yxatga olingan.
O'lchovlar
Laboratoriya qiymatlari TDFni qabul qilishning boshida va bemorlar TDF ni 48 haftadan ko'proq vaqt davomida qabul qilganidan keyin TAFga o'tkazilganda o'rganildi. Bundan tashqari, TDFdan TAFga o'tgandan so'ng, 12, 24 va 48-haftalarda laboratoriya tekshiruvlari o'tkazildi. Shundan so'ng, testlar har 48 haftadan 144 haftagacha o'tkazildi.
Laboratoriya testlari OIV infektsiyasini bostirish holatini aniqlash uchun OIV{0}} ribonuklein kislotasi (OIV-1 RNK) virus yukini va differentsiatsiya klasteri 4 va T hujayra (CD4) sonini o'lchaydi. . Bundan tashqari, buyrak funktsiyasi ko'rsatkichlari sifatida eGFR, siydik oqsili (UP) va qon karbamid azoti (BUN) tekshiriladi va U 2MG buyrak naychalari buzilishi indeksi sifatida ishlatiladi. BMI tadqiqotda yaponlarning kichik bo'yini hisobga olish uchun tana vaznining o'lchovi sifatida ishlatiladi. Triglitserid (TG), umumiy xolesterin, HDL xolesterin va LDL xolesterin bizning shifoxonamizda lipidlar almashinuvining ko'rsatkichi sifatida lipid parametrlari sifatida sinovdan o'tkazilsa-da, xolesterin bilan bog'liq testlar ko'pincha TDF qo'llanilgan davrda o'tkazilmagan, shuning uchun biz etarli darajada qila olmadik. natijalarni jadvalga kiriting. Shuning uchun TG ushbu tadqiqotda lipid parametri sifatida qabul qilinadi. Bundan tashqari, fibratlar va statinlar kabi giperlipidemik dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlarda lipid metabolizmi anormal deb hisoblanadi. BMI balandlik va qayd etilgan tana vaznidan hisoblab chiqilgan va uning tasnifi Jahon sog'liqni saqlash tashkilotining G'arbiy Tinch okeani mintaqasiga asoslangan: BMI (kg/m2)=[tana vazni]× [bo'yi]−2 [2{{ 19}}]. eGFR Cockcroft-Goult tenglamasi va Yaponiya Nefrologiya Jamiyati tomonidan tavsiya etilgan eGFR tomonidan hisoblangan eGFRCG yordamida hisoblab chiqilgan. Yapon tilida buyrak funktsiyasini baholashda eGFRCG haddan tashqari baholanadi [21], shuning uchun oxirgi eGFR (mL/min/1,73 m2)=194×[zardob kreatinin]−1,094× [yosh]—0,287×[0,739 agar ayol bo'lsa] [22] asrab olingan. Bosqichlarni tasniflash uchun GFR tasnifisurunkali buyrak kasalligi(CKD) quyidagicha edi: TAF boshida eGFR 90 dan katta yoki unga teng.00 ml/min/1,73 m2 G1, G2 eGFR 60 dan katta yoki teng edi.{{8 }} ml/min/1,73 m2 va 90 dan kam.00 mL/min/1,73 m2, G3a eGFR 45 dan katta yoki teng edi.00 mL/min/1,73 m2 va 60 dan kam .00 ml/min/1,73 m2, G3b eGFR 30 dan katta yoki teng edi.00 mL/min/1,73 m2 va 45 dan kam.00 ml/min/1,73 m2 , G4 eGFR 15 dan katta yoki teng edi.00 ml/min/1,73 m2 va 30.00 mL/min/1,73 m2 va G5 eGFR 15 dan kam edi.{{52} } ml/min/1,73 m2 [23].
