Yulduzli maqsadli CD47 ning o'simta immunoterapiyasi bo'yicha tadqiqot taraqqiyoti

Aloqa: Audrey Xuaudrey.hu@wecistanche.com

CD47, transmembran oqsili, hujayra yuzasi glikoprotein molekulasi bo'lib, u immunoglobulinlarning superoilasiga tegishli bo'lib, turli oqsillar, jumladan, integrin, trombospondin-1 va signal bilan boshqariladigan protein alfa (SIRP) bilan bog'lanadi.

2009 yilda Stenford universiteti tibbiyot fakultetining saraton ildiz hujayralari bo'yicha taniqli mutaxassisi professor Irving L. Vaysman "Cell" jurnalida o'simta hujayralari CD47 ni yuqori darajada ifodalashini ko'rsatib, "meni yemanglar" bilan bog'lanib, "meni yemang" ni chiqaradigan maqola chop etdi. makrofaglar yuzasida signalni tartibga soluvchi protein alfa (SIRP). signal, shu bilan o'simta hujayralarini makrofaglar tomonidan fagotsitozlanishining oldini oladi.

Soʻnggi yillarda toʻplangan maʼlumotlar CD47-SIRP oʻqi qattiq oʻsmalardagi PD-1/PD-L1ga oʻxshash gematologik malign oʻsimtalar, jumladan, turli saratonlarda asosiy immun nazorat nuqtasi ekanligini koʻrsatdi. CD47-SIRP blokadasi PD-1/PD-L1 dan keyin turli xil xavfli oʻsmalar uchun keyingi avlod immun nazorat punkti blokadasi strategiyasi sifatida paydo boʻldi.

Biroq, ushbu sohaning hozirgi yangi yo'nalishi bo'lishidan oldin, CD47 istiqbollari bir necha yil oldin juda yomon edi.

2017-yilda CD47 mAb Ti-061 (2016-004372-22) ning Yevropa I bosqich klinik sinovi tugatildi. Keyin, 2018 yilda CD47 monoklonal antikor CC-90002 I bosqich klinik sinovida muvaffaqiyatsizlikka uchradi (NCT0264102). CD47 monoklonal antikor tomonidan og'ir gemoliz bu klinik muvaffaqiyatsizliklarda asosiy muammo hisoblanadi. Takroriy muvaffaqiyatsizliklar saraton kasalligini davolash uchun CD47 ni ishlab chiqish istiqbollarini juda pessimistik qiladi.

2019 yilda CD47 monoklonal antikor magrolimab va azasitidin o‘tkir miyeloid leykemiya (AML)/miyelodisplastik sindromni (MDS) davolashda birlashtirilganda, u boshqariladigan gematologik toksiklik bilan mukammal va barqaror samaradorlikni ko‘rsatdi. O'shandan beri CD47-maqsadli dori vositalarining rivojlanishi yangi hayotga ega bo'ldi va yangi davrga kirdi.

CD47 ning tuzilishi va ligandlari

CD47 - bu glikozillangan transmembran oqsili bo'lib, turli xil hujayralarda ifodalanadi. CD47 immunoglobulinlarning superoilasiga kiradi va integrinlar, G oqsillari va xolesterindan tashkil topgan supramolekulyar kompleksdir. CD47 tuzilishi tegishli ligandlar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi hujayradan tashqari o'zgaruvchan mintaqani, yuqori hidrofobik transmembran segmenti tomonidan hosil qilingan transmembran mintaqani va gidrofil karboksil-terminal hujayra ichidagi hududni o'z ichiga oladi. CD47 faollashgandan so'ng, u hujayra proliferatsiyasi, migratsiya, fagotsitoz va apoptoz, immun gomeostaz va NO signalini inhibe qilish kabi bir qator jarayonlarga vositachilik qilishi mumkin.

