Nemis surunkali buyrak kasalligi (GCKD) o'rtacha surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarning katta guruhida o'lim bilan nisbiy telomer uzunligini qo'llab-quvvatlash assotsiatsiyasi natijalari
Mar 12, 2022
Aloqa: Audrey Xu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Federika Fazzini1, Klaudiya Lamina1, Julia Raschenberger va boshqalar.
Xalqaro buyraklar (2020) 98, 488–497; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.02.034
Mualliflik huquqi ª 2020, Xalqaro nefrologiya jamiyati. Elsevier Inc tomonidan nashr etilgan. Bu CC BY litsenziyasi ostida ochiq kirish huquqiga ega maqola
Telomer uzunligi qarish bilan teskari bog'liqligi ma'lum va qarish bilan bog'liq kasalliklar uchun marker sifatida taklif qilingan. Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda tez-tez uchraydigan oksidlovchi stress va yallig'lanish tufayli telomerning yo'q qilinishi tezlashishi mumkin. Bu erda biz nisbiy telomer uzunligi surunkali buyrak kasalligi G3 va A1-3 yoki G1-2 bosqichlari bo'lgan bemorlarning katta guruhida o'lim darajasi bilan bog'liqmi yoki yo'qligini tekshirdik. Nisbiy telomer uzunligi periferik qonda miqdoriy PCR usuli bilan GCKD tadqiqotida qatnashgan 4955 bemorda, davom etayotgan istiqbolli kuzatuv kohortida aniqlandi. Biz 354 o'limni qayd etgan 4,926 bemorni to'liq to'rt yillik kuzatish mumkin edi. Nisbiy telomer uzunligi barcha sabablarga ko'ra o'limning kuchli va mustaqil prognozchisi edi. 0.1 nisbiy telomer uzunligi birligining har bir kamayishi oʻlim xavfining 14 foizga ortishi (xavf darajasi 1.14 [95 foiz ishonch oraligʻi 1.06-1.22]) bilan yuqori darajada bogʻliq boʻlgan. yoshi, jinsi, asosiy eGFR, siydik albumin/kreatinin nisbati, qandli diabet, keng tarqalgan yurak-qon tomir kasalliklari, LDL-xolesterin, HDL-xolesterin, chekish, tana massasi indeksi, sistolik va diastolik qon bosimi, C-reaktiv oqsil va sarum albumini uchun. Bu nisbiy telomer uzunligining eng yuqori kvartili bilan solishtirganda eng past bo'lganlar uchun 75 foizga yuqori xavfni ko'rsatdi. Assotsiatsiya asosan 117 yurak-qon tomir o'limi (1,20 [1.05-1.35]), shuningdek, infektsiyalar tufayli 67 o'lim (1,27 [1.07-1.50]) bilan bog'liq. Shunday qilib, bizning topilmalarimiz qisqaroq telomer uzunligining barcha sabablarga ko'ra o'lim, yurak-qon tomir o'limi va o'rtacha surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda infektsiyalar tufayli o'lim bilan bog'liqligini qo'llab-quvvatlaydi.
Kalit so‘zlar:surunkali buyrak kasalligi; infektsiyalar; o'lim; nisbiy telomer uzunligi
Surunkali buyrak kasalligi(CKD) murakkab kasallik bo'lib, uning irsiyligi 30% -70% ni tashkil qiladi.
Biroq, aniqlangan lokalizatsiyadagi indeksli yagona nukleotid polimorfizmlari irsiylikning ozgina qismini tushuntiradi va qo'shimcha genetik hissa qo'shuvchilar etishmayotgan bo'lishi mumkin. Bugungi kunga qadar faqat bir nechta kichik tadqiqotlar TL va buyrak kasalligi o'rtasidagi bog'liqlikni o'rgangan. Ba'zi tadkikotlar shuni ko'rsatdiki, qisqa TL umumiy populyatsiyada buyrak funktsiyasining buzilishi bilan bog'liq,18,19, shuningdek, yurak yetishmovchiligi bilan og'rigan bemorlarda.20 Biz yaqinda yurak-qon tomir kasalliklari keng tarqalgan o'rtacha og'ir KKD bilan og'rigan bemorlarda ancha qisqaroq nisbiy TL (RTL)ni tasvirlab berdik. CVD),21, shuningdek, CKD davomiyligi22 va rivojlanishi bilan bog'liqlik.23 Gemodializ bilan davolangan buyrak etishmovchiligiga etgan bemorlar sog'lom nazoratchilar bilan solishtirganda TK ning kamayishi bilan tavsiflanadi,24-27 va kamaygan TL o'lim bilan teskari bog'liqdir. 28 Dializga bog'liq bo'lmagan buyrak kasalliklarida faqat bir nechta tekshiruvlar o'tkazildi.21-23,29,30 Bizning ma'lumotimizga ko'ra, hozirgi tadqiqot leykotsitlar RTL va katta bemorlarda o'lim sabablari o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganadigan birinchi istiqbolli tadqiqotdir. dializga bog'liq bo'lmagan CKD kohorti.