Asosiy yakuniy nuqta 144 haftadan so'ng, TDFdan uzoq muddatli foydalanishning buyrak funktsiyasiga ta'sirini baholash uchun TDF dan TAF ga o'tish vaqtidan foydalangan holda eGFR qiymati edi. Ikkilamchi yakuniy nuqta sifatida, TAFga o'tgandan keyin 12, 24, 48 va 96 haftalarda eGFR qiymatlari boshlang'ich bilan solishtirildi. TAFga o'tgandan keyin U 2MG, BMI va TG qiymatlaridagi o'zgarishlar, shuningdek, eGFR qiymatlari bilan bir qatorda tekshirildi va boshlang'ich bilan solishtirildi. Nihoyat, biz 144 haftalik TAFdan uzoq muddat foydalanishdan keyin eGFR o'zgarishiga ta'sir qiladigan omillarni taxmin qildik. Ushbu tadqiqotning so'nggi nuqtalari bilan bog'liq bo'lgan TAF boshlanishida eGFR, U 2MG, tana vazni va TG qiymatlari birinchi navbatda 144 haftada eGFR o'zgarishiga ta'sir qiladigan omillar sifatida muhokama qilindi. Boshqa tushuntirish o'zgaruvchilari orasida TAFni boshlash vaqtidagi yosh, jins, TDFni qabul qilish davomiyligi va TAF bilan birgalikda ishlatiladigan uchinchi agent toifasi kiradi. TAFni qabul qilgandan keyin eGFR ga ta'sirini baholash uchun ob'ektiv o'zgaruvchi TAFni qabul qilish boshlanganidan 144 haftagacha bo'lgan eGFR qiymatlaridagi farq sifatida hisoblangan, bu 10 ml / min / 1,73 m dan ortiq pasayish sifatida aniqlangan.2 [5].
Statistik tahlil
eGFR, BMI va TG uchun bazaviy qiymat TAFni qabul qilishning boshida o'rnatildi va har bir tadqiqot davridagi o'rtacha qiymatlar uchun juftlashtirilgan t-testi yordamida statistik tahlil o'tkazildi. U 2MG uchun har bir o'rganish davrining medianasi statistik jihatdan Wilcoxon imzolangan darajali test yordamida TAF boshlanishi bilan statistik tahlil qilindi. GFR tasnifidan so'ng eGFR va U 2MG ning har bir guruhi uchun eGFR juftlashtirilgan t-testi va U 2MG har bir o'rganish davri uchun TAF boshlanishidan foydalangan holda Wilcoxon imzolangan darajali test orqali tahlil qilindi. GFR tasnifidan so'ng U 2MG uchun TAFga o'tish vaqtidagi o'rtacha qiymatlar ham har bir guruh uchun Wilcoxon rank-sum testi bilan statistik tahlil qilindi. GFR tasnifidan keyin har bir guruhdagi o'rtacha TDF davomiyligi Wilcoxon rank-sum testi bilan statistik tahlil qilindi. eGFR ta'sir etuvchi omillarni aniqlash uchun bir nechta logistik regressiya tahlili o'tkazildi. Barcha statistik tahlillar JMP®, 14.2 versiyasi (SAS Institute, Cary, Shimoliy Karolina, AQSh) bilan amalga oshirildi.
Natijalar
Aholini o'rganish
Kasalxonamizda 2020-yil 31-martgacha davom etgan tadqiqot davrida TAF buyurilgan 125 nafar OIV{1}}musbat bemorlardan 70 nafari qo‘shilish mezonlarini bajardi va tadqiqot bemorlarini tashkil etdi. Cheklangan sub'ektlarning birinchi to'plami TAFdan oldin 48 haftadan kamroq vaqt davomida TDF qabul qilgan 5 bemor, abakavirni almashtirgan 13 bemor, yapon bo'lmagan shaxs va TDFni qabul qilmasdan TAF olgan 18 bemor. Shunday qilib, tadqiqot 88 bemor bilan boshlandi, ammo 11 bemor tadqiqot davomida boshqa shifoxonalarga o'tkazildi va 5 bemor tashriflarini to'xtatdi. Bundan tashqari, 2 bemor to'liq 144 hafta davomida TAF ni olmagan.