CD47 ligandlariga SIRP, trombospondin-1 (TSP-1) va integrinlar (v 3 va 2 1) kiradi. SIRP, shuningdek, SHPS-1 nomi bilan ham tanilgan, transmembran oqsili bo‘lib, hujayradan tashqari domenida uchta superoilaviy immunoglobulin domenlari mavjud: NH2-terminal V tipidagi domen va ikkita C{9}}IgSF kabi domenlar. , NH2 Terminal domeni CD47 ga ulanishga qodir. SIRP makrofaglar, granulotsitlar, monotsitlar va miyeloid dendritik hujayralar kabi miyeloid hujayralar membranasida yuqori darajada ifodalanadi. U hujayralar migratsiyasi va fagotsitar faollikni, shuningdek, immun gomeostazni va neyron tarmog'ining shakllanishini tartibga soladi. TSP-1 hujayradan tashqari sekretor oqsillar oilasiga mansub gomotrimerik koʻp domenli hujayradan tashqari matritsali glikoprotein boʻlib, hujayradan tashqari matritsa komponentlari va hujayra yuzasi retseptorlarini bogʻlashi maʼlum boʻlgan turli domenlardan iborat. TSP-1 trombotsitlar, monositlar, makrofaglar va boshqa turli xil gematopoetik bo'lmagan hujayralar tomonidan chiqariladi. TSP-1 ning CD47 ga bog‘lanishi hujayra ichidagi kaltsiy ionlari kontsentratsiyasi va siklik adenilat/siklofosfin kontsentratsiyasining o‘zgarishiga olib keladi, bu hujayralarning omon qolishi va migratsiyasini tartibga soladi va TSP-1 ham to‘qimalarning shikastlanishiga hujayra javoblarini keltirib chiqaradi.

CD47 ning patofiziologik funktsiyasi

Saraton hujayralari CD47 ning "meni yemang" funktsiyasidan foydalanadi va zararli bo'lmagan hujayralarga qaraganda sirtda CD47 ning yuqori darajasini ifodalaydi; Ko'pgina tadqiqotlar CD47 ning turli xil o'sma turlarida, jumladan, miyelom, leyomyosarkoma, o'tkir limfoblastik leykemiya, non-Hodgkin limfomasi, ko'krak saratoni, osteosarkoma, bosh va bo'yin skuamoz hujayrali karsinomada haddan tashqari ko'payishini ko'rsatdi. Yuqori CD47 ifoda darajalari davolash javobi va saraton rivojlanishining prognozi bilan bog'liq.

CD47 ifodasi makrofaglar tomonidan "o'zini" yoki "o'zini o'zi bo'lmagan" ni ajratish uchun ishlatiladi. CD47 malign bo'lmagan hujayralar va turli saraton hujayralari yuzasida ifodalanadi va CD47-SIRP signalizatsiya kompleksini hosil qilish uchun miyeloid hujayralardagi (ayniqsa makrofaglar) SIRP transmembran oqsili bilan bog'lanishi mumkin. SIRP ning hujayradan tashqari IgV domeni CD47 bilan bog'lanadi, natijada hujayra ichidagi ITIM motivida tirozin fosforillanishi sodir bo'ladi; SIRP, shuningdek, tirozin fosfataza o'z ichiga olgan SH2 domeniga bog'lanadi, ularning ikkalasi ham miyozin IIA ning inhibisyonu fagotsitar sinapslarda to'planadi va makrofag vositachiligidagi fagotsitozni inhibe qiluvchi va normal hujayralarni shikastlanishdan himoya qiluvchi "meni yemang" signallarining chiqarilishiga yordam beradi. immunitet tizimi.