Cistanche foydasi: buyraklar faoliyatini yaxshilaydi
NATIJALAR
O'rganilayotgan aholining asosiy xususiyatlari
RTL periferik qonda miqdoriy polimeraza zanjiri reaktsiyasi usuli bilan germaniyalik 4955 bemorda aniqlangan.Surunkali buyrak kasalligio'rganish. 4926 bemordan {0}} yillik toʻliq kuzatuv oʻtkazildi. Ushbu 4926 bemorning RTL kvartillari boʻyicha boshlangʻich xarakteristikalari 1-jadvalda keltirilgan. RTL minimal {{1{12}}}}.40 dan maksimal 2.31 gacha (qoʻshimcha S1-rasm) ), oʻrtacha ± SD 0,95 ±0,19 va medianasi 0,92 (1-chorak ¼ 0,82; 3-kvartil ¼ 1) .05). RTL yosh bilan salbiy bog'liq edi (r ¼ – {{3 0}}.36, P < 0,001)="" va="" taxminiy="" glomerulyar="" filtratsiya="" tezligi="" (egfr;="" r="0,17," p="">< 0,001)="" va="" siydik="" albumini="" bilan="" ijobiy="" bog'liq="" edi.="" kreatinin="" nisbati="" (r="" ¼="" 0,05,="" p=""><0,001). biz="" rtlni="" yosh="" va="" jinsga="" moslashtirganimizda,="" biz="" egfr="" va="" siydik="" albumin-kreatinin="" nisbati="" bilan="" muhim="" korrelyatsiyani="" endi="">
Istiqbolli kuzatuv va o'lim
O'rtacha 4 yil (1483 kun) kuzatuv davrida jami 354 o'lim sodir bo'ldi. O'lim sabablari yurak-qon tomir kasalliklari, shu jumladan miyokard infarkti, koroner yurak kasalligi, to'satdan yurak o'limi, konjestif yurak etishmovchiligi, o'pka emboliyasi, yurak qopqog'i kasalligi va ishemik insult (117 bemor, 33,1 foiz), infektsiyalar (67 bemor, 18,9 foiz), ishemik bo'lmagan serebrovaskulyar kasalliklar edi. sabablari (9 bemor, 2,5 foiz), periferik qon tomir kasalliklari (7 bemor, 2,0 foiz), buyrak yetishmovchiligi (8 bemor, 2,3 foiz), boshqa turli sabablar (103 bemor, 29,1 foiz) va noma’lum sabablar ( 43 bemor, 12,1 foiz).
Kümülatif insidans grafigi shuni ko'rsatadiki, barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasi (1a-rasm) qisqaroq RTL bilan ortadi, eng yuqori kasallanish esa eng past RTL kvartile bilan. Yurak-qon tomir kasalliklari (1b-rasm) va infektsiyalar o'limining (1c-rasm) kümülatif insidans funktsiyasi egri chizig'ida kvartillar o'rtasidagi farq unchalik aniq emas edi, lekin kvartillar tartibi bir xil edi.
1-rasm|(a) barcha sabablarga ko'ra o'lim, (b) yurak-qon tomir kasalliklari (CVD) va (c) infektsiyalar tufayli o'limning nisbiy telomer uzunligi (RTL) kvartillari (Q) bo'yicha jami insidans funktsiyasi. Q1 - eng qisqa RTLga ega bemorlarni o'z ichiga olgan kvartil.
Turli xil tuzatishlarni qo'llagan Kox regressiya modellarining natijalari 2-jadvalda keltirilgan va qisqaroq RTL va barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfi o'rtasida sezilarli bog'liqlikni ko'rsatdi. Doimiy ravishda baholangan holda, 0.1 RTL birliklarining har bir pasayishi yosh va jinsga moslashtirilgan modelda o'lim xavfining 16 foizga ortishi bilan bog'liq edi (xavf darajasi [HR], 1,16; 95 foiz ishonch oralig'i [CI], 1.08–1,24; P ¼ 1,7e-05). Assotsiatsiya eGFR, siydik albumin-kreatinin nisbati, diabetes mellitus va keng tarqalgan yurak-qon tomir kasalliklari (2-model: HR, 1,16; 95 foiz CI, 1,08-1,24), shuningdek, past zichlikdagi qo'shimcha KVH xavf omillari uchun kengaytirilgan tuzatishdan so'ng ahamiyatli bo'lib qoldi. lipoprotein xolesterin, yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin, chekish, tana massasi indeksi, sistolik qon bosimi, diastolik qon bosimi, C-reaktiv oqsil va zardobdagi albumin (3-model: HR, 1.14; 95 foiz CI, 1.06-1.22; P. ¼ 3,5e-04). Chiziqli bo'lmagan P spline tahlillari 2-rasmda keltirilgan va RTLning barcha sabablarga ko'ra o'lim bilan deyarli chiziqli bog'liqligini aniqladi. Eng qisqa RTL (1-kvartil) bo'lgan bemorlarda eng uzun RTLga ega bo'lgan kvartildagi bemorlarga nisbatan barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfi 75 foizga yuqori edi (Qo'shimcha jadval S1, to'liq moslashtirilgan model: HR, 1,75; 95 foiz CI, 1,22-2,50 ; P ¼ 0,0024).
Keyinchalik, biz RTLning barcha sabablarga ko'ra o'lim bilan bog'lanishiga nima sabab bo'layotganini tahlil qildik (2-jadval). Biz o'limning eng tez-tez uchraydigan ikkita o'ziga xos sababini baholadik va har bir 0,1 RTL birliklarining kamayishi to'liq moslashtirilgan modelda (HR, 1,2) 20 foizga ko'tarilgan KVHdan o'lim xavfi bilan bog'liqligini kuzatdik. 0; 95 foiz CI, 1.05–1,35; P ¼ 0,0052). RTLning pasayishi ham infektsiyalar tufayli o'lim bilan sezilarli darajada teskari bog'liq edi. RTL ning har 0,1 birlik kamayishi infektsiyalar tufayli o'lim xavfining 1,27-baravar ortishi bilan bog'liq edi (HR, 1,27; 95 foiz CI, 1,07–1,50; P ¼ 0,0051). S1 qoʻshimcha jadvalidagi turli kvartillar boʻyicha hisob-kitoblarni koʻrib chiqsak, infektsiyalar tufayli oʻlim holatlari 1, 2 va 3-kvartallarning har biri uchun baholar 4-kvartalga nisbatan bir xil darajada yuqori boʻlgan. Oʻlimning boshqa sabablari bilan tahlil qilinganda, shuningdek, o'limning noma'lum sabablari aniq juda heterojen edi va RTL bilan hech qanday aloqasi yo'q (ma'lumotlar ko'rsatilmagan).
Schoenfeld qoldiqlari grafigi va proportsional xavf taxminlari bo'yicha test RTL uchun o'rganilgan natijalarning har qandayiga vaqt bo'yicha o'zgaruvchan ta'sir ko'rsatmadi. Qo'shimcha S2-jadvalda keltirilgan yurak-qon tomir va infektsiyali o'lim uchun pastki taqsimot HRlari sababga xos HR bilan solishtirganda biroz zaiflashgan.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 toʻliq sozlangan modellarda). Biz yaqinda CKD davomiyligi va RTL22 o'rtasidagi U shaklidagi bog'lanishni kuzatganimizni hisobga olib, biz sezuvchanlik tahlilini o'tkazdik, qo'shimcha ravishda 6 oydan kam, 6 oydan 5 yilgacha va 5 yildan ortiq deb belgilangan CKD davomiyligini qo'shimcha ravishda moslashtirdik. yillar. Ushbu qo'shimcha sozlash barcha 3 ta so'nggi nuqta uchun olingan HRlarning faqat chegaraviy o'zgarishiga olib keldi (qo'shimcha jadval S3).
