Immunitetni nazorat qilish punkti blokadasini qayta ko'rib chiqish: "T hujayradan tashqari"

ANTRACT

Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlarining klinik muvaffaqiyati saraton kasalligini nazorat qilishda immunitet tizimining markaziy rolini ta'kidladi. Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlari saratonga qarshi immunitetni tiklashi mumkin va hozirda bir nechta malign o'smalarni davolash standarti hisoblanadi. Biroq, immun nazorat punkti blokadasi bo'yicha tadqiqotlar asosan markaziy aqidaga asoslangan bo'lib, tekshiruv punktlari terapiyasi T-hujayrasini mo'ljallaydi va bu adaptiv immunitet tizimining o'simtasimon potentsialini qo'zg'atadi. T-hujayralari, shubhasiz, hikoyaning muhim qismi bo'lib qolsa-da, bu erda ko'rib chiqilgan dalillar shuni ko'rsatadiki, nazorat punktlari terapiyasining ko'p samaradorligi tug'ma immunitet tizimiga bog'liq bo'lishi mumkin. Rivojlanayotgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, T-hujayraga yo'naltirilgan nazorat nuqtasi antikorlari, masalan, dasturlashtirilgan hujayra o'limi oqsili -1 (PD -1) yoki dasturlashtirilgan o'lim ligandlari -1 (PD-L1) ikkalasi ham tug'ma immunitetga ta'sir qilishi mumkin. to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita yo'llar, natijada klinik samaradorlikni shakllantirishi mumkin. Biroq, ushbu faoliyatning mexanizmlari va ta'siri hali to'liq aniqlanmagan va nazorat punktlari terapiyasi tug'ma antitumor immunitetiga potentsial foydali va zararli ta'sir ko'rsatadi. Tekshirish punkti blokadasi paytida tug'ma kichik guruhlarning roli bo'yicha keyingi tadqiqotlar nazorat punkti qarshiligini engib o'tishga yordam beradigan kombinatsiyalangan terapiyani ishlab chiqish uchun muhim bo'lishi mumkin. Tekshirish punkti terapiyasining tug'ma antitumor immunitetini kuchaytirish salohiyati o'tga chidamli malign o'smalarga qarshi kurashayotgan bemorlar uchun innovatsion immunoterapiyaga aylanishi mumkin bo'lgan yangi istiqbolli sohadir.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

KIRISH

Saraton tadqiqotlari o'simtaga xos T-hujayra disfunktsiyasi immun nazorat nuqtasi blokadasi bilan qaytarilishini kashf qilish bilan o'zgartirildi.1 Sitotoksik T-limfotsitlar bilan bog'langan protein 4 (CTLA-4) va dasturlashtirilgan hujayra o'limi oqsiliga qaratilgan antagonistik antikorlar{{7} }} (PD-1) ​​yoki dasturlashtirilgan oʻlim ligandlari-1 (PD-L1) oʻsmaga qarshi immunitetni ragʻbatlantiradi va hozirda koʻplab saraton turlari, jumladan metastatik melanoma va kichik hujayrali oʻpka saratoni uchun tasdiqlangan terapiya hisoblanadi. 2 Ushbu klinik muvaffaqiyatlar saraton kasalligida T hujayralariga yo'naltirilgan immunoterapiya uchun ulkan salohiyatni ta'kidlaydi; ammo, biz endigina bunday agentlarning to'liq molekulyar faolligini tushunishni boshlaymiz. Klinikada ushbu davolash usullarining ajoyib yutuqlari T xujayrasini o'smaga qarshi immunitet sohasida boshqa barcha immun nasllardan yuqoriga ko'tardi. Shunday qilib, immun nazorat punkti blokadasi bo'yicha tadqiqotlar doirasi "T-hujayra markazlashuvi" bilan cheklangan bo'lishi mumkin. Quyida ko'rib chiqilayotgan o'sib borayotgan dalillar, tug'ma immunitet hujayralari nazorat punkti terapiyasi biologiyasining asosiy jihatlariga vositachilik qilayotganini ta'kidlaydi. Ko'p klinik muvaffaqiyatlarga qaramay, ko'plab bemorlar nazorat punktlari terapiyasiga javob bermaydilar va saratonning ayrim turlari deyarli butunlay chidamli. Joriy nazorat punkti ingibitorlarining ishlash mexanizmlarini yaxshiroq tushunish klinisyenlarga ushbu muolajalarning afzalliklarini ko'proq bemorlarga kengaytirish imkonini beradi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

T hujayralarini nazorat ostida ushlab turish

PD-1 va uning ligandlari yallig'lanish va periferik tolerantlikni tartibga solishda markaziy rol o'ynaydi. PD-1- null sichqonlar qisman avtoreaktiv T hujayralarining nazoratsiz ko'payishi tufayli o'z-o'zidan qizil yuguruk sindromini rivojlantiradi.3 PD-1 o'z ligandlari, PD-L1 va PD- bilan bog'langanda T hujayralari faoliyatini cheklaydi. L2.4 PD-L1 ifodasi adaptiv va tug'ma immun hujayralari, mezenxima hujayralari va saraton hujayralarini o'z ichiga olgan turli xil hujayra turlarida induksiyaga ega. o'simta hujayralari turlarining kichikroq to'plami.4 PD-1/PD-L1 signalizatsiyasi T hujayralari sitokin sekretsiyasini chuqur modulyatsiya qiladi, T hujayra retseptorlari (TCR) signalini susaytiradi va T hujayralari va APClar o'rtasidagi sinaps aloqasini qisqartiradi, bu esa antitumorning buzilishiga olib keladi. immunitet.5 PD-1/PD-L1 blokadasi bu salbiy ta'sirlarni qisman qaytaradi, T-hujayralari proliferatsiyasini, o'simta infiltratsiyasini va sitotoksiklikni oshiradi.4

