2023 yilda mis ionlari va buyrak fibrozining mexanizmi bo'yicha tadqiqotning borishi

Surunkali buyrak kasalligi (CKD) - 3 oydan ortiq yoki undan ko'proq vaqt davomida turli sabablarga ko'ra yuzaga keladigan buyrak tuzilishi yoki funktsiyasining anormalligi. Sababi nima bo'lishidan qat'i nazar, KBH nefronning progressiv yo'qolishi, mikrotomirlarning shikastlanishi, regenerativ qobiliyatning pasayishi, yallig'lanish, oksidlovchi stress va metabolik o'zgarishlar bilan tavsiflanadi, natijada buyrak etishmovchiligi va buyrak kasalligining so'nggi bosqichiga olib keladi. Epidemiologik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, 1990 yildan 2019 yilgacha CKD tarqalishi sezilarli darajada 6,7% dan 10,6% gacha oshgan. Ularning orasida KBH bilan og'rigan bemorlarning 10% dan 15% gacha buyrak kasalligining so'nggi bosqichiga o'tdi va umrbod dializ bilan davolanishni talab qildi, bu esa jamiyat va oilalarga katta zarar keltirdi. Og'ir yuk [1-2]. Buyrak fibrozi KKHning umumiy patologik xususiyati va yakuniy namoyonidir. Uning morfologik xususiyatlariga glomeruloskleroz, buyrak tubulyar atrofiyasi, interstitsial surunkali yallig'lanish va chandiq shakllanishi kiradi. Bu hujayradan tashqari matritsa komponentlarining, shu jumladan kollagenning haddan tashqari cho'kishi natijasida yuzaga keladi. [2~3] gacha. Buyrak fibrozi bo'yicha tadqiqotlar har doim CKD tadqiqotlarida issiq nuqta bo'lib kelgan va har yili tadqiqotning 50% dan ortig'i buyrak fibroziga qaratilgan.

Buyrak kasalligi uchun Cistanche uchun bosing

Mis organizmlar uchun muhim iz metall element hisoblanadi. Fermentlarning kofaktori yoki strukturaviy komponenti sifatida u hujayrasiz radikallarni tozalash, biriktiruvchi to'qima sintezi, pigment shakllanishi, immunitetni tartibga solish va neyromedin sintezi kabi turli xil hayotiy faoliyatlarda ishtirok etadi [4 ~ 5]. Mis organizmda qat'iy so'rilish, tarqatish va metabolizm mexanizmlariga ega. Hujayradan tashqari mis ionlari Cu (II) shaklida mavjud va to'g'ridan-to'g'ri ikki valentli metall tashuvchisi 1 bilan bog'lanishi mumkin, ammo bu mis ionlari hujayralar tomonidan to'g'ridan-to'g'ri foydalana olmaydi [6]. Umuman olganda, turli xil hujayralar o'xshash misni qabul qilish yo'llariga ega ekanligiga ishonishadi. Odam prostata 6-transmembran epitelial antigenlarining ikkita reduktazasi 2 va 3 sut emizuvchilar hujayralari yuzasida Cu (II) ni Cu (I) ga kamaytirish uchun javobgardir. )[7]. Keyin Cu (Ⅰ) mis tashuvchisi 1 (CTR1) bilan bog'lanishi va hujayra ichiga o'tkazilishi mumkin.