Cistanche foydasi: buyraklar faoliyatini yaxshilaydi
MUHOKAZA
Ushbu tadqiqot natijalari dializga bog'liq bo'lmagan CKD kohortida RTLning barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasi bilan muhim bog'liqligini ko'rsatdi. Qisqaroq RTL buyrak funktsiyasi va an'anaviy CVD xavf omillaridan mustaqil ravishda o'limning yuqori xavfi bilan bog'liq edi. Bu assotsiatsiya yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o'lim, shuningdek infektsiyalar tufayli o'lim bilan bog'liq edi.
Barcha sabablarga ko'ra o'lim bilan bog'liqlik
Oldingi o'qishlar,5,6,31–35bir nechta istisnolardan tashqari,36,37 umumiy populyatsiyada RTL va barcha sabablarga ko'ra o'lim o'rtasidagi salbiy bog'liqlikni ko'rsatdi. Hozirgacha eng katta tadqiqot (n ¼ 64,637) Rode va boshqalar tomonidan amalga oshirildi, o'lim ko'rsatkichi eng qisqa o'nlik uchun 1,40 ga, eng uzun RTLga ega bo'lgan o'nlikka nisbatan sozlangan HR bilan.35Ushbu natijalarga ko'ra, bizning tadqiqotimiz har 0.1 RTL birliklarining kamayishi bilan barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfi 14 foizga yuqori ekanligini ko'rsatdi, bu esa eng past bo'lganlar uchun eng yuqoriga nisbatan 75 foizga yuqori xavfni anglatadi. kvartile RTL. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, faqat Carrero va boshqalar.28CKD bilan og'rigan bemorlarda RTL va o'lim xavfi o'rtasidagi munosabatni o'rgandilar. Ular gemodializ bilan davolangan buyrak kasalligining so'nggi bosqichi bo'lgan 175 nafar bemorni o'rganishdi, ulardan 70 nafari o'rtacha 31 oylik kuzatuv davomida vafot etdi. Mualliflar yosh, jins va yallig'lanish uchun qo'shimcha sozlashdan so'ng, TL bemorning omon qolishini mustaqil ravishda bashorat qilishini kuzatdilar. Hozirgi tadqiqot ushbu kuzatuvlarni dializga muhtoj bo'lmagan CKD bilan kasallangan odamlarning ancha katta guruhiga kengaytiradi.
2-rasm|Nisbiy telomer uzunligi (RTL) va xavf nisbati (HR) (a) barcha sabablarga ko'ra o'lim, (b) yurak-qon tomir o'limi va (c) infektsiyalar tufayli o'lim o'rtasidagi bog'liqlik uchun chiziqli bo'lmagan splinelar (va 95 foiz ishonch diapazonlari) tuzatildi. . HR soliqlar bo'yicha log-shkala sifatida berilgan. Grayline: sozlash modeli 1 (yosh va jinsga qarab sozlangan). Blueline: sozlash modeli 3 (yoshi, jinsi bo'yicha sozlangan, taxminiy [davomi]
CVD o'lim bilan bog'liqlik
Hozirgacha hech qanday tadqiqotlar RTL ning KVH bilan og'rigan bemorlarda o'lim darajasi bilan bog'liqligini o'rganmagan, garchi bu bu bemorlarda o'limning asosiy sababidir. Tekshirilayotgan etnik kelib chiqishiga va ma'lumotlarni sozlash modellariga qarab, umumiy populyatsiyada o'tkazilgan tadqiqotlar hammasi emas, balki ba'zilari past RTL va CVD natijalari o'rtasidagi bog'liqlik haqida xabar berdi.33,38–41Kauzal assotsiatsiyani kuchli qo'llab-quvvatlash Mendeliyalik randomizatsiya tadqiqotidan olingan bo'lib, unda qisqaroq RTL bilan bog'liq genetik variantlar yurak ishemik kasalligi bilan bog'liq ekanligi aniqlandi.40Ushbu tadqiqotda biz RTL ning yurak-qon tomir o'limlari bilan sezilarli bog'liqligini aniqladik, bu RTLning har 0.1 birlik kamayishi bilan 20 foizga yuqori xavf yoki ular uchun 75 foizga yuqori xavf bilan. eng qisqa TLga ega bo'lgan kvartildagi bemorlar eng uzun TLga ega kvartilga nisbatan. Ushbu topilma bizning bemorlarning ushbu populyatsiyasida keng tarqalgan yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liqligi haqidagi oldingi hisobotimizga mos keladi: RTLning har bir 0,1 birlik kamayishi yoshi, jinsi va hozirgi holatiga moslashtirilgan modelda keng tarqalgan yurak-qon tomir kasalliklari uchun 6 foizga yuqori koeffitsient bilan bog'liq edi. chekish, gipertoniya, diabet holati, past zichlikdagi lipoprotein xolesterin, yuqori zichlik
lipoprotein xolesterin, C-reaktiv oqsil, eGFR va tana massasi indeksi.21Ushbu tekshiruvda ushbu bemorlarning istiqbolli kuzatuvi shuni ko'rsatdiki, ayniqsa RTL ning eng past kvartili sezilarli darajada ortgan xavf bilan bog'liq, qolgan 3 kvartil esa juda o'xshash baholarni ko'rsatdi (1b-rasm).