Tadqiqotda qatnashgan 70 bemorning xususiyatlari 1-jadvalda ko‘rsatilgan. TDF dan TAF ga o‘tish davridagi o‘rtacha yosh 44 (kvartallar oralig‘i=37–49) yoshni, ya’ni 92,9 foizni tashkil etdi. bemorlar erkaklar. Ularning ko'pchiligi yaxshi virus nazoratiga ega edi, CD4 o'rtacha soni 480 (kvartallar oralig'i=332–627) hujayra/mkl. Ba'zi uchinchi toifadagi dorilarni qabul qilgan bemorlarning ulushi 1-jadvalda ko'rsatilgan. TDF bilan davolashning o'rtacha davomiyligi 274 (kvartallar oralig'i=128-454) haftani tashkil etdi. TDF dan TAF ga o'tish vaqtida qon zardobidagi o'rtacha kreatinin darajasi 0,84 (kvartillararo diapazon=0,72-0,97) mg/dL, o'rtacha eGFR esa 80,89 ml/min/1,73 m2 (kvartillararo diapazon{{) edi. 27}}.12– 92,02) ml/min/1,73 m2. O'rtacha U 2MG darajasi 267 (kvartallar oralig'i=114–869) ug/L edi, biroq bir bemorda 87,400 ug/L gacha bo'lgan g'ayritabiiy darajada yuqori bo'lgan. To'rt bemor (5,7 foiz) shifokor qon zardobidagi kreatinin va U 2MG darajalariga qarab TDF bilan bog'liq quvurli shikastlanishlar borligini aniqlaganidan keyin TAFga o'tkazildi. Ularning hammasi erkak edi. Boshqa bemorlar kelajakda buyrak shikastlanishining oldini olish uchun profilaktika maqsadida TDFdan TAFga o'tkazildi. O'rtacha tana vazni 70,1 (kvartallar oralig'i=60,8–75,9) kg, o'rtacha TG 145 (kvartallar oralig'i=91–230) mg/dL va gipertoniya, qandli diabet uchun dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlar , va lipid almashinuvining buzilishi 1-jadvalda keltirilgan.
Buyrak funktsiyasining o'zgarishi
1A-rasmda ko'rsatilganidek, antiretrovirus terapiyani boshlash vaqtida eGFR±standart xatosi 104,42±24,60 ml/min/1,73 m2 ni tashkil etdi. 48 haftadan ortiq TDF dori-darmonlarini qabul qilgandan so'ng TDF dan TAFga o'tish vaqtida o'rtacha eGFR±standart xatosi 81,42±21,10 ml/min/1,73 m2 edi. 1A-rasmda eGFRning TDF0 dan TAF0 ga sezilarli pasayishi ko'rsatilgan (o'rtacha farq min/1,73 m2, 95 foiz ishonch oralig'i=24,07 mL/=19.45–28,68, p<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">
GFR tasnifiga asoslangan 3 guruhdagi eGFR tendentsiyalari 1B-rasmda ko'rsatilgan. Aytgancha, ushbu tadqiqotda G4 yoki G5 bemorlari yo'q edi. Wilcoxon rank-sum testining tahliliga ko'ra, G1 guruhi (3{22}}±34 hafta), G2 guruhi (287±32 hafta) va TDFning o'rtacha davomiyligi±standart xatosi o'rtasida farq yo'q. G3a va G3b guruhlari (311±60 hafta), G1 va G2 oʻrtacha farq=7.74 hafta, 95% ishonch oraligʻi=−31.00–176.{ {35}}, p=0.11, G1 va G3a va G3b oʻrtacha farq=1.53 hafta, 95 foiz ishonch oraligʻi=−185.00 –183.00, p=0.65 va G2 va G3a va G3b o‘rtasidagi o‘rtacha farq=−4,79 hafta, 95 foiz ishonch oralig‘i=−183.{{ 51}}–81.00, p=0.36.