CTLA-4 yana bir muhim T hujayralari koinhibitor retseptorlari bo'lib, u faollashtirilgan T hujayralarida yuqori tartibga solinadi va tartibga soluvchi T hujayralari (Tregs) tomonidan tabiiy ravishda ifodalanadi.6 Tinch T hujayralarida CTLA-4 sitozolik endosomalarda saqlanadi. 6 TCR ulanishi va CD28 orqali kostimulyatsion signalizatsiyadan so'ng, CTLA{5}} molekulalari hujayra yuzasiga o'tadi va u erda ular CD28 ni APClarda ifodalangan B7.1 va B7.2 ligandlari uchun ortda qoldirib, T hujayralarining ko'payishi va faollashuvini cheklaydi. .6 CTLA-4 ortiqcha bo'lmagan immunosupressiv rolga ega; CTLA{14}}defisitli sichqonlar 1 oyligida halokatli limfoproliferativ buzilish natijasida nobud bo'lishadi.7 Ko'p modellarda CTLA{17}} blokadasi T-hujayralari orqali o'simtani rad etishga olib keladi.1 Bu topilmalar klinik sinovlarga turtki bo'ldi. Bu anti-CTLA-4ning bir nechta saraton kasalliklarida bitta agent sifatida yoki anti-PD-1 bilan birgalikda samaradorligini ko'rsatdi.

1-rasm PD-1 blokadasi bilan tug'ma immun subto'plamlarni bevosita va bilvosita tartibga solish. PD-1 blokadasi bilan tug'ma immun hujayralarini tartibga solish to'g'ridan-to'g'ri (chap) va bilvosita (o'ng) yo'llarga bo'linadi. To'g'ridan-to'g'ri yo'lda PD{3}} blokadasi PD-1 (chapda) ifodalovchi TAM, DC, MDSC, NK hujayralari va ILC2 kabi tug'ma immun to'plamlarning fenotiplari va funktsiyalarini qayta shakllantiradi. Bilvosita yo'lda anti-PD-1 tomonidan faollashtirilgan T hujayralari IFN-y ni chiqaradi, bu esa o'z navbatida TME (o'ngda) ichidagi miyeloid hujayralarni fenotipik ravishda qutblantiradi. Qalin o'qlar o'zaro ta'sirlarni ko'rsatadi. DC, dendritik hujayralar; IFN-y, interferon-gamma; ILClar, tug'ma limfoid hujayralar; MDSCs, miyeloiddan olingan bostiruvchi hujayralar: NK, tabiiy qotil hujayralar; PD-1, dasturlashtirilgan hujayra oʻlimi oqsili 1; TAMlar, o'simta bilan bog'liq makrofaglar; TEM, o'sma mikromuhiti.

Tekshirish punkti ingibitorlarining tug'ma immunitet hujayralariga ta'siri

So'nggi yigirma yil ichida nazorat nuqtasi ingibitorlari bo'yicha tadqiqotlar asosiy terapevtik maqsad sifatida T xujayrasiga qaratilgan; ammo, so'nggi tadqiqotlar tug'ma immun hujayralari ustidan nazorat nuqtasi inhibitörleri muhim ta'sirini ta'kidladi. Tekshirish punktining blokadasi tug'ma immunitet avlodlariga ham bevosita, ham bilvosita ta'sir qiladi (1-rasm). Bilvosita yo'lda anti-PD-1/PD-L1 yoki anti-CTLA-4 T-hujayra immunitetini kuchaytiradi, bu esa o'z navbatida o'simta mikromuhiti (TME) ichidagi tug'ma immun hujayra javoblarini shakllantiradi yoki fenotipik ravishda qutblantiradi. ). To'g'ridan-to'g'ri yo'lda tug'ma immun hujayralari immun nazorat nuqtasi blokadasining bevosita nishoni hisoblanadi, chunki miyeloid hujayralar va tug'ma limfotsitlarning pastki turlari PD-1 va/yoki PD-L1 ni ifodalaydi. Tekshirish punkti terapiyasidan so'ng hujayra turlarining juda nozik o'zaro ta'siri nazorat punkti biologiyasining tug'ma immunitetli populyatsiyalarga qanday ta'sir qilishini o'rganish muhimligidan dalolat beradi.

PD-1/PD-L1 nazorat nuqtasi blokadasida o'simta bilan bog'liq makrofaglar va boshqa miyeloid hujayralar

Bilvosita tartibga solish

Makrofaglar funktsiyasi faollashtirilgan T hujayralari tomonidan boshqariladi.8 Interferon-gamma (IFN-) kabi T hujayralari bilan bog'langan sitokinlar makrofaglarni rag'batlantiradi va asosiy gistomoslashuvchanlik kompleksi (MHC) molekulalari, kostimulyatsion retseptorlari va Th1-polarizatsiyasi ifodasini oshiradi. sitokin IL-12.9 Shunga ko'ra, nazorat nuqtasi blokadasi bilan faollashtirilgan T hujayralari o'simta bilan bog'liq makrofaglar (TAM) va monositlarning fenotiplarini keskin o'zgartiradi. Gubin va uning hamkasblari anti-PD-1.10 PD-1 blokadasi bilan davolashdan so'ng o'simtaga infiltratsiya qiluvchi miyeloid hujayralardagi transkripsiyaviy va funksional o'zgarishlarni baholash uchun bitta hujayrali RNK ketma-ketligi (scRNA-seq) va massa sitometriyasidan foydalanganlar. CD206+ TAMlarning kamayishi va induksiyalanuvchi azot oksidi sintaza+ (iNOS+) TAMlarining ko‘payishiga olib keldi.10 Ushbu INOS+ TAM klasteri IFN-signalizatsiyasi, yuqori glikolitik faollik va NF-kB faolligi bilan bog‘liq genlar uchun boyitilgan, Bu o'smaga qarshi potentsialdan dalolat beradi.10 Bundan tashqari, IFN-neytralizatsiyasida TAM/monotsitlarning anti-PD{27}}vositachi repolyarizatsiyasi sezilarli darajada kamaydi.10 Bu natijalar nazorat nuqtasi bilan faollashtirilgan T hujayralarining IFN kabi omillarni ajratish potentsialini ko'rsatadi. - , bu TMEni o'simtaga dushman muhitga aylantiradi, iNOS+ TAMSga boy, bu ko'plab o'simta modellarida yaxshilangan natijalar bilan bog'liq. Shunday qilib, anti-PD-1 o'simtaga yo'l qo'yadigan fenotipdan uzoqroqda TAMlarni "repolyarizatsiya" ga qaratilgan tobora ortib borayotgan terapiya ro'yxatiga qo'shilishi mumkin.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