Aksincha, CD47 ning sirt ifodasi kamayganda, CD47-SIRP signalizatsiya yo'li zaiflashadi va makrofaglar bu hujayralar tomon harakatlanib, ularni yutib yuborishi mumkin. Oddiy eritrotsitlardagi CD47 fagotsitozning oldini oluvchi inhibitiv signallarni hosil qilish uchun makrofaglar yuzasida SIRP bilan bog'lanadi, ammo eritrotsitlar qariganda, CD47 ifoda darajasi pasayadi va CD47 etishmovchiligi bo'lgan qarigan eritrotsitlar begona hisoblanadi va spleendagi eritrotsitlar tomonidan chiqariladi. . Makrofaglar tezda tozalanadi. CD47 va uning ligandlari nafaqat immun javoblarini tartibga solibgina qolmay, balki neytrofil kimyotaksisi va asab tizimining rivojlanishi kabi turli patofizyologik jarayonlarga vositachilik qiladi va immunitetga chidamlilik va T hujayralarining faollashuvida tartibga soluvchi rol o'ynaydi.

Chet elda maqsadli CD47 terapiyasining klinik rivojlanishi

So'nggi yillarda CD47 monoklonal antikorlari bo'yicha klinik tadqiqotlar Qo'shma Shtatlarda tez sur'atlar bilan amalga oshirildi. 2021-yil 28-avgust holatiga ko‘ra, CD47-maqsadli terapiyaning 46 ta klinik sinovlari klinik sinovlarda qayd etilgan. Ushbu klinik tadkikotlarda saratonning har xil turlari bo'lgan bemorlar o'rganildi, jumladan, qattiq o'smalarda 29 ta, gematologik malign o'smalar bo'yicha 14 ta sinov va 3 ta aralash sinov.

CC-90002

CC-90002 - bu klinik tadqiqotlarga kirish uchun birinchi avlod insoniylashtirilgan CD47ga qarshi antikor. CC-90002 (NCT02641002) ning birinchi klinik sinovi 2018-yil oxirida tugatildi, chunki uning R/R AML va yuqori xavfli MDSdagi dastlabki monoterapiya maʼlumotlari dozani yanada oshirish/kengaytirish uchun yetarli dalil keltira olmadi. CC-90002 dozalash strategiyasi va boshqa protseduralar o‘zgartirilgandan so‘ng klinik sinovda (NCT02367196) qayta ishga tushirildi.

CC-90002 CD47 bilan yuqori afinitetli bog'lanishni saqlab turgan holda HAni rag'batlantirmaydi va CD47-SIRP o'zaro ta'sirini inhibe qiladi. Gematologik saraton hujayralari liniyalari panelidagi tadqiqotlar lenalidomidga chidamli MM hujayra chiziqlari va bemorning AML hujayralarida konsentratsiyaga bog'liq bo'lgan CC-90002-vositalangan fagotsitozni ko'rsatadi. Odam bo'lmagan primatlarda CC{7}} maqbul farmakokinetik xususiyatlarni va qulay toksiklik profilini namoyish etdi. Ushbu ma'lumotlar gematologik malign o'smalarda CC-90002 ning potentsial faolligini ko'rsatadi va CC-90002-ST-001 (NCT02367196) va CC-90002-AML{{13} klinik tadqiqotlari uchun asos bo'lib xizmat qiladi. } (NCT0264102).

Hu5F9-G4 (5F9)

Hu5F9-G4 (5F9, Magrolimab) insoniylashtirilgan IgG4 antikori boʻlib, CD47 ga yuqori afiniteye ega. 5F9 in vitro birlamchi inson AML hujayralarining makrofag vositachiligidagi fagotsitozini keltirib chiqaradi va in vivo jonli ravishda inson AML ni butunlay yo'q qiladi. 5F9 AML va qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda klinik sinovlarga kirdi (NCT02216409).

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Hu5F9-G4 o'zi yoki boshqa antikorlar bilan birgalikda normal gematopoetik hujayralarning kutilmagan o'limiga olib kelishi mumkin. Xavfsizlik nuqtai nazaridan 5F9 yaxshilangan dozalash rejimi bilan ishlab chiqilgan. 5F9 monoterapiya sifatida qo'llanilganda, relaps / refrakter AML / MDS va qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda javob tezligi nisbatan past edi. Bu makrofaglarda Fc retseptorlari uchun IgG4 ning yaqinligining pasayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin va shu bilan antikorga bog'liq hujayrali fagotsitozni (ADCP) cheklaydi. Bundan tashqari, Hu5F9-G4 bilan davolangan bemorlardan olingan plazma namunalari barcha qizil qon tanachalari va trombotsitlarga kuchli javob berdi.