TDFdan TAFga o'tgandan keyin G1 guruhidagi eGFR doimiy ravishda kamaydi. Xususan, TAFga o'tgandan keyin 24 hafta o'tgach, eGFR sezilarli darajada kamaydi (o'rtacha farq min/1,73 m2, 95 foiz ishonch oralig'i ==−−7.07 ml/12,18 dan −1,97 gacha, p{ {13}}.0{{1{{130}}0}}48). Keyinchalik, G2 guruhida TDFdan TAFga o'tgandan keyin 12 hafta ichida eGFR sezilarli darajada oshdi (o'rtacha farq=2,75 ml/min/1,73 m2, 95 foiz ishonch oralig'i=0.39-5,12, p=0.012). Shundan so'ng, eGFR 96 haftagacha (o'rtacha farq{{3{161}}}},33 ml/min/1,73 m2, 95 foiz ishonch oralig'i=−2,11-)gacha sezilarli farqsiz barqaror qoldi. 2.78, p=0.39), lekin 144-haftada eGFR sezilarli darajada kamaydi (oʻrtacha farq=−3.52 ml/min/1.73 m2, 95 foiz ishonch oraligʻi=−6.2{ {163}} dan −0,85 gacha, p=0,0056). Nihoyat, G3a va G3b guruhlarida eGFR TDF dan TAF ga o‘tgandan keyin 12 hafta ichida TAF0 ga nisbatan sezilarli darajada yuqori bo‘lgan (o‘rtacha farq=5,23 ml/min/1,73 m2, 95 foiz ishonchlilik oralig‘i{{68) }}.31–10.15, p=0.020) va 24 da sezilarli darajada yuqori boʻlgan (oʻrtacha farq=6,20 ml/min/1.73 m2, 95 foiz ishonch oraligʻi=1 .29–11.1, p=0.0098) va 48 hafta (oʻrtacha farq=6,06 mL/min/1.73 m2, 95 foiz ishonchlilik oraligʻi=1,87-10.26, p{ {98}}.0048) TAF0 ga nisbatan. Biroq, 96 (o'rtacha farq=2,92 ml/min/1,73 m2, 95 foiz ishonch oralig'i=−2,64–8,48, p=0,13) va 144 da sezilarli farq kuzatilmadi. haftalar (o'rtacha farq=2,16 ml/min/1,73 m2, 95 foiz ishonch oralig'i=−2,21–6,52, p=0,15). G1 guruhida TAF0 uchun namunalar soni 19 ta, TDF0 12, TAF12 14, TAF24 18, TAF48 19, TAF96 19 va TAF144 19. G2 guruhida TAF0 uchun namunalar soni TAF0 - 41, TDF0 - 35, TAF12 - 33, TAF24 - 37, TAF48 - 41, TAF96 - 41 va TAF144 - 40. G3a va G3b guruhlarida TAF0 uchun namunalar soni 10, TDF0 - 9. , TAF12 - 9, TAF24 - 9, TAF48 - 10, TAF96 - 10 va TAF144 - 10.