To'g'ridan-to'g'ri tartibga solish

Miyeloid hujayralar aniqlanadigan PD-1 darajalarini ko'rsatadi.11 TAMlarni ifodalovchi PD-1 oshqozon saratoni, 12 yo'g'on ichak saratoni,13 va o'pka saratoni kabi bir qancha saratonlarda o'smaning rivojlanishiga yordam berishi ko'rsatilgan.14 PD{ Miyeloid progenitörlardagi {6}} o'simta rivojlanishining dastlabki hodisasidir, chunki retseptor yallig'lanish sharoitlari bilan qo'zg'alishi mumkin. TLR)−2 ta ish 16; mos ravishda, PD-1 sichqoncha sepsis modelida makrofaglar tomonidan yuqori tartibga solingan.17 Makrofaglarda PD-1 ning quyi oqimidagi signalizatsiyasi munozarali va kontekstga bog'liq bo'lishi mumkin. PD-1-null BMDM'lar TLR2 stimulyatsiyasidan keyin 4 soatdan keyin ko'proq IL-6 va CCL2 (MCP-1) ni ifodalaydi, bu esa PD ning yallig'lanishga qarshi rolini ko'rsatadi-1.16 Aksincha, in vivo dalillar teskari ta'sirni topdi. Septic PD-1-null sichqonlar peritoneal CCL2, o'simta nekrozi omili-alfa (TNF-) va IL-1 darajasining pasayishini ko'rsatadi, bu kuzatuv peritoneal makrofaglarning kamayishi bilan bekor qilingan.17 Bu in vivo ma'lumotlar Makrofaglardagi PD-1 ifodasi tizimli yallig'lanishni kuchaytiradi. Makrofaglarda PD-1 ning quyi oqimida aniq signalizatsiya yo'lining yo'qligiga qaramay, TAM bilan ifodalangan PD-1 va saraton bilan bog'liq yallig'lanish o'rtasida aniq bog'liqlik mavjud. Saraton modellarida sinergik antitumor ta'siri PD-1/PD-L1 blokadasi va IL-618 yoki IL-1 ni zararsizlantirish kombinatsiyasi bilan topilgan, 19 yallig'lanishli TMEni nishonga olishi mumkinligini ko'rsatadi. PD-1 blokada samaradorligini oshirish. Bu ta'sir, ehtimol, makrofaglar tomonidan ifodalangan PD-1ni o'z ichiga oladi, chunki mualliflar PD{45}} agonizmi PD-1-TAM ga ega bo'lgan IL-6 ishlab chiqarishni bostirishini, anti-PD-1- -L1 kuchaytirilgan IL{51}} ishlab chiqarish.18 Shunday qilib, nazorat punkti blokadasidan maksimal foyda olish uchun yallig'lanishga qarshi terapiya zarur bo'lishi mumkin. Ushbu ma'lumotlar miyeloid ichki PD-1 signalizatsiyasining murakkab rolini ko'rsatadi va PD-1 blokadasi va PD-1 yo'q qilinishi o'rtasidagi mexanik farqlarni aniqlash zarurligini ta'kidlaydi. Yangi model tizimlari nazorat punkti blokadasining miyeloidga xos ta'sirini o'rganishga imkon berdi. Strauss va boshqalar sichqoncha modelini yaratdilar, unda miyeloid hujayralardagi PD-1 tanlab oʻchirildi.15 Mualliflar bu sichqonlardan yoʻgʻon ichak saratonida miyeloid va T hujayra PD{60}} signalining nisbiy hissasini ajratish uchun foydalanganlar. 11 Qizig'i shundaki, miyeloidga xos PD-1 deletsiyasi o'simta o'sishini cheklashda global PD-1 delesiyasi kabi samarali va T hujayralarida PD-1 selektiv ablatsiyasidan ko'ra samaraliroq edi.15 Bir ogohlantirish Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, PD-1/PDL-1 signalizatsiyasini to'xtatish uchun genetik yondashuvlar terapevtik antagonist terapiyani to'g'ri modellashtira olmaydi. Biroq, mualliflar T va B hujayralariga ega bo'lmagan rekombinatsiyani faollashtiruvchi gen-2-bo'sh sichqonlarni anti-PD-1 bilan davolashdi va baribir o'simta o'sishining sezilarli darajada pasayishini kuzatdilar15, bu esa tug'ma immun tizimining muhim ahamiyatini yana bir bor ta'kidladi. nazorat punkti blokadasi uchun.

Miyeloid hujayralardagi PD{0}} ishtiroki infiltratsiya, differentsiatsiya, effektor funksiyasi va hujayra metabolizmiga ta'sir qiladi. Ushbu yo'llar va natijalarning ba'zilari 2-rasmda ta'kidlangan. PD-1 ishtiroki faollashgan inson monotsitlari metabolizmini oksidlovchi fosforlanish tomon siljitadi. PD-1/PD-L1 blokadasi antikorga bog‘liq fagotsitozning kuchayishi bilan bog‘liq bo‘lgan glikolizni qutqarishga qodir.20 PD-1-yetishmayotgan miyeloid hujayralar umumiy miyeloid progenitatorlardan o‘zgargan rivojlanishni namoyon qiladi, granulotsitlar to‘planishi kamayadi. Suyak iligidagi makrofag progenitatorlari va Ly6C+ monotsitlari va o'simtadagi dendritik hujayralar (DC) kengayishi kuchaygan.15 Bu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, miyeloid progenitatorlarda PD{12}} signalizatsiyasi miyelopoezni granulotsitar nasl tomon yo'naltirishi mumkin, natijada ularning soni ko'payadi. immunosupressiv granulotsitik-MDSClarning. Ushbu topilmalar nazorat punkti terapiyasi miyeloid pastki to'plamlar tomonidan o'simta infiltratsiyasini cheklaydigan dori kombinatsiyalaridan foyda keltirishi mumkinligini ko'rsatadi. Effektiv funksiyaga kelsak, PD{14}} TAMlarni ifodalovchi CD206, arginaza 1 (ARG1) va IL-10 ning yuqori darajasini namoyish etadi, bu esa o'smaga qarshi immun javoblarni susaytiradi. 13 Bundan farqli o'laroq, TAMlarda PD{20}} etishmovchiligi ularning fenotipini antitümör profili tomon siljitadi, TNF, iNOS va MHCII yuqori darajalari bilan.21 Ko'p saraton modellarida TAM infiltratsiyasi CD206+ tomon buriladi. ARG1 yuqori makrofaglar22; ammo anti-PD-1 terapiya bu tendentsiyani bekor qiladi, iNOS, TNF- va IL-6 ifodasini oshiradi, bu esa o'smaga qarshi immunitetni oshirishi mumkin.14 Bu topilmalar Gubin et. al va transkriptomik darajada nazorat punkti terapiyasi T-hujayra fenotipiga qaraganda TAM fenotipiga ko'proq ta'sir ko'rsatishini ajoyib tarzda ta'kidlaydi. Bu ma'lumotlar birgalikda PD{31}} blokadasi TAMlarni antitumor fenotipiga qarab qayta dasturlashini ko'rsatadi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