Uchta asosiy oqsil mis ionlarini subhujayra organellalariga tashiydi: (1) SOD1 ga mis yetkazib bera oladigan superoksid dismutaza 1 mis chaperon. (2) Sitokrom c oksidaza mis chaperoni (COX17), sitoplazma va mitoxondriya o'rtasida harakatlanadi, misni ikki yo'lda sitoxrom oksidazaga o'tkazadi; biri mis ionlarini sitoxrom oksidaza etishmayotgan oqsil 1 yoki 2 ga o'tkazadi, ikkala oqsil ham mitoxondriyaning ichki membranasida joylashgan va ular mis ionlarini sitoxrom c oksidaz 2 subbirligining mis A joyiga o'tkazadi; ikkinchisi sitoxrom c oksidaza birikmasi oqsiliga o'tadi, sitoxrom c oksidaza birikmasi oqsili mis ionlarini sitoxrom c oksidaza bo'linmasi 1 ning mis B joyiga etkazib berishi mumkin [8]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mis ionlarini sitoplazmadan mitoxondriyaga o'tkazadigan oqsil noma'lum mis anion oqsilidir [9]. (3) Mis tashuvchi antioksidant oqsil 1 CTR1 tomonidan etkazib beriladigan mis ionlarini qabul qilishi va ularni Goljiga tashishi mumkin. Golji ichiga kiradigan mis ionlari so'ngra ATPase peptidini tashuvchi mis ioni va ATPaz peptidini tashuvchi mis ioni orqali, asosan, tirozinaza [10] va superoksid dismutaza 3 [11], LOX[12] orqali Goljida joylashgan mis fermentlarini mis bilan ta'minlaydi. , va hokazo. Hujayrada mis ionlari juda ko'p bo'lsa, ATPaz peptidini tashuvchi mis ioni/ATPaz peptidini tashuvchi mis ioni hujayradan ortiqcha mis ionlarini chiqarib yuborish va hujayra ichidagi mis gomeostazini saqlab qolish uchun hujayra membranasiga o'tishi mumkin [13].

Mis ionlari turli organlarda fibrozning paydo bo'lishi va rivojlanishi bilan bog'liq. Turli xil organ fibrozlarida to'qimalarda mis ionlari ko'payadi. Vang va boshqalar. mis ionining haddan tashqari yuklanishi mitoxondriyal reaktiv kislorod turlarining paydo bo'lishiga olib keldi, bu fibroz bilan bog'liq gen ekspressiyasini va miofibroblast differentsiatsiyasini rag'batlantiradi [14]. Kardiyomiyosit mitoxondriyalarida mis to'planishi mitoxondriyal shikastlanishga, sitoxrom c chiqarilishiga va hujayra apoptoziga olib keladi, bu esa yurakning shikastlanishiga olib keladi va yurak fibrozini kuchaytiradi [15]. Vilson kasalligida mis ionlari mitoxondriyalarda anormal tarzda to'planadi. Mis xelatatorlari penitsilamin yoki metanektin ishlatilsa, mitoxondriyal struktura va funktsiya sezilarli darajada yaxshilanadi va jigar fibrozisi engillashadi [16]. Buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda plazma mis ionlari sezilarli darajada ko'payadi, bu buyrak funktsiyasi buzilganida mis ionlari organizmda ma'lum darajada to'planishini ko'rsatadi [17]. Xuddi shunday, kalamush qandli diabet modelida selektiv ikki valentli mis ioni xelatatorlaridan foydalanish anormal o'sish omili 1 (TGF- 1) faollashuvini inhibe qilishi va buyrak fibrozini yaxshilashi mumkin [18]. Shu bilan birga, mis ionlari buyrak funktsiyasining buzilishiga va buyrak fibroziga olib keladigan mexanizm noma'lum.