2A-rasmda ko'rsatilganidek, U 2MG TAF12 da sezilarli darajada kamaydi (o'rtacha farq=−2600,8 ug/L, 95 foiz ishonch oralig'i=−679 0.4–1588.8, p=0.0092) TAF bilan solishtirganda0 va TAF144gacha sezilarli darajada pasayishda davom etdi (oʻrtacha farq{{16) }}−2452,7 ug/L, 95 foiz ishonch oralig‘i{{20}}−5641,6–736,2, p=0.{{80}}011 ). GFR tasnifiga asoslangan 3 guruhdagi U MG ning tendentsiyalari 2B-rasmda ko'rsatilgan. 1B-rasmda bo'lgani kabi, guruhlar G1, G2, G3a va G3b edi. TDF dan TAFga o'tish vaqtida G3a va G3b guruhlaridagi Te U MG G1 va G2 guruhlariga qaraganda ancha yuqori edi. G1 va G2 oʻrtacha farq{{40}},53 ug/L, 95 foiz ishonch oraligʻi=−89,0–279,0, p=0,57, G1 va G3a va G3b oʻrtacha farq=7.91 ug/L, 95 foiz ishonch oraligʻi=99.0–9792.0, p=0.010 va G2 va G3a va G3b oʻrtacha farq{{ 65}},46 ug/L, 95 foiz ishonch oralig'i=61,0–9108,0, p=0,021. TDFdan TAFga o'tgandan so'ng, G3a va G3b guruhlaridagi U MG TAF12da sezilarli darajada kamaydi (o'rtacha farq=−16,514,0 ug/L, 95 foiz ishonch oralig'i=−52,967,0-19,938,3, p{{ 89}}.016) va undan keyin sezilarli pasayish TAF144gacha davom etdi (o'rtacha farq=−15,441,0 ug/L, 95 foiz ishonch oralig'i=−45,004,0–14,121,2, p=0). 0078). G1 va G2 guruhlarida, TDFdan TAFga o'tish vaqtida dastlab past bo'lgan U MG, TAF48 da sezilarli darajada kamaydi (G1 o'rtacha farq=-121,5 ug/L, 95 foiz ishonch oralig'i{{ 114}}−261,8–18,7, p=0,021 va G2 o‘rtacha farq=−860,8 ug/L, 95 foiz ishonch oralig‘i=−1980,2–258,6 , p=0.0038).
BMI va TGdagi o'zgarishlar
BMIdagi o'zgarishlar 3A-rasmda ko'rsatilgan. O'rtacha BMI 22,2±{3}},4 kg/m2 dan TDF0 dan TAF0 ga 23,8±0,4 kg/m2 ga sezilarli darajada oshdi (o'rtacha farq{ {13}}−1,48 kg/m2 , 95 foiz ishonch oralig‘i=−2,16 dan −0,78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">
TAF0 dan TAF144 ga eGFR oʻzgarishi bilan bogʻliq omillar
2-jadvalda TDFdan TAFga o'tgandan keyin 144 haftagacha eGFR o'zgarishiga ta'sir qiluvchi omillarning taxminiy natijalari ko'rsatilgan. TDFni qabul qilishdan TAFga o'tgandan keyin 144 hafta o'tgach, eGFR farqida TAF0 dan TAF144 gacha bo'lgan farqning 10 ml/min/1,73 m2 yoki undan ko'pga sezilarli kamayishini ko'rsatgan omillar eGFR edi (ko'rsatkichlar nisbati{{9). }}.15, 95 foiz ishonch oraligʻi=1.06–1.25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">
Munozara
Yaponiyalik OIV{0}}musbat bemorlarda TDFdan TAFga o'tgandan keyin uzoq vaqt davomida U 2MG sezilarli darajada yaxshilandi, ammo eGFR 144 haftada sezilarli pasayishni ko'rsatdi. BMI normal diapazonda o'rtacha darajada oshdi. TG 48-haftada eng yuqori qiymatga erishdi, lekin 144-haftada TDF0 yoki TAF0 qiymatidan sezilarli farq koʻrsatmadi.