PD-L1 blokadasining miyeloidga xos ta'siri

Kanonik tarzda, PD-L1 o'simtaga xos T hujayralarida PD{2}} retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qiladi va ularning antitumor faolligini cheklaydi. 23 Anti-PD-L1 terapiyasi bu o'zaro ta'sirni bloklaydi va shu bilan T hujayralari ko'payishi va IFN sekretsiyasi kabi effektor funktsiyalarini kuchaytiradi.24 Biroq, anti-PD-1 kabi, PD-L1 blokadasi ham miyeloid hujayrani bevosita va bilvosita modulyatsiya qilishi mumkin. funktsiyasi. Anti-PD-L1 T xujayrasiga bog'liq bo'lgan IFN vositachiligida proinflamatuar fenotipga bilvosita repolyarizatsiyasi ko'rsatilgan. ARG1 va kuchaytirilgan iNOS, MHCII va CD40 ifodasi antitumor fenotipini ko'rsatadi. T xujayrasi PD-L1 TAM ifodalangan PD-1 bilan bog'lanadi va tolerogen fenotipni keltirib chiqaradi.26 Bu topilmalar anti-PD-L1 TAMlarning antitumor potentsialini tiklash uchun PD{36}} ishtirokining bir nechta o'qlarini buzishi mumkinligini ko'rsatadi. .

2-rasm Miyeloid hujayralardagi PD-1 blokadasining quyi oqimidagi to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita signalizatsiya yo'llari. PD-1 blokadasi to'g'ridan-to'g'ri (chapda) va bilvosita (o'ngda) signalizatsiya natijalariga olib keladi. Miyeloid hujayralarni ifodalovchi PD-1-to'g'ridan-to'g'ri PD-1 blokadasi NF-kB va pSTAT1 signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi va glikometabolizmni qayta dasturlaydi (chapda). Bilvosita yo'lda anti-PD-1 faollashtirilgan T hujayralari IFN-y ni chiqaradi, bu esa miyeloid hujayralardagi NF-kB va pSTAT1 signalizatsiya yo'llarini ishga tushiradi (o'ngda). Oklar PD-1 blokadasining quyi oqimidagi natijalarini bildiradi. IFN-, interferon-gamma; PD-1, dasturlashtirilgan hujayra oʻlimi oqsili 1.