Infektsiyalar tufayli o'lim bilan bog'liqlik
Eksperimental dalillar immunitetning zaiflashuvida hujayra qarishi va qisqa TLning rolini qo'llab-quvvatlasa-da, epidemiologik tadqiqotlar, ayniqsa, CKD bilan kasallangan bemorlarda kam. Helby va boshqalar. RTL va yuqumli kasallik uchun kasalxonaga yotqizish xavfi va infektsiya bilan bog'liq o'lim xavfini o'rganuvchi eng katta (n ¼ 75,309) istiqbolli populyatsiyaga asoslangan tadqiqotni o'tkazdi. 7 yillik kuzatuv davomida ular eng qisqa bo'lgan kvartilda eng uzun RTLga ega bo'lgan kvartil bilan solishtirganda har qanday infektsiya xavfi yuqori ekanligini kuzatdilar.42 Kichikroq namunali oldingi tadqiqotlar qarama-qarshi natijalar haqida xabar berdi.32,43,44KBH bilan og'rigan bemorlarda bizning topilmalarimiz birinchi marta qisqa RTL va ushbu yuqori xavfli populyatsiyadagi infektsiyalar tufayli o'lim xavfi o'rtasidagi bog'liqlikni tasvirlaydi.
Cistanche foydasi: buyraklar faoliyatini yaxshilaydi
Potensial mexanizm
RTL va o'lim o'rtasidagi bog'liqlik asosidagi biologik mexanizm hali ham noaniq. Tadqiqotimiz tomonidan aniqlangan assotsiatsiya RTL qisqarishining yurak-qon tomir kasalliklari va infektsiyalari bilan bog'liqligini aniqlamaydi. Shu bilan birga, genom bo'ylab assotsiatsiyani o'rganish, so'ngra 7 genetik lokusda qo'rg'oshin variantlarini birlashtirgan genetik xavf reytingini tahlil qilish, qisqaroq RTL bilan bog'liq allellarning koronar arteriya kasalligi xavfining ortishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi. Ushbu topilma CVDda RTL ning potentsial sababchi rolini qo'llab-quvvatlaydi.45,46Bundan tashqari, telomerlarning yo'q bo'lib ketishi natijasida kelib chiqqan hujayra qarishi ateroskleroz va aterosklerozning qo'zg'atuvchisi bo'lishi mumkin. Tomirda qarigan hujayralarning to'planishi aterosklerotik blyashka va media kalsifikatsiyasiga yordam beradi, bu esa uremik arterial kasallikning asosiy xususiyati sifatida arterial qattiqlikni oshiradi.47Ko'pgina tadqiqotlar periferik leykotsitlardan DNKdagi RTLni o'lchadi. Biroq, leykotsitlar va aorta devori to'qimalari TL o'rtasida yaqin bog'liqlik ko'rsatilgan.48Shuning uchun hujayralarning qarishi endotelial hujayralarga ta'sir qilishi mumkin, bu esa tomirlar devoridagi disfunktsiyaga olib keladi va aterosklerozning asosiy hodisasi bo'lgan immunitet hujayralarining yopishishini rag'batlantiradi. Bundan tashqari, qisqa telomerlar yurak progenitor hujayralarida p53 va avtofagiyani faollashtiradi, bu esa differensiatsiya va qarish tomon sukunat va proliferatsiya muvozanatini beqarorlashtiradi, bu esa yurak progenitori hujayralarining charchashiga olib keladi.49Telomer disfunktsiyasi mitoxondrial biogenez va funktsiyaning asosiy regulyatorlariga chuqur bog'liq bo'lgan repressiyani keltirib chiqarishi ko'rsatildi, bu oksidlovchi fosforillanish va adenozin trifosfat hosil bo'lishining buzilishi natijasida bioenergetikaning buzilishiga olib keladi.50,51
Shuningdek, RTL va infektsiyalar o'rtasida bir nechta aloqalar mavjud. T hujayralarining differentsiatsiyasi paytida telomerlarning yo'qolishi kuzatilgan.52surunkali virusli infektsiyalarda,53va yoshi bilan.54Bundan tashqari, qisqa muddatli leykotsitlar turli xil immunitet bilan bog'liq kasalliklarda xavf omili sifatida qayd etilgan55va diabet.56Leykotsitlar qisqaroq bo'lgan TL hujayraning qarishiga olib keladi, bu esa immunitet hujayralarining proliferativ qobiliyatining pasayishiga olib keladi. TL, shuningdek, vaktsinalar va o'tkir infektsiyalarga etarli darajada javob bermaslik bilan bog'liq immunitet funktsiyasining yoshga bog'liq pasayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.57–59Infektsiyalarda TL ning potentsial roli Xitoy populyatsiyasida yaqinda o'tkazilgan genom miqyosidagi assotsiatsiyani o'rganish bilan ham tasdiqlanadi. Dorji va uning hamkasblari respirator infektsiya tufayli TLni kamaytiradigan allel va o'lim o'rtasidagi bog'liqlikni kuzatdilar.60RTLning yo'qolishi yuqori oksidlovchi stress mavjudligi bilan kuchli qo'zg'atilishi mumkin, bu CKDda keng tarqalgan holat.61 Bir nechta in vitro va in vivo tadqiqotlar oksidlovchi stress telomerlarning yo'q qilinishini tezlashtirishini ko'rsatdi.62,63Haqiqatan ham, yuqori guanin tarkibiga ega telomerlar oksidlovchi shikastlanishga juda sezgir,64va oksidlovchi stress tufayli kelib chiqqan bir zanjirli DNK uzilishlari DNK replikatsiyasi paytida telomerlarning qisqarishi uchun muhim omil bo'lishi mumkin.65
Cistanche foydasi: buyraklar faoliyatini yaxshilaydi
Kuchli va cheklovlar
Ushbu tadqiqotning kuchli tomonlari orasida kuzatuvda deyarli hech qanday yo'qotish bo'lmagan 4 yil o'rtacha kuzatuvi bilan aniq belgilangan populyatsiyaning katta namunasi, o'rganilayotgan populyatsiyaning bir xilligi va TL va natija ko'rsatkichlarini markazlashtirilgan baholash kiradi. RTL ni o'lchash ayniqsa muhimdir, chunki laboratoriyalar o'rtasida standartlashtirishni amalga oshirish oson emas va shuning uchun jarayon protokol, referent gen, asbob, xodimlar,66 va DNK nuqtai nazaridan bir xil sharoitlarda bir xil laboratoriyada bajarilishi kerak. qazib olish tartibi.67
Ushbu tadqiqotda ba'zi cheklovlar mavjud. Birinchidan, RTL periferik leykotsitlarda o'lchandi. Ma'lumki, keksalikka o'tish tezligi limfotsitlar kichik guruhlarida farq qiladi. 59Afsuski, nemis tilida qon hujayralarining tarkibi haqida hech qanday ma'lumot yo'q ediSurunkali buyrak kasalligio'rganish va shuning uchun bu jihatni tekshirish mumkin emas edi. Buyrak hujayralarining har xil turlaridan RTL ni bilish qiziq bo'ladi, ammo katta epidemiologik tadqiqotda olish mumkin emas, chunki bu biopsiyadan to'qima materialini talab qiladi. Ikkinchi cheklov tadqiqotning kuzatuv dizaynini o'z ichiga oladi, bu sabab yoki biologik mexanizmni aniqlashtirishga imkon bermaydi. Uchinchidan, tadqiqot asosan G3 yoki A3 bosqichlarida bo'lgan KBB bemorlarini jalb qildi va topilmalar KKHning boshqa bosqichlari uchun umumlashtirilmasligi mumkin. To'rtinchidan, o'limning o'ziga xos sabablari bilan bog'liqlik statistik kuch bilan cheklangan bo'lishi mumkin, ammo o'limning ikkita o'ziga xos asosiy sabablari uchun hali ham mavjud edi. Va nihoyat, bizning tahlillarimiz an'anaviy yurak-qon tomir xavf omillari, shuningdek, buyrak funktsiyasi parametrlari uchun tuzatilgan bo'lsa-da, biz noma'lum yoki o'lchovsiz qoldiq chalkashliklarni istisno qila olmaymiz.