Xodgkin bo'lmagan R/R limfomasi bo'lgan 75 bemorning boshqa Ib/II klinik sinovi shuni ko'rsatdiki, rituksimab bilan birgalikda 5F9 ning ob'ektiv javob darajasi (ORR) 49 foizni va to'liq javob darajasi (CR) 49 foizni tashkil etdi. 21 foiz. Ib tadqiqotining boshqa bosqichida DNK demetillovchi agenti azasitidin bilan birgalikda davolanmagan MDS bilan kasallangan 11 va davolanmagan 14 AML bemorida ORR 100 foiz va CR 55 foizni tashkil etdi. CR 64 foizni tashkil etdi.

TTI-621 va TTI-622

TTI-621 bu CD47-ayyorlik retseptorlari (SIRP -Fc) orqali CD47 ni bloklaydigan SIRP sintez oqsiliga mo'ljallangan CD. TTI-621 ning takrorlangan va refrakter gematologik malign o'smalarda klinik sinovlari shuni ko'rsatdiki, TTI-621 ni tizimli qo'llash CD47 blokadasiga va fagotsitoz bilan bog'liq sitokinlarning dozaga bog'liq ko'payishiga olib keldi, bu vaqtinchalik qaytariladigan trombotsitopeniya kasalligi bilan bog'liq. -bog'langan, bu aylanib yuruvchi trombotsitlarning makrofaglar vositasida klirensining kuchayganligini, so'ngra mustahkam suyak iligi regenerativ javobini ko'rsatadi.

B-hujayrali noxodgkin limfomasi (B-NHL) bilan og'rigan 164 bemorda rituksimab bilan birlashtirilgan TTI-621 bo'yicha I bosqich tadqiqoti TTI-621 rituksimab bilan birgalikda R/R B-NHLda samarali ekanligini ko'rsatdi. va T Cellular non-Hodgkin lenfoma (T-NHL) bemorlar yaxshi muhosaba qilingan va R / R B-NHL bemorlarda yaxshi monoterapiya faolligini ko'rsatdi. ORR barcha bemorlar uchun 13 foizni, diffuz yirik B-hujayrali limfoma (DLBCL) uchun 29 foiz (2/7), T-NHLda TTI{18}} monoterapiyasi uchun 25 foiz (8/32) va 25 foizni tashkil etdi. 8/32) DLBCL uchun TTI{23}} ning rituksimab bilan birgalikda ORR darajasi 21 foizni (5/24) tashkil etdi.

Shu bilan birga, rivojlangan R/R limfomasi bo'lgan bemorlarda boshqa CD47 retseptorlari blokatori TTI-622 dozasini oshirishning I bosqichini o'rganish shuni ko'rsatdiki, 4-bosqich germinal bo'lmagan B-hujayrali DLBCL bo'lgan bir bemor haftada dastlab PRga erishgan. 8, CR 36-haftada erishildi. Bu ikki dori o'rtasidagi farq turli Fc subtiplaridir. TTI-621 va TTI-622 mos ravishda IgG1 Fc va IgG4 Fc dan foydalanadi. TTI-622 ning IgG4 Fc hududi va Fc retseptorlari oʻrtasidagi oʻzaro taʼsir IgG1nikiga qaraganda ancha cheklangan boʻlgani uchun TTI-622 makrofaglarga yumshoqroq “fagotsitar” signal yetkazadi, deb taxmin qilinadi.