Bizning tadqiqot guruhimizning tadqiqotlari asosan mis ionlarining roli va buyrak fibrozidagi ular bilan bog'liq yo'llarga qaratilgan. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda plazma mis ionlari sezilarli darajada ko'paygan, bu buyrak funktsiyasi buzilganida mis ionlari organizmda ma'lum darajada to'planishini ko'rsatadi [17]. Biz bu borada dastlabki qidiruv ishlarini olib bordik. Biz bir tomonlama ureteral obstruktsiyadan kelib chiqqan buyrak fibrozining kalamush modelida buyrak to'qimalarida mis miqdori sezilarli darajada oshganligini aniqladik; CTR1 ifodasi fibroz modellarida ham, buyrak fibrozisi bo'lgan bemorlarning buyrak to'qimalarida ham oshdi. Xuddi shunday natijalar TGF{2}}davolangan buyrak tubulasi epitelial hujayralari va fibroblastlarda ham topilgan. Mexanik jihatdan, CTR1 ning ko'tarilishi TGF- 1-Smad3 signalizatsiya yo'liga tayanadi va xromatin immunoprecipitatsiyasi natijalari ham Smadning buyrak fibroblastlarida CTR1 promotori bilan bog'lanishi mumkinligini isbotladi. Ko'tarilgan CTR1 misning hujayra ichidagi oqimini oshiradi. Ko'tarilgan hujayra ichidagi mis ionlari kollagen va elastinning o'zaro bog'lanishini kuchaytirish uchun lizil oksidazni (LOX) faollashtiradi va shu bilan buyrak fibrozini rag'batlantiradi. Hujayra ichidagi mis ionlarini kamaytirish uchun mis ioni chelator ammoniy tetratiomolibdat yoki pastga tartibga soluvchi CTR1 dan foydalanish siydik yo'llarining bir tomonlama obstruktsiyasi natijasida kelib chiqqan buyrak fibrozini yaxshilashi va TGF- 1 tomonidan qo'zg'atilgan buyrak fibroblastlarining faollashuvini inhibe qilishi mumkin. Xulosa qilib aytganda, hujayra ichidagi mis to'planishi LOXni faollashtiradi va kollagen va elastinning o'zaro bog'lanishiga yordam beradi, bu esa buyrak fibrozining kuchayishiga olib keladi. Hujayra ichidagi misning ortiqcha yuklanishini inhibe qilish buyrak fibrozini kamaytirishning potentsial usuli bo'lishi mumkin [5]. Ammo buyrak fibrozida hujayra ichidagi mis ionlarining tarqalishi noma'lum.

2022-yil 17-martda tadqiqotchi eng yaxshi xalqaro ilmiy jurnal Science [19]da mis oʻlimiga oid tadqiqot maqolasini chop etdi. Ushbu tadqiqot inson hujayralarida misga bog'liq hujayra o'limi ma'lum hujayra o'limi mexanizmlaridan farq qiladigan yangi turdagi hujayra o'limi ekanligini tasdiqlaydi. Hujayra o'limining ma'lum usullari (masalan, apoptoz, piroptoz, ferroptoz) bloklanganda, nekroz va boshqalar), mis ionlari hali ham hujayra o'limiga olib kelishi mumkin. Tadqiqot guruhi hujayra o'limining bu usulini - mis o'limi deb nomladi. Tadqiqot guruhi misning o'lim mexanizmini yanada aniqladi. Bu misga bog'liq hujayra o'limi mitoxondriyal nafas olishda trikarboksilik kislota siklidagi yog'li atsillangan komponentlarga mis ionlarining to'g'ridan-to'g'ri bog'lanishi orqali sodir bo'ladi, bu esa yog'li atsillangan oqsillarning to'planishiga olib keladi va keyinchalik temir-oltingugurt klasteri oqsillari past tartibga solinadi, bu esa proteotoksiklikni keltirib chiqaradi. stress va natijada hujayra o'limi.

Mitoxondriyalar nafaqat muhim mis rezervuarlari, balki hujayra ichidagi misdan foydalanadigan asosiy organellalardir. Chunki buyrak naychalari hujayralari tanadagi suyuqlik va kislota-ishqor muvozanatini saqlash uchun ko'p miqdorda ATP talab qiladi. Shuning uchun buyraklar mitoxondriyalarga boy. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, apoptotik quvurli epiteliya hujayralari parakrin profibrotik omillar yoki immun javoblar orqali buyrak fibrozini rivojlantirishi mumkin. Apoptoz endogen va ekzogen yo'llarga bo'linadi va mitoxondriyalar hujayralarning endogen apoptoz jarayonida markaziy rol o'ynaydi. Buyrak tubulyar epiteliya hujayralarining mitoxondriyalarida misning haddan tashqari yuklanishi va mitoxondrial funktsiya, hujayra apoptozi va buyrak fibrozi o'rtasidagi munosabatlar haqida xabar berilmagan. Mitoxondriyadagi mis gomeostazining roli va tartibga solish mexanizmini tushuntirish kerak.