o'zgaruvchilar. Shu bilan birga, turli natijalar uchun RTL ning yoshi va jinsiga moslashtirilgan baholari boshqa o'zgaruvchilar uchun keyingi tuzatishlar bilan juda barqaror ekanligini ko'rish juda qiziq bo'lib, ma'lumotlar yoshi va jinsi uchun moslashtirilganda RTL boshqa o'zgaruvchilardan nisbatan mustaqil ekanligini ko'rsatadi.
Xulosa
Periferik qon leykotsitlaridan aniqlangan qisqa nisbiy TL mustaqil ravishda o'rtacha og'ir KKD bo'lgan bemorlarda 4 yillik kuzatuv davomida barcha sabablarga ko'ra o'lim bilan bog'liq edi. Bu assotsiatsiya yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o'lim, shuningdek infektsiyalar tufayli o'lim bilan bog'liq edi.
Cistanche foydasi: buyraklar faoliyatini yaxshilaydi
USULLARI
Aholini o'rganish
NemisSurunkali buyrak kasalligi study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >Ochiq proteinuriya (G1-G2, A3 bosqichi) mavjud bo'lganda 1,73 m2 uchun 60 ml / min. Chetlatish mezonlari: Kavkaz millatiga mansub bo'lmagan millat, qattiq organ yoki suyak iligi transplantatsiyasi, skrining oldidan 24 oy ichida faol malignite, Nyu-York yurak assotsiatsiyasining IV bosqich yurak etishmovchiligi va qonuniy ishtirok etish yoki rozilik berishning iloji yo'qligi. Taqdim etilgan laboratoriya parametrlari yuqorida aytib o'tilganidek, markaziy laboratoriyada yig'ilgan bionamunalardan o'lchandi.68 Ijtimoiy demografik omillar, tibbiy va oilaviy tarix, dori-darmonlar va sog'liq bilan bog'liq hayot sifati haqidagi ma'lumotlar standartlashtirilgan so'rovnomalar orqali o'qitilgan xodimlar tomonidan olingan. Dastlabki bosqichda keng tarqalgan yurak-qon tomir kasalliklari o'limga olib kelmaydigan miyokard infarkti, koronar arteriya bypass grefti, teri orqali transluminal koronar angioplastika, insult va uyqu arteriyalariga aralashuvlar (karotid endarterektomiya va/yoki karotid balon angioplastikasi) bilan tavsiflangan.
Barcha ishtirokchilar yozma rozilik berishdi va tadqiqot barcha ishtirokchi muassasalarning axloqiy qo'mitalari tomonidan ma'qullandi va klinik tadqiqotlar bo'yicha milliy reestrda ro'yxatdan o'tkazildi (DRKS 00003971). Barcha usullar tasdiqlangan ko'rsatmalar va Xelsinki deklaratsiyasiga muvofiq amalga oshirildi. Ma'lumotlar Askimed (https://www.askimed.com) yordamida ish hisoboti shakllari va laboratoriya ma'lumotlarini yig'ish va boshqarish uchun bulutga asoslangan veb-platforma sifatida to'planadi va boshqariladi.
Istiqbolli kuzatish paytida klinik yakuniy nuqtalar
Yaqinda ta'riflanganidek, 69 bemor har yili o'qitilgan xodimlar tomonidan yuzma-yuz tashriflar bilan telefon orqali tashrif buyurishadi. Ushbu tashriflar davomida kasalxonaga yotqizish, natijalar va kasallik tarixi haqidagi ma'lumotlar tuzilgan intervyuning bir qismi sifatida yangilanadi. Kasalxonadan chiqish haqidagi har qanday hisobot davolovchi shifokorlar va/yoki shifoxonalardan olinadi. Oxirgi nuqtalar ushbu hisobotlardan doimiy ravishda oldindan belgilangan yakuniy nuqtalar katalogiga muvofiq 3 ta mustaqil shifokordan iborat o'qitilgan va nazorat qilinadigan yakuniy nuqta qo'mitasi tomonidan ajratiladi. O'lim sabablari to'g'risidagi ma'lumotlar ushbu hisobotlardan, shuningdek FHDYo organlaridan olingan o'lim to'g'risidagi guvohnomalardan har bir tadqiqot ishtirokchisining o'limi to'g'risida tadqiqotchilarga xabar berilganda olinadi.