Anti-PD-L1 terapiyasi bo'yicha tadqiqotlarning asosiy qismi o'simta bilan ifodalangan PD-L1 va T-hujayrada ifodalangan PD-1 o'rtasidagi buzilgan o'zaro ta'sirga urg'u beradi. Biroq, PD-L1 IFN{10}}bog'liq jarayonda immun quyi to'plamlar, o'simta hujayralari va hatto endotelial hujayralar ustida keng tarqalgan induktsiyaga ega. yo'g'on ichak saratoni, o'simta immun infiltratlar kabi ba'zi malign o'smalar PD-L1 ni o'simta hujayralariga qaraganda sezilarli darajada yuqori darajada ifodalaydi.29 Shunday qilib, o'smaning tashqi PD-L1 rolini o'rganish juda muhimdir. Haqiqatan ham, PD-L1 ekspressiv limfa tugunlari rezidenti APClar T-hujayra faollashuvini inhibe qilishi va astarlangan T-hujayralarning TMEga jalb qilinishini oldini olishi mumkin.30 PD-L1+ neytrofillar gepatotsellyulyar karsinomada T hujayralari immunitetini buzishi ko'rsatilgan.31 Ba'zi modellarda saraton hujayralari tomonidan PD-L1 ifodasi anti-PD-L1 samaradorligi uchun zarurdir. 28 30 32 PD-L1 blokadasining samaradorligi yo‘g‘on ichak adenokarsinomasining PD-L1-yetishmagan modelida saqlanib qoldi.30 Biroq, agar PD-L1-sichqonlarning suyak iligi null bo‘lsa, samaradorlik yo‘qoladi. o'simtali sichqonlarga ko'chirib o'tkazilgan, bu javob uchun gematopoetik hujayra mas'ul ekanligini ko'rsatadi.30 Samaradorlik CD11b+ PD-L1+ hujayralarini yo'q qilgandan keyin yana yo'qolgan, ehtimol PD-L{{46} yo'qligi sababli. Bu ma'lumotlar PD-L1+ miyeloid hujayralarining anti-PD-L1 terapiyasida muhim rolini qo'llab-quvvatlaydi. Boshqa mualliflar o'simta bilan ifodalangan PD-L1 ning ajralish xususiyatiga e'tiroz bildirgan va o'simta ham, APC bilan ifodalangan PD-L1 ham PD-1/PD-L1 blokadasining muhim, ammo aniq jihatlarida ishtirok etishini ko'rsatgan.{{62} }} Ushbu topilmalar PD-L1 dan nazorat punkti samaradorligi uchun biomarker sifatida foydalanish uchun keng ta'sirga ega. Bemorlar o'simta va o'simta immun infiltrati PD-L1 ifodasini alohida miqdoriy aniqlashdan foydalanishlari mumkin va turli xil saraton turlari bu erda turli xil biologiyaga ega bo'lishi mumkin. Miyeloid PD-L1 ulanishining portreti PD-L1 ning o'ziga xos signalga ega bo'lishi mumkinligini in vitro dalillari bilan yanada murakkablashtiradi. Ishlatilganda PD-L1 makrofaglarda proliferatsiya, kostimulyatsion molekula ifodasi, sitokin ishlab chiqarish va mTOR signalizatsiyasini keltirib chiqarishi mumkin.33 Shunisi e'tiborga loyiqki, TAMlar ham PD-L1, ham PD-1 va B7.1 (CD80) ligandlarini ifodalashi mumkin. ), ular cisda o'zaro ta'sir qilish uchun etarli darajada yaqinlikka ega.34 Yuqorida keltirilgan dalillar PD-L1 inhibitörleri miyeloid hujayralarga bevosita ta'sir qilishning oldini olish yoki sis ta'sirini buzish orqali ichki ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadi. Miyeloidga xos anti-PD-L1 samaradorligining asosiy usulini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi. Potensial usullarga miyeloid hujayralardagi PD-1 ulanishini inhibe qilish, miyeloid PD-L1ning T hujayra PD-1 bilan aloqasini buzish yoki miyeloid PD-L1 orqali bevosita signalizatsiyani inhibe qilish kiradi. Asosiy usuldan qat'i nazar, PD-L1 ni blokirovka qilish PDni blokirovka qilish bilan solishtirganda juda boshqacha natijaga ega bo'lishi mumkinligi tobora ko'proq qadrlanmoqda-1. Darhaqiqat, oshqozon osti bezi saratoni modelida PD-1 va PD-L1 kombinatsiyasi har ikkala terapiyaga nisbatan sinergik foyda keltiradi.35 Miyeloiddagi PD-1/PD-L1 ning muhim roliga asoslanadi. antiPD-L1 va anti-PD-1 kombinatsiyalangan terapiya muvaffaqiyati immunosupressiv TAM-T hujayralari o'zaro bog'lanishining buzilishiga va TAM fenotipini antitumor profilga to'g'ridan-to'g'ri qayta shakllantirishga bog'liq bo'lishi mumkin.

PD-1/PD-L1 blokadasi va DC funksiyasini ulash

Bilvosita tartibga solish

PD-1 blokadasining samaradorligi o'simta infiltratsiya qiluvchi DClarning bilvosita faollashishiga bog'liq bo'lishi mumkin. Anti-PD-1-faollashgan T hujayralari IFN- ni chiqaradi, bu esa o'z navbatida DC fenotipida dramatik transkriptomik o'zgarishlarni harakatga keltiradi, chunki ular antigen taqdim etish mexanizmlarini ifodalaydi, IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 va TLR-4.36 37 CCR7 oʻsimtani toʻkib yuboruvchi limfa tugunlariga DC trafigini taʼminlaydi, bunda DClar I va II sinf MHC orqali CD8 va CD4 T hujayralarining javoblarini oshiradi. kostimulyatsion molekulalar CD80/CD86.36 37 CD40 va TLRlar orqali signalizatsiya IL{20}} ishlab chiqarishni yanada kuchaytiradi, bu esa CD8 T hujayralarini faollashtiradi va astarlangan CD4 T hujayralarini Th1 kichik to'plami tomon polarizatsiya qiladi, bu esa o'z navbatida oldinga o'tish siklida qo'shimcha IFN-ni ajratadi.36–38 Xulosa qilib aytganda, IFN{28}}stimulyatsiya qilingan DClar yuqori samarali APClar bo'lib, in vivo T hujayralari javoblarini tayyorlashga ixtisoslashgan. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, DC lar anti-PD-1 samaradorligi uchun ham zarur. Fibrosarkoma modelida PDga qarshi vositachi o'simta regressiyasi DC lar tugaganda yoki IL-12 neytrallanganda yo'qolgan.38 Bundan tashqari, IFN-da shartli mutatsiyani ifodalovchi DC bilan o'simtali sichqonlar. retseptorlari IL{37}} ishlab chiqarishni chuqur susaytiradi va nazorat nuqtasining javob berish qobiliyatini yo'qotadi.38 Qizig'i shundaki, bu IL{39}} DClar CD40, Nfkb2 va Relb kabi kanonik bo'lmagan NF-kB signal yo'li komponentlari uchun boyitilgan. 38 Haqiqatan ham, kanonik bo'lmagan NF-kB yo'lining inaktivatsiyasi nazorat nuqtasi samaradorligini ham bekor qiladi.38 Ushbu kuzatishlar tadqiqotchilarni CD40 agonistlarini PD-1/PD-L1 blokadasi bilan potentsial sinergiya tufayli birlashtirishga undadi.38 T hujayralarini yaxshilash. Kanonik bo'lmagan NF-kB signalizatsiyasi orqali DC o'zaro bog'lanishi TMEni immunologik sovuqdan nazorat nuqtasiga javob beradiganga aylantirishning ajoyib imkoniyatini taklif qiladi.