ALX-148

ALX148 - CD47 ni yuqori yaqinlik bilan bog'laydigan mutatsiyaga uchragan SIRP domenidan va HA va anemiyani engillashtiradigan faol bo'lmagan Fc domenidan tashkil topgan aldov retseptorlari sintezi oqsilidir. Bugungi kundagi natijalar shuni ko'rsatadiki, ALX148 qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda Gerceptin va Keytruda kabi boshqa antikanser dorilar bilan birgalikda qo'llanganda o'rtacha nojo'ya ta'sirlar bilan yaxshi muhosaba qilinadi. Monoterapiyada to'liq yoki qisman javoblar kuzatilmagan bo'lsa-da, qisman javob darajasi HER{4}}ijobiy oshqozon saratoni bilan og'rigan bemorlarda trastuzumab bilan birgalikda 22 foizni va pembrolizumab bilan birgalikda HNSC bilan kasallangan bemorlarda 16 foizni tashkil etdi.

Oxirgi klinik ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, ALX148 ni trastuzumab, ramucirumab va paklitakselning standart dozalash rejimi bilan birlashtirish dastlab 72 foiz istiqbolli ob'ektiv javob tezligini va taxminiy 12-oylik OS 76 foizni tashkil etdi. Maksimal ruxsat etilgan dozaga erishilmadi.

AO-176

AO-176 insoniylashtirilgan anti-CD47 monoklonal antikoridir. AO-176 nafaqat normal hujayralarga nisbatan o'simta hujayralari bilan afzalroq bog'lanadi va kislotali mikro muhitda (past pH) o'smalarga samaraliroq bog'lanadi, balki o'simta hujayralarini antikorga bog'liq emas, balki hujayra avtonom tarzda o'ldiradi. hujayralar toksikligi (ADCC). Boshqa CD47 blokirovka qiluvchi antikorlar bilan solishtirganda, AO{7}} eritrotsitlar bilan ahamiyatsiz darajada bog'lanadi va HA va vaqtinchalik anemiyani keltirib chiqarmaydi.

Murakkab qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan birinchi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, AO{2}} yaxshi muhosaba qilingan anti-CD47 terapiyasi bo'lib, o'smaga qarshi barqaror faollik kuzatilgan. Hozirgi vaqtda ba'zi qattiq o'smalarni (NCT03834948) va ko'p miyelomni (NCT04445701) davolashda paklitaksel bilan birgalikda AO-176 ning klinik sinovlari davom etmoqda.

SRF231

SRF231 to'liq insoniy IgG4 anti-CD47 antikori bo'lib, ilgari FDA tomonidan ko'p miyelomli bemorlarni davolash uchun etim dori belgisi berilgan. SRF231 ikki tomonlama o'smaga qarshi faollikka ega: SRF231 makrofaglarda CD32a bilan bog'lanib, saraton hujayralarining Fc R vositachiligidagi fagotsitozini qo'zg'atishi mumkin va u o'simta hujayralariga CD vositachiligida o'lim signallarini etkazib berish uchun asos vazifasini bajaradi. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, SRF231 CD47 ga yuqori yaqinlik bilan bog'lanishi, in vitro saraton hujayralarini o'ldirishi va kuchli o'smaga qarshi faollikka ega. Bundan tashqari, SRF231 ning potentsial xavfsizlik afzalligi shundaki, u aniqlanadigan gemagglyutinatsiya yoki fagotsitozga olib kelmaydi.

TG-1801

TG-1801 CD19 va CD47 ga qarshi bispesifik antikordir. CD47 va CD19-ni birgalikda maqsad qilib olgan holda, TG-1801 CD{6}}mavjud maqsadli terapiya cheklovlarini yengib o'tish va CD47 ning sog'lom hujayralarga befarq bloklanishining nojo'ya ta'siridan qochish imkoniyatiga ega. Hozirda TG{8}} ikkita I bosqich klinik sinovlaridan o'tmoqda (NCT03804996 va NCT04806305).