Joriy tahlil 4-yillik kuzatuvgacha boʻlgan barcha yakuniy nuqtalarni oʻz ichiga oladi. Agar bemor 4-yillik kuzatuv tashrifini o‘tkazib yuborgan bo‘lsa, biz barcha yakuniy nuqtalarni tegishli dastlabki tashrifdan keyin 4,5 yil o‘tgach kiritdik. Shunday qilib, tsenzura vaqti 4-yil kuzatuv sanasi yoki boshlang'ichdan 4,5 yil o'tgandan keyin edi. Asosiy natija barcha sabablarga ko'ra o'lim edi. Aniqlangan assotsiatsiyalar o'limning ma'lum bir sababiga bog'liq bo'lishi mumkinligini baholash uchun yurak-qon tomir sabablari va yuqumli kasalliklardan o'lim ikkinchi darajali natijalar sifatida ko'rib chiqildi. CVD o'lim guruhiga miyokard infarkti, koroner yurak kasalligi, to'satdan yurak o'limi, konjestif yurak etishmovchiligi, o'pka emboliyasi, yurak qopqog'i kasalligi va ishemik insult kiradi. O'limning boshqa sabablari ham qayd etilgan, ammo bu kichik guruhlar sababga oid keyingi tahlillarni o'tkazish uchun etarlicha katta emas edi.
RTLni o'lchash
Genomik DNK to'liq qondan markaziy laboratoriyada Chemagic Magnetic Separation Module I (PerkinElmer chromagen Technologie GmbH, Baesweiler, Germaniya) bilan olingan. Joriy tahlil 4926 bemorga asoslangan bo'lib, ular uchun dastlabki qon namunalarida RTL o'lchovlari va o'lim haqidagi ma'lumotlar mavjud. RTL Cawthon70 tomonidan ishlab chiqilgan va avval aytib o'tilganidek o'zgartirilgan miqdoriy polimeraza zanjiri reaktsiyasiga asoslangan tahlil yordamida to'rt nusxada o'lchandi. (Qiagen, Hilden, Germaniya), 10 ng DNK, 1 mM telomer primeri yoki 250 nm uy parvarishi geni 36B4 primeri. Biz telomerning takroriy nusxasi sonining (T) bir nusxali gen nusxasi soniga nisbiy nisbatini aniqladik (36B4 geni, 12-xromosomada joylashgan ribosomal fosfoprotein PO kodlash; S). T/S nisbatlari individual RTLga mutanosibdir. Ushbu yuqori o'tkazuvchanlik protsedurasini avtomatlashtirish T/S nisbatlarining past tahlillararo o'zgarishi koeffitsienti bilan juda yaxshi sifat nazorati choralariga olib keldi. Butun tadqiqot davomida tahlilning ishlashini tekshirish uchun barcha miqdoriy polimeraza zanjiri reaktsiyasi plitalariga kiritilgan, tijoratda mavjud bo'lgan DNK ishlatilgan. 112 ta mustaqil eksperimentda tahlil qilingan ushbu namunaning T/S nisbatlarining o'zgaruvchanlik interassay koeffitsienti normalizatsiyadan oldin 9,6 foizni tashkil etdi va normallashtirgandan keyin 4,0 foizga kamaydi (Qo'shimcha rasm S2).
Statistik tahlil
Biz ishtirokchilarning asosiy xususiyatlarini (1-jadval) uzluksiz o'zgaruvchilar uchun Kruskal-Wallis testi va kategorik o'zgaruvchilar uchun chi-kvadrat testlari yordamida solishtirdik. Raqobatbardosh xavfni hisobga olgan holda o'limning turli sabablarining yig'indisi insidansını baholash uchun jami insidans funktsiyasi egri chiziqlari ishlatilgan. ii) yurak kasalligi tufayli o'lim va (iii) infektsiyalar tufayli o'lim. Ikkala sababga xos yakuniy nuqtalar (ii va iii) uchun, agar o'lim boshqa sabablarga ko'ra sodir bo'lsa, bemorlar tsenzuradan o'tkazildi. Bundan tashqari, ushbu sababga xos so'nggi nuqtalar bilan bog'lanishlar, boshqa sabablardan kelib chiqqan barcha o'limlarni raqobatdosh hodisalar sifatida hisobga olgan holda, raqobatbardosh xavflarning omon qolish regressiyasi yordamida tekshirildi. Shuning uchun ham sababga xos HR va bo'linma HRlari KVH yoki infektsiyalar tufayli o'lim haqida xabar beriladi. Koks proportsional xavf modellari 3 xil darajadagi sozlash yordamida o'rnatildi: 1-model yosh va jinsga moslashtirilgan; 2-model qo'shimcha ravishda boshlang'ich eGFR, siydik albumin-kreatinin nisbati, keng tarqalgan CVD va diabet uchun sozlangan; 3-model past zichlikdagi lipoprotein xolesterin, yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin, tana massasi indeksi, chekish, sistolik va diastolik qon bosimi, C-reaktiv oqsil va albuminning an'anaviy KVH xavf omillariga moslashtirildi. Turli modellarda moslashtirilgan o'zgaruvchilarni tanlash 1-jadvalda keltirilgan RTL kvartillari orasidagi klinik xususiyatlardagi farqlarga asoslangan edi. Regressiya modellarida RTL doimiy ravishda va toifali bashorat qiluvchi (RTL kvartillarida) sifatida tahlil qilindi. Dastlabki natijalar, ayniqsa RTL ning past qiymatlari uchun yuqori xavfni ko'rsatganligini hisobga olsak, (sababga xos) HR, shuningdek, 1, 2 va 3-kvartallar uchun 4-kvartalga nisbatan ma'lumot sifatida xabar qilinadi (Qo'shimcha S1 jadvali). Keyinchalik quyi oqim tahlili RTL va o'lim xavfi o'rtasidagi munosabatlar shaklini olish uchun P-splineni vizual tekshirishga asoslangan. Biz o'rganilayotgan o'zgaruvchilar orasidagi bog'lanishni baholash uchun Spearmanning darajali korrelyatsiya koeffitsientidan foydalandik. Barcha statistik tahlillar R 3.3.2 (https://www.r-project.org) yordamida amalga oshirildi; P-qiymatlari<0.05 were="" considered="" statistically="">
ADABIYOTLAR
1. Moyzis RK, Bukingem JM, Cram LS va boshqalar. Inson xromosomalarining telomerlarida mavjud bo'lgan yuqori darajada saqlanib qolgan takrorlanuvchi DNK ketma-ketligi (TTAGGG)(n). Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85:6622–6626.