To'g'ridan-to'g'ri tartibga solish

Anti-PD-1 tomonidan DClarni bilvosita tartibga solish yaxshi tasdiqlangan bo'lsa-da, to'g'ridan-to'g'ri tartibga solishning dalillari hali ham paydo bo'lmoqda. Gepatotsellyulyar karsinoma39 va tuxumdon saratoni40 bilan og'rigan bemorlarda PD1-bo'lgan DC lar soni ko'paygan, bu esa DC tomonidan PD-1 ifodalanishi kontekstga bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Yangi paydo bo'lgan dalillar shuni ko'rsatadiki, DClarda PD{7}} signalizatsiyasi omon qolish41 va IL-12 va TNF- sekretsiyasini kamaytirishi, CD8+ T hujayralarining antitumor salohiyatini bostirishi mumkin.42 PD{{13} } DClarda signalizatsiya, shuningdek, NF-kB kanonik yo'li bilan shug'ullanadi va MHCI sirt ifodasini blokirovka qilish orqali antigenlarni taqdim etish mexanizmlarini bostiradi.40 43 Gepatotsellyulyar karsinomaning in vivo modellari DClarda PD-1 uchun immunosupressiv rolni qo'llab-quvvatlaydi. Intratumoral DClarda PD-1 ning o'ziga xos ablatsiyasi o'simtaga xos CD8 T hujayralarining astarlanishini kuchaytirdi, bu esa sitolitik molekulalar perforin va granzim-B ekspressiyasini oshirdi.39 Bundan tashqari, PD-1 inhibisyonu DC ni oshiradi. CD40, CD80 va CD8643 kostimulyatsion molekulalarning ifodalanishi, bu MAPK signalining kuchayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.41 Yuqoridagi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, PD{28}} yallig'lanish jarayonida to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita DC funktsiyasini boshqaradi. TME. Ba'zi modellarda anti-PD-1 samaradorligi bilvosita kanonik bo'lmagan NF-kB yo'lining tarkibiy qismlarini talab qiladi, boshqalarida esa anti-PD-1 CD40 kabi komponentlarning yuqori regulyatsiyasini bevosita boshqaradi. Shunday qilib, ko'plab dalillar CD40 agonistlari va anti-PD-1 kombinatsiyasini o'smaga qarshi immunitetni yaxshilash va nazorat nuqtasi qarshiligini engish vositasi sifatida ko'rsatadi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

PD-L1 blokadasining DC-maxsus ta'siri

Anti-PD-L1 terapiyasi endi ko'plab qattiq o'sma turlarini davolash uchun qo'llaniladi; ammo, harakat mexanizmi hali ham munozarali. Ushbu mexanizmga oid bir maslahat, yaqinda kuzatilgan PD-L1 ning intratumoral immun infiltrat bilan ifodalanishi PD-L1 o'simtasidan ko'ra anti-PD-L1 klinik javob bilan yaxshiroq o'zaro bog'liqdir. XCR1, BATF3, IRF8 va Flt3 ning ifoda darajalari, qatlamli anti-PD-L1-davolagan buyrak hujayrali karsinoma va o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlar uzoq va qisqa muddatli omon qolganlar, bu DC bilan ifodalangan PD-L1 muvaffaqiyatli anti-PD-L1 terapiyasining asosiy maqsadi bo'lishi mumkin. 45 PD-L1 yallig'lanish va saraton kasalligida ko'paygan holda DC kichik guruhlarida keng ifodalanadi. 45 46 DC bilan ifodalangan PD-L1 autoimmunitetning gomeostatik nazorati vazifasini bajaradi va yuqori faol T hujayralari javoblarini bevosita cheklaydi.47 Yaqinda chop etilgan ikkita nashrda tadqiqotchilar DC ning anti-PD-L1 terapiyasiga qo‘shgan hissasini shartli ravishda o‘rganishga harakat qilishdi. PD-L1ni yo'q qilish.48 49 Ikkala holatda ham PD-L1 ning DC larda tanlab ablatsiyasi o'simta o'sishini tizimli PD-L1 nokaut sichqonlari kabi samarali cheklab qo'ydi, bu DC larning anti-reinvigo reytingli T hujayralari reaktsiyasi uchun juda muhim ekanligini ko'rsatadi. -PD-L1 immunoterapiyasi. 48 49 Dastlabki paytlarda DC-maxsus PD-L1 delektsiyasi CD{52}} effektor T hujayralarida o'simta infiltratsiyasining kuchayishiga olib keldi, lekin proliferatsiya emas, bu T-hujayralarning to'planishi ortishi mumkinligini ko'rsatadi.48 Bu topilmalar shuni ta'kidlaydi. nazorat punktiga javob beradigan bemorlarni o'simta ifodasini emas, balki PD-L1 ning DC ifodasini o'lchash orqali eng yaxshi aniqlash mumkin.

Klassik PD-1/PD-L1 o'qidan tashqari, APC bilan ifodalangan PD-L1, shuningdek, B7.1 (CD80) kostimulyatsion molekulasini kanonik T hujayralarining kostimulyatsion retseptorlari CD28.34 ga nisbatan yuqori yaqinlik bilan bog'lashi mumkin. , T-hujayra immuniteti ham PD-L1−B7.1, ham PD-L1−PD1 oʻqlari tomonidan TCR signalini toʻgʻridan-toʻgʻri susaytirish yoki zarur kostimulyator signalni cheklash orqali bostirilishi mumkin.50 Ikki soʻnggi nashrlarda tadqiqotchilar turli xulosalarga kelishdi. PD-L1 ning cis o'zaro ta'sirini blokirovka qilish CD28 signalini kuchaytiradimi yoki yo'qligi haqida.45 48 PD-L1−B7.1 o'zaro ta'sirini buzish, aslida PD-L1/PD-1 ulanishiga ruxsat berish orqali o'simta o'sishini tezlashtirishi mumkin; ammo bu kuzatuv o'simta ichidagi T hujayralari sonining sezilarli o'sishi bilan birga bo'ldi, bu CD28-B7.1 orqali kuchaytirilgan astarlanish ham sodir bo'lgan bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.48 cis PD-L1− rolini aniqlashtirish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. B7.1 DClar bilan bog'lanishi va DC-maxsus PD-L1 TAMlar kabi boshqa miyeloid kichik to'plamlar tomonidan ifodalangan PD-1 bilan bog'lanadimi. DC lar T-hujayralarining sodda javoblarini samarali bajaradigan noyob ixtisoslashtirilgan APClardir.51 Yuqoridagi dalillar DC larning anti-PD-L1 samaradorligi uchun muhim ekanligini ko'rsatadi. Shunday qilib, PD-L1 blokadasi B7.1 ni chiqarish va quyi oqimdagi TCR faollashuvini inhibe qilish orqali o'simtaga qarshi T-hujayra javoblarining DC vositachiligida tayyorlanishini yaxshilash uchun maqsadli yondashuvni taklif qilishi mumkin.