Ushbu tadqiqotda bemorlar TDF boshlanishidan TAFga o'tishgan bo'lsa-da, Gupta va boshqalar tomonidan 26 ta sinovning umumiy tahlili. Virusli bostirilgan OIV bilan kasallangan bemorlarda davolanmagan antiretrovirus terapiya boshlanganda va rejim o'zgartirilganda TAFga asoslangan va TDFga asoslangan rejimlar o'rtasidagi buyrak funktsiyasini baholashni solishtirdi. Natijalar TAF guruhida o'rtacha kreatinin klirensining TDF guruhiga nisbatan kamroq pasayishiga ishora qildi (eng kichik kvadratlardagi farq 6,{6}} ml/min, p 0 dan kam yoki unga teng). 96-hafta uchun 001) [24]
EGFR tendentsiyasini batafsil tasdiqlash uchun ushbu tadqiqotdagi bemorlar nashr etilgan eGFR tasnifiga ko'ra TAFga o'tish paytidagi eGFR qiymatlariga ko'ra uchta guruhga bo'lingan. G1 guruhida, yuqori eGFR bilan, eGFR TDFdan TAFga o'tgandan keyin pasayishda davom etdi va 24 haftaga sezilarli darajada kamaydi. O'rtacha eGFR bilan G2 guruhida eGFR ning vaqtincha tiklanishi kuzatildi. G3a va G3b guruhlarida, past eGFR bilan, eGFR TAFga o'tgandan keyin 12 hafta o'tgach sezilarli darajada o'sishni boshladi va 144 haftagacha boshlang'ich darajadan sezilarli pasayish kuzatilmadi. Serial va boshqalar tomonidan o'tkazilgan istiqbolli kohort tadqiqotida, TDFdan TAFga o'tgandan keyin 18 oy o'tgach, eGFR eGFR ning -1,7 ml / min ga pasayishi bilan bog'liq edi (95 foiz ishonch oralig'i =-2,7 dan -{ {14}}.8) boshlang‘ich eGFR 90 ml/min yoki undan yuqori bo‘lgan bemorlarda va u bilan kasallangan bemorlarda 1,5 ml/min (95 foiz ishonch oralig‘i=0.5-2,5) ortishi bilan bog‘liq edi. eGFR 60 ml/min dan kam bo'lgan bemorlarda 60-89 ml/min va 4,1 ml/min (95 foiz ishonch oralig'i=1,6-6,6) asosiy eGFR [25]. Bundan tashqari, Yoshino va boshqalar. TDF qabul qilish va TDFni to'xtatish tufayli eGFR pasaygan Yaponiya OIV-musbat bemorlarning 3 guruhining tiklanishi haqida xabar berdi. Ular orasida, o'tish vaqtida eGFR ning o'rtacha qiymati TDF to'xtatilgandan keyin ham tiklanish guruhiga va engil tiklanish guruhiga qaraganda eGFR yomonlashganini ko'rsatadigan guruhda yuqori edi [6]. Ushbu topilmalar bizning hozirgi taraqqiyot hisobotimizga mos keladi.
TDF quvurli shikastlanishga olib kelishi ma'lum va U 2MG quvurli shikastlanish uchun sinov belgisi sifatida tavsiya etiladi [26]. Bizning tadqiqotimizda, 2A-rasmda ko'rsatilganidek, TDFdan TAFga o'tgandan keyin 12 hafta o'tgach sezilarli pasayish kuzatildi va pasayish keyinchalik davom etdi, bu esa quvurli shikastlanishning yaxshilanganligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, biz 2B-rasmda ko'rsatilganidek, U 2MG kursini GFR klassi bo'yicha tekshirdik. Biz U 2MG faqat G3a va G3b guruhlarida yuqori ekanligini aniqladik, ularda G1 va G2 guruhlariga qaraganda ancha yuqori edi. TDF tomonidan eGFRning kamayishi quvurli shikastlanish bilan bog'liq bo'lsa-da, biz TAFga o'tish quvurli shikastlanishni yaxshilaydi, lekin eGFR ning tez tiklanishiga olib kelmaydi, ammo ma'lum bir tiklanishga erishish mumkin.
60 ml/min/1,73 m2). Biroq, eGFR 60 ml/min/1,73 m2 yoki undan yuqori bo'lgan guruhda uzoq vaqt davomida TAFni qabul qilishni davom ettirish natijasida eGFR sezilarli darajada kamaydi, ammo pasayish darajasi bu ma'lumotlardan aniq emas edi. o'rganish. Kelajakda 192 hafta va 240 haftada vaziyatni tasdiqlash muhim bo'ladi deb o'ylaymiz.