2. Baird DM. Inson hujayralarida telomer dinamikasi. Biochimie. 2008;90:116–121.
3. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Telomerlar qarish va yoshga bog'liq kasalliklar uchun biomarkerlar sifatida. Curr Mol Med. 2005;5:197–203.
4. Forero DA, Gonsales-Giraldo Y, López-Quintero C va boshqalar. Parkinson kasalligida telomer uzunligi: meta-tahlil. Exp Gerontol. 2016;75:53–55.
5. Mons U, Müezzinler A, Schöttker B va boshqalar. Leykotsitlar telomer uzunligi va barcha sabablar, yurak-qon tomir kasalliklari va saraton o'limi: 2 ta katta istiqbolli kohort tadqiqotlarining individual ishtirokchi ma'lumotlarining meta-tahlili natijalari. Men J Epidemiol. 2017;185:1317–1326.
6. Vang Q, Zhan Y, Pedersen NL va boshqalar. Telomer uzunligi va barcha sabablarga ko'ra o'lim: meta-tahlil. Aging Res Rev. 2018;48:11–20.
7. Wills LP, Schnellmann RG. Buyrak salomatligida telomerlar va telomeraza. J Am Soc Nephrol. 2011;22:39–41.
8. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C va boshqalar. Buyrak etishmovchiligida yallig'lanish, telomeraza faolligi va telomeraza teskari transkriptazaning transkripsiya holati o'rtasida bog'liqlik bormi? Cell Mol Biol Lett. 2015;20:222–236.
9. Kañadas-Garre M, Anderson K, Cappa R va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligiga genetik moyillik - irsiy boshqotirma uchun yana bir nechta qismlar. Old Genet. 2019;10:453.
10. Satko SG, Freedman BI. Buyrak kasalliklari va tegishli fenotiplarning oilaviy klasteri. Med Clin North Am. 2005;89:447–456.
11. Regele F, Jelencsics K, Shiffman D va boshqalar. Qandli diabet bilan og'rigan bemorlarga qaratilgan buyrak kasalligi uchun xavf omillarini aniqlash uchun genom bo'yicha tadqiqotlar. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2015;30:iv26–iv34.
12. Wuttke M, Köttgen A. Genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotlaridan buyrak kasalliklari haqida tushunchalar. Nat Rev Nefrol. 2016;12:549–562.
13. Böger CA, Gorski M, Li M va boshqalar. GWAS tomonidan aniqlangan eGFR bilan bog'liq bo'lgan lokuslar assotsiatsiyasi CKD va ESRD hodisasi bilan. PLoS Genet. 2011;7: e1002292.
14. Chambers JC, Zhang W, Lord GM va boshqalar. Buyrak funktsiyasi va surunkali buyrak kasalligiga ta'sir qiluvchi genetik lokuslar. Nat Genet. 2010;42:373–375.
15. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA va boshqalar. Buyrak funktsiyasi va surunkali buyrak kasalligi bilan bog'liq yangi lokuslar. Nat Genet. 2010;42:376–384.
16. Pattaro C, Teumer A, Gorski M va boshqalar. 53 ta lokusdagi genetik assotsiatsiyalar buyraklar faoliyati uchun tegishli hujayra turlari va biologik yo'llarni ta'kidlaydi. Nat Commun. 2016;7:10023.
17. Wuttke M, Li Y, Li M va boshqalar. Bir million odamning tahlillari natijasida buyraklar faoliyati bilan bog'liq genetik lokuslar katalogi. Nat Genet. 2019;51:957–972.
18. Bansal N, Whooley MA, Regan M va boshqalar. Buyrak funktsiyasi va telomer uzunligi o'rtasidagi bog'liqlik: yurak va ruhni o'rganish. Men J Nefrolman. 2012;36:405–411.
19. Eguchi K, Honig LS, Li JH va boshqalar. Qisqa telomer uzunligi yurak-qon tomir xavfi bo'lgan yaponiyalik sub'ektlarda buyrak etishmovchiligi bilan bog'liq. PLoS One. 2017;12:e0176138.
20. Vong LSM, Van Der Harst P, De Boer RA va boshqalar. Buyrak disfunktsiyasi yurak etishmovchiligida telomer uzunligining qisqarishi bilan bog'liq. Clin Res Cardiol. 2009;98:629–634.
21. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S va boshqalar. Katta surunkali buyrak kasalligi kohortida nisbiy telomer uzunligining yurak-qon tomir kasalliklari bilan assotsiatsiyasi: GCKD tadqiqoti. Ateroskleroz. 2015;242:529–534.
22. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S va boshqalar. Telomerlar o'ylagandan ham yuqori plastiklikka egami? Nemis surunkali buyrak kasalligi (GCKD) yuqori xavfli populyatsiya sifatida o'rganish natijalari. Exp Gerontol. 2015;72: 162–166.
23. Raschenberger J, Kollerits B, Ritchie J va boshqalar. Ikki guruhdagi surunkali buyrak kasalligining rivojlanishi bilan nisbiy telomer uzunligining assotsiatsiyasi: chekish va diabetning ta'sirini o'zgartirish. Sci Rep. 2015;5:1–8.
24. Betjes MGH, Langerak AW, Van Der Spek A va boshqalar. Oxirgi bosqich buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda aylanma T hujayralarining erta qarishi. Buyrak Int. 2011;80:208–217.
25. Xirashio S, Nakashima A, Doi S va boshqalar. Telomerik G-dum uzunligi va gemodializ bemorlarida yurak-qon tomir kasalliklari uchun kasalxonaga yotqizish. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:2117–2122.
26. Ramirez R, Carracedo J, Soriano S va boshqalar. Uzoq muddatli gemodializdagi bemorlarning mononuklear hujayralarida stress tufayli erta qarish. Am J Buyrak Dis. 2005;45:353–359.
27. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotu S, Boufidou F va boshqalar. Gemodializ bilan og'rigan bemorlarning periferik qon mononuklear hujayralarida telomeraza faolligi pasayadi. Men J Nefrolman. 2006;26:91–96.