Bizning so'nggi nashr etilgan tadqiqotlarimiz mis ionlarining to'planishi IV mitoxondrial nafas olish zanjiri kompleksining faolligiga ta'sir qilishini, hujayralarning shikastlanishiga va buyrak fibrozining kuchayishiga olib kelishini isbotlaydi [20]. Mitoxondriyal strukturani TM xelatatorlari bilan davolashdan keyin yaxshilash mumkin. Ushbu tadqiqot mitoxondriyadagi mis ionlarining haddan tashqari yuklanishi bilan bog'liq bo'lgan mitoxondriyal shikastlanishga qaratilgan bo'lib, fibrotik sharoitda mitoxondriyadagi mis ionlarining to'planishi mitoxondriyaning strukturaviy va funktsional shikastlanishi, hujayra apoptozi va buyrak fibrozining pirator faolligini inhibe qilish orqali ishtirok etishining o'ziga xos mexanizmlarini ochib beradi. zanjirli kompleks IV. Molekulyar mexanizmlar. Shu bilan birga, ushbu tadqiqot intramitoxondrial ortiqcha yukni yumshatishda yuqori ifodalangan mis tashuvchisi COX17 ning muhim rolini o'rganadi va buyrak fibrozining erta kompensatsion mexanizmini tushunishni kengaytiradi.

Mis ionlarining ko'payishi turli shakllarda va turli darajadagi hujayra shikastlanishiga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, shuni ta'kidlash kerakki, tadqiqotlar o'rtacha hujayrali misning o'limi fibroblastlarning faollashishini inhibe qilish orqali o'pka fibrozini engillashtirishi mumkinligini isbotladi [21]. Shu sababli, mis ionining ortiqcha yuklanishi va buyrak fibrozi o'rtasidagi bog'liqlik va ta'sir mexanizmi qo'shimcha tadqiqotlarga loyiqdir.

Cistanche buyrak kasalligini qanday davolaydi?

Cistanche asrlar davomida turli xil sog'liq sharoitlarini, shu jumladan buyrak kasalliklarini davolash uchun ishlatilgan an'anaviy xitoy o'simlik dorisidir. U Xitoy va Moʻgʻuliston choʻllarida oʻsadigan Cistanche deserticola oʻsimligining quritilgan poyasidan olingan. Sistanxning asosiy faol komponentlari buyraklar sog'lig'iga foydali ta'sir ko'rsatadigan feniletanoid glikozidlar, echinacoside va akteozidlardir.

Buyrak kasalligi, shuningdek, buyrak kasalligi sifatida ham tanilgan, buyraklar to'g'ri ishlamaydigan holat. Bu tanadagi chiqindi mahsulotlar va toksinlarning to'planishiga olib kelishi mumkin, bu esa turli alomatlar va asoratlarni keltirib chiqaradi. Cistanche bir necha mexanizmlar orqali buyrak kasalligini davolashda yordam berishi mumkin.

Birinchidan, sistanche diuretik xususiyatlarga ega ekanligi aniqlandi, ya'ni u siydik ishlab chiqarishni ko'paytiradi va tanadan chiqindilarni olib tashlashga yordam beradi. Bu buyraklardagi yukni engillashtirishga yordam beradi va toksinlar to'planishining oldini oladi. Diurezni rag'batlantirish orqali sistanche buyrak kasalligining keng tarqalgan asorati bo'lgan yuqori qon bosimini pasaytirishga yordam beradi.