BI 765063

BI 765063 (OSE-172) SIRPning insoniylashtirilgan IgG4 monoklonal antikor antagonisti boʻlib, SIRP /CD47 oʻqini bloklaydi. BI 765063 men tuxumdon, kolorektal, oʻpka, sut bezlari, melanoma va buyrak oʻsmalari kabi rivojlangan qattiq oʻsmalari boʻlgan 50 nafar bemorda oʻrganilgan yagona agentli dozani oshirish bosqichi boʻlib, farmakokinetika va samaradorlik boʻyicha yaxshi muhosaba qilingan xavfsizlik profilini koʻrsatdi. Jigar va o'pka metastazlari bo'lgan gepatotsellyulyar karsinoma (HCC) bo'lgan bir bemor va oldingi etti muolajalar davolashdan keyin 27 hafta davom etgan qisman remissiyani ko'rsatdi.

Klinik tadkikotlarda DSP107 (NCT04937166, NCT04440735), IMC-002 (NCT04306224) va STI-6643 (NCT0490) kabi ba'zi CD47 monoklonal yoki biklonal antikorlari va termoyadroviy oqsillari ham mavjud.

Xitoyda maqsadli CD47 terapiyasining klinik rivojlanishi

So'nggi yillarda Xitoy ham anti-CD47 terapiyasida katta yutuqlarga erishdi. NMPA maʼlumotlariga koʻra, kamida 17 ta CD47-tartibga soluvchi dori klinik tadqiqotlar uchun tasdiqlangan, bular global CD47-mosajlanuvchi dori vositalarining yarmidan koʻpini tashkil qiladi.

TJC4

TJC4 (shuningdek, TJ011133, lemzoparlimab nomi bilan ham tanilgan) noyob epitoplarga ega bo'lgan yuqori darajada differentsiatsiyalangan eritropoetik CD47 antikoridir. U kuchli antitumor faollikka ega va normal qizil qon tanachalari bilan bog'lanishni kamaytiradi va shu bilan ma'lum CD47 mAblar sabab bo'lishi mumkin bo'lgan HAni kamaytiradi.

Mzoparlimabning (NCT04202003) I/IIa fazasini o'rganishning dastlabki natijalari R/R AML va MDS bilan kasallangan 5 nafar bemorda 2-4 oldin muolaja olgan bemorlarda yaxshi bardoshli xavfsizlik profilini va o'rtacha klinik samaradorlikni ko'rsatdi. Shunisi e'tiborga loyiqki, birlamchi refrakter AML bilan kasallangan bir bemor 1 mg/kg dozada lemzoparlimabning 2 tsiklini olgandan so'ng morfologik leykemiyasiz holatga (MLFS) erishdi.

Hozirda ikkita davom etayotgan I bosqich klinik sinovlari mavjud, NCT04895410 MMda va NCT04912063 AML/MDSda.

IBI188 va IBI322

IBI188 rekombinant inson anti-CD47 monoklonal antikor bo'lib, CD47-SIRP o'qini maxsus bloklaydi. Klinikadan oldingi natijalar shuni ko'rsatadiki, IBI188 davolash makrofag hujayralari harakatini va yallig'lanish bilan bog'liq genlarni tartibga soladi va AML ksenograft modellarida IBI{6}}kengaytirilgan antitumor ta'siri kuzatildi. Hozirgi vaqtda turli xil malign o'smalarga qaratilgan (NCT04861948, NCT04485065, NCT04485052, NCT03717103, NCT03763149) IBI188 ning beshta davom etayotgan klinik sinovlari mavjud.

IBI322 - bu CD47 va PD-L1 ga qaratilgan yangi BsAb. 2020 yil yanvar oyida Xitoyda klinik tadqiqotlar uchun tasdiqlangan va ko'rsatkichlar qattiq o'smalar va gematologik o'smalardir. Hozirda turli xil malign o'simtalar uchun NCT04912466, NCT04338659, NCT04328831 va NCT04795128 kabi to'rtta IBI{5}}bog'liq klinik sinovlar ro'yxatga olingan.