28. Carrero JJ, Stenvinkel P, Fellström B va boshqalar. Telomerning yo'qolishi keng tarqalgan gemodializ bemorlarida yallig'lanish, past fetuin-A darajasi va yuqori o'lim bilan bog'liq. J Intern Med. 2008;263:302–312.
29. Mazidi M, Rezaie P, Covic A va boshqalar. Amerika Qo'shma Shtatlarida telomerning buzilishi, buyrak funktsiyasi va keng tarqalgan surunkali buyrak kasalligi. Onkotarget. 2017;8:80175–80181.
30. Kidir V, Aynali A, Altuntas A va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligi 2-5D bosqichli bemorlarda telomeraza faolligi. Nefrologiya. 2017;37:592–597.
31. Batsis JA, Mackenzie TA, Vasquez E va boshqalar. Yog'lilik, telomer uzunligi va o'lim assotsiatsiyasi: NHANES ma'lumotlari 1999-2002. Int J Obes. 2018;42:198–204.
32. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura M va boshqalar. Yurak-qon tomir salomatligini o'rganishda leykotsitlar telomer uzunligi va o'lim darajasi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66A:421–429.
33. Needham BL, Rehkopf D. Milliy salomatlik va ovqatlanish ekspertizasi tadqiqotida leykotsit telomer uzunligi va o'lim darajasi, 1999-2002. Epidemiologiya. 2015;26:528–535.
34. Pusceddu I, Kleber M, Delgado G va boshqalar. Ludwigshafen xavfi va yurak-qon tomir salomatligini o'rganishda telomer uzunligi va o'lim darajasi. PLoS One. 2018;13:e0198373.
35. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Periferik qon leykotsitlari telomer uzunligi va umumiy populyatsiyadan 64 637 kishi orasida o'lim darajasi. J Natl Saraton Inst. 2015;107:djv074.
36. Loprinzi PD, Loenneke JP. Leykotsitlar telomer uzunligi va AQSh kattalari o'rtasidagi o'lim: jismoniy faoliyat xatti-harakatlari bilan ta'sir o'zgartirish. J Sport fanlari. 2018;36:213–219.
37. Gao X, Chjan Y, Mons U va boshqalar. Leykotsitlar telomer uzunligi va epigenetik asosidagi o'lim xavfi darajasi: kattalar o'rtasidagi barcha sabablarga ko'ra o'lim bilan bog'liqlik. Epigenetika. 2018;13:846–857.
38. D'Mello MJJ, Ross SA, Briel M va boshqalar. Qisqartirilgan leykotsitlar telomer uzunligi va kardiometabolik natijalar o'rtasidagi bog'liqlik: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:82–90.
39. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S va boshqalar. Leykotsitlar telomer uzunligi va yurak-qon tomir kasalliklari xavfi: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. BMJ. 2014;349:g4227.
40. Madrid AS, Rode L, Nordestgaard BG va boshqalar. Qisqa telomer uzunligi va
yurak ishemik kasalligi: 290 022 kishida kuzatuv va genetik tadqiqotlar. Clin Chem. 2016;62:1140–1149.
41. Mwasongwe S, Gao Y, Griswold M va boshqalar. Leykotsitlar telomer uzunligi va afro-amerikaliklarda yurak-qon tomir kasalliklari: Jekson Heart Study. Ateroskleroz. 2017;266:41–47.
42. Helby J, Nordestgaard BG, Benfield T va boshqalar. Leykotsitlar telomerining qisqarishi infektsiyalar xavfining yuqoriligi bilan bog'liq: umumiy populyatsiyadan 75 309 kishining istiqbolli tadqiqoti. Gematologica.2017;102:1457–1465.
43. Cawthon RM, Smit KR, O'Brien E va boshqalar. Qondagi telomer uzunligi va 60 va undan katta yoshdagi odamlarda o'lim darajasi o'rtasidagi bog'liqlik. Lanset. 2003;361:393–395.
44. Njajou OT, Hsueh WC, Blackburn EH va boshqalar. Telomer uzunligi, o'limning o'ziga xos sabablari va sog'liq, qarish va tana tarkibidagi sog'lom hayot yillari o'rtasidagi bog'liqlik: aholiga asoslangan kohort tadqiqoti. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:860–864.
45. Codd V, Nelson CP, Albrecht E va boshqalar. O'rtacha telomer uzunligiga ta'sir qiluvchi etti lokusni aniqlash va ularning kasallik bilan aloqasi. Nat Genet. 2013;45:422–427.
46. Zhan Y, Hägg S. Telomer uzunligi va yurak-qon tomir kasalliklari xavfi. Curr Opin Cardiol. 2019;34:270–274.
47. Stenvinkel P, Luttropp K, McGuinness D va boshqalar. CDKN2A/p16INK4a ifodasi surunkali buyrak kasalligida qon tomir progeriya bilan bog'liq.
Qarish (Olbani. Nyu-York). 2017;9:494–507.
48. Wilson WRW, Herbert KE, Mistry Y va boshqalar. Qon leykotsitlari telomer DNK tarkibi qon tomir kasalliklari bo'lgan va bo'lmagan odamlarda qon tomir telomer DNK tarkibini taxmin qiladi. Eur Heart J. 2008; 29: 2689–2694.
49. Matsumoto C, Jiang Y, Ematinger J va boshqalar. Qisqa telomerlar p53 va autofagiyani qo'zg'atadi va yurak progenitori hujayralari taqdiridagi yoshga bog'liq o'zgarishlarni modulyatsiya qiladi. Ildiz hujayralari. 2018;36:868–880.
50. Lai L, Leone TC, Zechner C va boshqalar. Transkripsiyaviy koaktivatorlar PGC-la va PGC-lb yurakning perinatal etukligi uchun zarur bo'lgan bir-biriga o'xshash dasturlarni nazorat qiladi. Genes Dev. 2008;22:1948–1961.
51. Moslehi J, Depinho RA, Sahin E. Telomerlar va qarigan yurakdagi mitoxondriyalar. Circ Res. 2012;110:1226–1237.
52. Rufer N, Brümmendorf TH, Kolvraa S va boshqalar. Granulotsitlar va T limfotsitlar to'plamlarida telomer floresansi o'lchovlari yuqori darajaga ishora qiladi.