Bundan tashqari, cistanche antioksidant ta'sirga ega ekanligi ko'rsatilgan. Erkin radikallar ishlab chiqarish va organizmning antioksidant himoyasi o'rtasidagi nomutanosiblik natijasida yuzaga keladigan oksidlovchi stress buyrak kasalliklarining rivojlanishida asosiy rol o'ynaydi. Erkin radikallarni zararsizlantirishga va oksidlovchi stressni kamaytirishga yordam beradi, shu bilan buyraklarni shikastlanishdan himoya qiladi. Sistanxda topilgan feniletanoid glikozidlar, ayniqsa, erkin radikallarni tozalash va lipid peroksidatsiyasini inhibe qilishda samarali bo'lgan.

Bundan tashqari, cistanche yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega ekanligi aniqlandi. Yallig'lanish buyrak kasalligining rivojlanishi va rivojlanishining yana bir asosiy omilidir. Cistanche ning yallig'lanishga qarshi xususiyatlari yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarishni kamaytirishga yordam beradi va yallig'lanishning majburiy yo'llarining faollashishini inhibe qiladi, shu bilan buyraklardagi yallig'lanishni engillashtiradi.

Bundan tashqari, sistanxning immunomodulyator ta'siri borligi ko'rsatilgan. Buyrak kasalliklarida immunitet tizimi tartibga solinishi mumkin, bu ortiqcha yallig'lanish va to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi. Cistanche T-hujayralari va makrofaglar kabi immunitet hujayralarining ishlab chiqarilishi va faolligini modulyatsiya qilish orqali immunitet reaktsiyasini tartibga solishga yordam beradi. Ushbu immunitetni tartibga solish yallig'lanishni kamaytirishga va buyraklarning keyingi shikastlanishining oldini olishga yordam beradi.

Bundan tashqari, cistanche buyrak naychalarining hujayralar bilan yangilanishini rag'batlantirish orqali buyrak funktsiyasini yaxshilashi aniqlandi. Buyrak tubulali epiteliya hujayralari chiqindi mahsulotlar va elektrolitlarni filtrlash va reabsorbtsiya qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Buyrak kasalliklarida bu hujayralar zararlanishi mumkin, bu esa buyrak funktsiyasining buzilishiga olib keladi. Cistanchening bu hujayralarning yangilanishini rag'batlantirish qobiliyati buyrakning to'g'ri ishlashini tiklashga va buyraklarning umumiy sog'lig'ini yaxshilashga yordam beradi.

Buyraklarga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilishdan tashqari, cistanche tanadagi boshqa organlar va tizimlarga foydali ta'sir ko'rsatishi aniqlangan. Sog'likka bu yaxlit yondashuv buyrak kasalligida ayniqsa muhimdir, chunki bu holat ko'pincha bir nechta organlar va tizimlarga ta'sir qiladi. che ning odatda buyrak kasalliklaridan ta'sirlangan jigar, yurak va qon tomirlariga himoya ta'siri borligi ko'rsatilgan. Ushbu organlarning sog'lig'ini mustahkamlash orqali sistanche buyraklarning umumiy faoliyatini yaxshilashga va keyingi asoratlarni oldini olishga yordam beradi.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, cistanche - asrlar davomida buyrak kasalliklarini davolash uchun ishlatilgan an'anaviy xitoy o'simlik dorisidir. Uning faol komponentlari diuretik, antioksidant, yallig'lanishga qarshi, immunomodulyator va regenerativ ta'sirga ega bo'lib, buyraklar faoliyatini yaxshilashga yordam beradi va buyraklarni keyingi shikastlanishdan himoya qiladi. , cistanche boshqa organlar va tizimlarga foydali ta'sir ko'rsatadi, bu buyrak kasalliklarini davolashda yaxlit yondashuvga aylanadi.