HX009

HX009 - bu CD47 va PD-1 ni bloklaydigan ikkita antikor. Nazariy jihatdan, Hx009 bir vaqtning o'zida tug'ma va orttirilgan immunitet reaktsiyalarini faollashtirishi, o'simtaning immunitetidan qochishni inhibe qilishi va immun nazorat nuqtasining immunitetini bostirishni bo'shatishi va shu bilan o'simtaga qarshi sinergik ta'sirga erishishi mumkin.

I bosqich klinik sinovi (NCT04097769) rivojlangan xavfli o'smalari bo'lgan 21 bemorda HX009 ning xavfsizligi va samaradorligini baholadi. Kamida bitta boshlang'ich o'simtadan keyingi baholashga ega bo'lgan 18 bemordan 3 bemorda PR ga erishgan va 6 bemorda barqaror kasallik mavjud edi. Hozirda NCT04097769 va NCT04886271 kabi ikkita davom etayotgan klinik sinovlar mavjud.

IMM01, IMM0306, IMM2902

IMM01 - bu CD47 ga qaratilgan SIRP Fc termoyadroviy oqsilining yangi avlodi. Monoterapiya sifatida u in vivo jonli ravishda kuchli antitumor faollikka ega. Hozirda 1 ta klinik sinov (CTR20191531) davom etmoqda. Dastlabki natijalar ba'zi bemorlarda, ayniqsa R / R klassik Xodgkin lenfomasi (cHL) bo'lgan bemorlarda misli ko'rilmagan javoblarni ko'rsatadi. CHL ro'yxatga olingan beshta sub'ekt orasida PD{4}}rezistent kasalligi bo'lgan bir bemor PRga erishdi va 57 xaftada davolanishni davom ettirdi, uchta bemor esa SD ga erishdi, umumiy kasallik nazorat qilish darajasi 80 foizni tashkil etdi.

IMM01 inson eritrotsitlari bilan bog'lanmaydi va IMM01 ning immunogenligi deglikozilatsiya modifikatsiyasidan keyin kamayadi. Shu sababli, IMM01 yaxshi PK, yaxshi to'qimalar o'tkazuvchanligi va bioavailability va yaxshi xavfsizlik profiliga ega, bu anti-dorilarga qarshi antikorlar (ADA) va dori bilan bog'liq jiddiy salbiy hodisalar (SAE) yo'qligida aks etadi.

IMM0306 CD47 va CD20 ni nishonga olgan bispesifik antikor tuzog'idir. IMM0306 CD20 ni CD47 ga qaraganda yuqoriroq yaqinlik bilan bog'lash uchun mo'ljallangan, shu bilan CD47ning normal to'qimalarda bog'lanishidan qochadi va shu bilan CD47 maqsadlari bilan bog'liq toksiklikni kamaytiradi. Hozirda ikkita klinik sinov davom etmoqda (NCT04746131 va CTR20192612).

IMM2902 CD47 va Her2 ni nishonga oladigan yana bir bispesifik antikor tuzog'idir. Dastur yaqinda NMPA va FDA tomonidan uning musbat qattiq oʻsmalarida I bosqich klinik sinovi uchun tasdiqlangan.

AK117

AK117 noyob tuzilishga ega bo'lgan anti-CD47 monoklonal antikoridir. U nafaqat o'smaga qarshi faollikni saqlab qoldi, balki eritrotsitlarning aglutinatsiyasini ham yo'q qildi va makrofaglarning eritrotsitlardagi fagotsitar faolligini sezilarli darajada kamaytirdi. 1-bosqich klinik tadkikotida (NCT04349969) rivojlangan yoki metastatik qattiq o'smalari bo'lgan 15 bemorni dastlabki o'rganish shuni ko'rsatdiki, AK117 xavfsiz va yaxshi muhosaba qilingan, infuziya bilan bog'liq reaktsiyalar (IRR) yoki davolanish bilan bog'liq jiddiy noxush hodisalar (TRAEs) kuzatilmagan. .