PD-1/PD-L1 blokadasida MDSClarning murakkab roli

MDSC'lar bir nechta saraton kasalliklarida immunosupressiv rol o'ynashi mumkin bo'lgan nisbatan etuk bo'lmagan miyeloid hujayralarning heterojen guruhidir.52 53 PD-1/PD-L1 blokadasining MDSClarga ta'siri ko'p qirrali va ikki qirrali. qilich, chunki ular bir vaqtning o'zida o'smaga qarshi immunitetni keltirib chiqarishi va bag'rikenglikni rivojlantirishi mumkin.

Bilvosita tartibga solish

Anti-PD-1/PD-L1 terapiyalari o'smalarga qarshi miyeloid faollikni qo'zg'atish potentsialini ko'rsatgan bo'lsa-da, ular immunosupressiv MDSClarni jalb qilish kabi murakkab protümorigen natijalarga ham ega bo'lishi mumkin.54 Aylanib yuruvchi MDSClar melanomali bemorlarda yomon omon qolish bilan bog'liq. tekshiruv punkti terapiyasini olganlar.53 Anti-PD-1 terapiyasini olgan bemorlardan olingan metastatik melanoma biopsiyalarida o'simta infiltratsiya qiluvchi MDSClarning chastotasi sezilarli darajada oshadi. 55 Bu ishga IFN- ni chiqaradigan anti-PD{11}}faollashtirilgan T hujayralari sabab bo'lishi mumkin, bu o'simtaning ichki NLRP3 yallig'lanishini qisman qo'zg'atadi.54 NLRP3 faolligi CXCL vositachiligida granulotsitik MDSClarni jalb qiladi. , anti-PD-1 terapiya aniq salbiy teskari aloqa zanjirida anti-PD-1 qarshilikka olib kelishi mumkin. IFN-ga qo'shimcha ravishda nazorat punktida faollashtirilgan CD{25}} T hujayralari ko'proq TNF-ni chiqaradi, bu ikkalasi ham CSF1 ning o'simta hosil bo'lishiga olib keladi. CSF1, o'z navbatida, protümorigen TAMlar va MDSClarning farqlanishi va omon qolishiga olib keladi, bu esa nazorat nuqtasi qarshiligini oshiradi.56 Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, nazorat punkti samaradorligini oshirishning aniq strategiyalaridan biri MDSClarning infiltratsiyasini cheklashdir. Haqiqatan ham, oshqozon osti bezi saratoni, yo'g'on ichak saratoni va ko'krak saratoni modellarida CXCR2 blokadasi MDSClarni jalb qilishni bostiradi, o'smaga qarshi immunitetni qo'zg'atadi, T hujayralari sonini oshiradi va o'smalarni antiPD-1 terapiyasiga sezgir qiladi. 57 Yuqoridagi tadkikotlar PD-1/PD-L1 nazorat punkti blokadasi MDSClarni kengaytirish va jalb qilish orqali nazorat punkti qarshiligini bilvosita keltirib chiqarishi mumkinligini aniq ko'rsatib turibdi. Bir nechta qattiq o'smalarni davolash MDSC kemotaksisini cheklash uchun maqsadli strategiyalar bilan nazorat nuqtasi terapiyasini birlashtirishdan foyda keltirishi mumkin.

To'g'ridan-to'g'ri tartibga solish

MDSClar ham PD-1, ham PD-L1 ni ifodalashi mumkin, bu esa nazorat nuqtasi blokadasi tomonidan nishonga olinganda MDSC bilan bog'liq immunosupressiyaning qaytarilishiga olib kelishi mumkin.58-60 Boshqa miyeloid nasllarda bo'lgani kabi, PD ning MDSC ifodasi-1 va PD-L1 yallig'lanish sharoitida induksiyalanadi.58 Faollashtirilgan T hujayralari IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1 o'qi orqali PD-L1 ning MDSC ifodasini targ'ib qilishi mumkin.59 PD-1/PD-L1 yuqori ifodalangan MDSClar proliferatsiyaning yuqori sur'atlarini namoyish etadi, bu esa ko'plab saraton turlarining TMEda mustahkam kengayishiga olib keladi.58 PD-1 va PD-L1 ning MDSClar tomonidan birgalikda ifodalanishi ham anti-PD-1, ham antiPD-L1 ekanligini ko'rsatadi. ularning MDSC qayta qurish salohiyati uchun baholanishi kerak. Haqiqatan ham, ko'p miyelom modelida anti-PD-1 va anti-PD-L1 bilan birgalikda davolash MDSC vositachiligida saraton rivojlanishining har ikkalasiga qaraganda ko'proq darajada oldini oldi.60 Melanoma, bosh kabi saratonlardan farqli o'laroq. va bo'yin skuamoz hujayrali karsinomasi (HNSCC) PD-1/PD-L1 blokadasidan so'ng granulotsitar MDSC infiltratsiyasining kamayganligini ko'rsatadi.61 Ushbu model MDSCni jalb qilishning turli mexanizmlarini o'z ichiga oladimi yoki PDni to'g'ridan-to'g'ri blokadasi{{40} aniq emas. }} MDSC proliferatsiyasini inhibe qilmoqda. MDSClarda PD-L1 ning antagonizmi T hujayralarining immunosupressiv polarizatsiyasini kamaytirishi ko'rsatilgan. Kokultura eksperimentlarida MDSClarni antiPD-L1 bilan davolash T-hujayralarining ko'payishi va IFN- ishlab chiqarish tezligining oshishiga olib keldi, bu IL6 va IL10 ishlab chiqarishning kamayishi natijasi bo'lishi mumkin.62 63 Yuqorida muhokama qilingan tadqiqotlar nozik va murakkabligini ta'kidlaydi. Tekshirish punkti terapiyasining MDSClarga ta'siri. PD-1/PD-L1 blokadasi MDSC bilan bog'liq immunosupressiyani to'g'ridan-to'g'ri bekor qilish orqali natijalarni yaxshilashi mumkin, shu bilan birga MDSC ishga olish orqali nazorat punkti qarshiligini sinxron ravishda boshqaradi.