So'nggi yillarda TAFni qabul qilish bilan bog'liq vazn ortishi va anormal lipid metabolizmi haqida ko'plab xabarlar mavjud [27-29]. Kuo va boshqalarning hisobotida. Tayvanlik OIV-musbat odamlarda, boshqa osiyolik etnik, sezilarli vazn ortishi va TG ning ko'payishi integral bo'lmagan inhibitorlarga asoslangan antiretrovirus terapiyadan birgalikda tuzilgan elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamidga o'tgandan keyin 48 xaftada kuzatildi [30] ]. Shuning uchun, ushbu tadqiqotda biz uchinchi agent toifali dorilarni tuzatdik va TDFdan TAFga o'tgandan so'ng BMI va TG o'zgarishlarini tasdiqladik. BMI TDFdan TAFga o'tgandan keyin 12 hafta o'tgach sezilarli o'sishni ko'rsatdi, ammo yaponiyaliklar uchun normal chegarada edi. TG TAF48da eng yuqori bo'ldi, ammo keyin pasaydi va TAF96 yoki TAF144 da boshlang'ich darajadan sezilarli darajada farq qilmadi. Bizning fikrimizcha, bu topilmalarning sababi, bemorlarga OIVga qarshi bir nechta dori vositalaridan kelib chiqqan vazn ortishi va lipidlar almashinuvidagi buzilishlar haqida ma'lumot berilganligi va bemorlarga tashriflar paytida ovqatlanish bo'yicha ko'rsatmalar amalga oshirilganligidir. Shuning uchun, bemor TAFni qabul qilsa ham, tegishli dieta orqali kilogramm ortishi va lipid metabolizmidagi anormalliklarning oldini olish mumkin deb hisoblaymiz, ammo buni real sharoitlarda kuzatish va nazorat qilish qiyin.
TAFni qabul qilgandan so'ng eGFR o'zgarishi bilan bog'liq omillarni bashorat qilish uchun biz 2-jadvalda ko'rsatilgan o'zgaruvchilar yordamida logistik regressiya tahlilini o'tkazdik, eGFR farqi TAF0 dan 10 mL/min/1,73 m2 yoki undan ko'proq kamaygan. ob'ektiv o'zgaruvchi sifatida TAF144 ga. Turner va boshqalar. TDF dan TAF ga o'tishdan oldin eGFR ning o'zgarishi bilan bog'liq omil eGFR dan oldingi o'tish ekanligini xabar qildi [31]. Biroq, TDFdan TAFga o'tganimizdan keyin uzoq muddatli kuzatuvimizda eGFR (p<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">
Ushbu tadqiqot tadqiqotning asosiy cheklovlari bo'lgan faqat yapon sub'ektlarining kichik namunasi bo'lgan yagona muassasada o'tkazildi. Biroq, ushbu tadqiqot dizayni qat'iy qoidalar va etishmayotgan so'rovnomalarni yo'q qilish natijasidir. Biz birinchi bo‘lib TDFni 48 haftadan ko‘proq qabul qilgan va keyin 144 hafta davomida TAF qabul qilishni davom ettirayotgan yapon OIV{0}}musbat bemorlarining haqiqiy eGFR qiymatlarini taqdim etdik. Shuningdek, biz TDFdan TAFga o'tgandan keyin 144 haftagacha eGFR tendentsiyalarining borishini batafsil bayon qildik va TAFni qabul qilishning 144 haftasidan keyin boshlang'ich qiymatdan farqga ta'sir qiluvchi omillarni taxmin qildik. Ushbu tadqiqot, shuningdek, TAFni qabul qilishning 144-haftasining boshlang'ich darajasidan o'tgandan so'ng, U 2MG tomonidan ko'rsatilgan quvurli shikastlanish holati kabi boshqa buyrak funktsiyalari haqida yangi ma'lumotlarni taqdim etadi. Bundan tashqari, yaponiyalik shaxslarda TAF dan uzoq muddatli foydalanishdan keyin BMI va TG haqida bir nechta hisobotlar mavjud bo'lganligi sababli, bu omillar ham tekshirildi.
dan oʻtishTDFTAFga ko'ra, buyrak funktsiyasi buzilgan OIV{0}}musbat bemorlarda yaxshilanish kuzatilgan, ammo TAFdan uzoq muddat foydalanish uchun buyrak funktsiyasini har tomonlama doimiy monitoring qilish zarur.