2021-yil 30-avgust holatiga ko‘ra, 4 ta klinik sinovlar davom etmoqda (NDS04900350, NCT0498088, NCT0478334 va NCT0434999). Shu bilan birga, Xitoyda 3 ta klinik sinovlar davom etmoqda (CTR2011305, CTR2010825, CTR20202684).

SHR-1603

SHR-1603 CD47 ga qarshi insoniylashtirilgan IgG4 monoklonal antikoridir. Hozirda NCT (NCT03722186) va CDT (CTR20181964) tizimlarida bittadan klinik sinov to'xtatib turilibdi.

ZL-1201

ZL-1201 insonga qarshi CD47 monoklonal antikoridir. 2020-yil iyul oyida ZL{4}} inyeksiyasi Xitoyda qattiq o‘smalari yoki gematologik xavfli o‘smalari bo‘lgan bemorlarda klinik tadqiqotlar o‘tkazish uchun tasdiqlangan. Ilgari u AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan Amerika Qo'shma Shtatlarida klinik sinovlar uchun tasdiqlangan edi. Hozirgi vaqtda NCT tizimida (NCT04257617) rivojlangan saraton bilan og'rigan bemorlarda I bosqich klinik sinovi va CDT tizimida mahalliy darajada rivojlangan qattiq o'smalari yoki gematologik malignitelari bo'lgan bemorlarda klinik sinov mavjud (CTR2010973).

JMT601

JMT601 (CPO107) CD20 va CD47 ga sinergik maqsadli bog'langan bispesifik SIRP termoyadroviy oqsilidir. U CD47 bog'lovchi fragmenti SIRP qo'shilishi bilan tasdiqlangan CD20 antikoriga asoslangan. Klinikadan oldingi toksikologiya tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, JMT601 CD20-manfiy hujayralar bilan sezilarli darajada bog'lanmaydi, shuningdek, qizil qon hujayralari va trombotsitlar kabi CD47-musbat hujayralarga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Hozirgi vaqtda I/II ko'p markazli klinik sinov (NCT04853329) tasdiqlangan.

Boshqa

Klinik tadqiqotlarda LQ001, PT217, HLX-24 va boshqalar kabi bir qancha potentsial nomzodlar ham bor. Xulosa qilib aytganda, CD47-SIRP signalizatsiya yo'li katta terapevtik salohiyatga ega va CD47 yana bir yuqori raqobatbardoshga aylandi. saraton immunoterapiyasida PD-1/PD-L1 dan keyin maqsad.

Kanerga qarshi: sistanche o'ti

Eslatma: Xitoyning an'anaviy dorivor o'ti cistanche (shuningdek, "ajdaho o'ti" va "cho'l jenshen" deb nomlanadi) faqat qurg'oqchil va issiq cho'llarda o'sadi. To'qqizta o'lmas o'tlardan biri bo'lgan Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) tarkibida echinacoside, acteosid, total feniletanoid glikozidlar, flavonoidlar, polisaxaridlar va boshqalar kabi samarali tarkibiy qismlar mavjud. odamlarning immuniteti, ichki a'zolari, miya hujayralari va neyronlari uchun oziqlantiruvchi o't va oziq-ovqat moddasi va boshqalar. Zamonaviy farmakologik tadqiqotlar sistanchening quyidagi ta'sirini tasdiqladi (sistanchening foydalari): immunitetni yaxshilash; jinsiy funktsiyani va buyrak faoliyatini yaxshilash; charchoqqa qarshi; qarishga qarshi; xotirani yaxshilash; anti-Parkinson kasalligi; Altsgeymer kasalligiga qarshi; antioksidant; yengillik - ich qotishi; yallig'lanishga qarshi; suyak o'sishini rag'batlantirish, terini oqartirish; jigarni himoya qilish; va boshqalar.