Xulosa
Ushbu tadqiqotda TAFga o'tish uzoq vaqt davomida TDF qabul qilgan va eGFR pasaygan yaponiyalik OIV{0}}musbat bemorlar uchun samarali ekanligi tasdiqlandi. Shuningdek, o'tish holati o'tish vaqtida eGFR ga bog'liq ekanligi aniqlandi. Yaponiyada OIV{1}}musbat bemorlar uzoq vaqt davomida TAF qabul qilishni davom ettirishi kutilayotganligi sababli, buyrak funktsiyasi va tana vaznini diqqat bilan kuzatib borish kerak.
Minnatdorchilik
Sendai tibbiyot markazida 5-sonli ichki kasalliklar bo'limiga asos solgan marhum doktor Isao Sato va uning xodimlariga o'z minnatdorchiligimizni bildiramiz; Sendai tibbiyot markazining farmatsiya bo'limi xodimlari; va Toxoku universiteti Farmatsevtika fanlari oliy maktabi laboratoriyamiz xodimlariga, ayniqsa doktor Emiko Sato va Akiyo Sekimotoga ushbu tadqiqotni o'tkazishda ko'rsatgan yordamlari uchun.
Ma'lumotnomalar
1. Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti. OIV/OITS bo'yicha oraliq ko'rsatmalar. 2018. 2021-yil oktabrda qayta ko‘rib chiqilgan.
2. AQSh Sog'liqni saqlash va inson xizmatlari departamenti. OIV bilan kasallangan kattalar va o'smirlarda antiretrovirus vositalardan foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar. 2021. 2021-yil oktabrda qayta ko‘rib chiqilgan.
3. Yevropa OITS klinik jamiyati. Qoidalarning 11-versiyasi.0. 2021 yil.
4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S va boshqalar. OIV bilan kasallangan bemorlarda tenofovir to'xtatilgandan yoki davom etgandan so'ng buyraklar funktsiyasi va naycha disfunktsiyasi tezligidagi o'zgarishlar. JADIS. 2016;72:416–22.
5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N va boshqalar. Tenofovirning uzoq muddatli ta'siri OIV bilan kasallangan, tana vazni past bo'lgan bemorlarda buyrak funktsiyasi-1-ni doimiy ravishda pasaytiradi: 10 yillik kuzatuv natijalari. OITS. 2014;28:1903–10.
6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H va boshqalar. Tenofovir disoproksil fumarat to'xtatilgandan keyin buyrak funktsiyasining tiklanishini baholash. J Kimyoviyni yuqtirish. 2011;18:169–74.
7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB va boshqalar. Tenofovir nefrotoksikligi: o'ziga xos klinik, patologik va mitoxondriyal anomaliyalar bilan o'tkir quvurli nekroz. Buyrak Int. 2010;78:1171–7.
8. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL va boshqalar. Tenofovirning buyrakdan faol oqib chiqishi mexanizmi. Mikroblarga qarshi vositalar Kimyoviy. 2006;50:3297–304.
9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E va boshqalar. Tenofovirning buyrak proksimal tubulyar toksikligi OAT1 va MRP4 tashuvchilar tomonidan tartibga solinadi. Lab Invest. 2011;91:852–8. 10. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D va boshqalar. OIV bilan kasallangan bemorlarda Tenofovir bilan bog'liq buyrak toksikligi: dalillarni ko'rib chiqish. Am J Buyrak Dis. 2011;57:773–80.