Tug'ma limfotsitlar va PD-1/PD-L1 blokadasi

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar tug'ma limfotsitlarni nazorat nuqtasi ingibitorlarining yangi nishoni sifatida aniqladi.64 65 Tug'ma limfotsitlar ikkita katta tarmoqqa bo'linadi: tabiiy qotil (NK) hujayralar va tug'ma limfoid hujayralar (ILC). ILClar yana ILC1, ILC2, ILC3 va limfoid to‘qima induktori (LTi) hujayralariga bo‘linadi.66 NK hujayralari CD8+ T hujayralarini funksional aks ettiradi, chunki ular o‘smaga qarshi sitotoksik faollikni namoyon qiladi. Taqqoslash uchun, ILC kichik to'plamlari CD4+ T yordamchi (Th) hujayra kichik to'plamlariga o'xshash rollarga ega bo'lgan to'qimalarda yashovchi populyatsiyalardir. ILC1lar hujayra ichidagi patogenlarni nazorat qilish uchun IFN- hosil qiladi, ILC2lar parazitlarni nishonga olish uchun IL-4, IL-5 va IL-13 hosil qiladi, ILC3lar esa IL-17 va IL{{16} chiqaradi. }} hujayradan tashqari bakteriyalar va zamburug'lardan himoya qilish uchun.67 LTi hujayralari ikkilamchi limfoid to'qimalarning shakllanishi uchun juda muhimdir.67

NK hujayralari

Buyrak hujayrali karsinoma kabi qattiq o'smalar NK hujayralari tomonidan kuchli infiltratsiya qilinishi mumkin.66 Bu tug'ma limfotsitlar konstitutsiyaviy ifodalangan faollashtiruvchi va inhibitiv retseptorlari tomonidan tartibga solinadi, ular stressdan kelib chiqadigan ligandlarni va I sinfdagi va kanonik bo'lmagan MHC mokullarida turli xil saqlanib qolgan motivlarni taniydilar. .68 NK hujayralari sezilarli darajada PD-1 ifodalaydimi yoki yo'qligi haqida qarama-qarshi hisobotlar mavjud. Ba'zi guruhlar sichqonchani ham, odamning ham NK hujayralarini PD-1 ifoda etmasligini ta'kidlaydi;69, ammo boshqa guruhlar PD-1-bir nechta saraton turlarida NK hujayralarini ifodalashini xabar qilishgan.70 Ehtimol, PD-1 ma'lum yallig'lanish sharoitida NK hujayralari tomonidan ifodalanadi. O'simtadan olingan NK hujayralari PD-1 ni tartibga soladi, bu esa PD-L1 tomonidan qo'shilganda, NK hujayralari vositachiligidagi o'smaga qarshi immunitetni susaytiradi. 71 Rivojlanayotgan dalillar shuni ko'rsatadiki, PD-1/PD-L1 blokadasi NK hujayralarining to'planishini va ko'p miyelom hujayralariga qarshi sitotoksiklikni oshiradi.64 Bundan tashqari, anti-PD-1 terapiyasi NK hujayralari faollashuvi va ishlab chiqarishni qo'zg'atishi mumkin. IFN-. 72 Vaziyatni yanada murakkablashtirish uchun NK xujayralari PD-L1 ni ifodalashi mumkin, bu esa agonizaga uchraganida antitumor funksiyasini kuchaytiradi.73 In vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, antiPD-L1 dan foydalanish nafaqat NK hujayralariga salbiy PD{29}} kirishini bloklaydi, balki PD-L1+ NK hujayralarini faollashtiradi, bu esa o'simtani rad etishning kuchayishiga olib keladi.73 Garchi NK hujayralari PD-1/PD-L1 blokadasining qo'shimcha maqsadi bo'lsa-da, NK hujayralarining faolligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. o'ziga xos PD-1/PD-L1 blokadasi qattiq o'smalarda klinik ahamiyatga ega va bu tug'ma immun hujayralarida PD-L1 signalizatsiyasi uchun fiziologik rol mavjudmi yoki yo'qmi.

Tug'ma limfoid hujayralar

Tekshirish nuqtasi ingibitorlari, shuningdek, saraton kabi patologik sharoitlarda ILC javoblarini qayta shakllantirishga qodir.74 Differensiallashganda ILC progenitatorlarida yuqori PD-1 ifodasi yo'qolsa-da, PD-1 darajalari to'qimalarga xos bo'lganlarga javoban ko'tarilishi mumkin. ishoralar. PD-1 o'pka yallig'lanishi kontekstida to'qimalarda yashovchi ILC2larda ko'tariladi.75 PD1yuqori effektli ILC2larning kamayishi gripp va allergen ta'sirida yallig'lanishni kamaytiradi.75 PD1 ning ILClarda ifodalanishi o'smaga qarshi immunitet uchun ham tegishli. O'simta infiltratsiya qiluvchi ILC2 (TILC2) oshqozon osti bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarning uzoq muddatli omon qolishini bashorat qiladi.76 TILC2lar PD-1ning sezilarli darajasini bildiradi va TILC2 zichligi anti-PD-1 terapiyasini oshiradi. 76 Oshqozon osti bezi saratonining ortotopik modelida ILC yetishmaydigan xostlarga qabul qilingan TILC2lar anti-PD-1 terapiyadan so'ng o'simta yukini kamaytirish uchun qisman javobgar bo'lgan.76 ILC2larga qo'shimcha ravishda ILC3lar ham nazorat punkti terapiyalari ham ta'sir qiladi. ILC3lar birlamchi va metastatik o'smalarda PD-1 ni ifodalaydi,65 va ILC3sdagi PD-1/PD-L1 o'qi sitokinlar sekretsiyasini va immun tolerantlikni tartibga soladi.77 Garchi uning dastlabki bosqichlarida bo'lsa ham, ularning rolini o'rganish Tekshiruv punkti terapiyasi paytida ILClar saraton immunoterapiyasi uchun istiqbolli yangi sohadir.

CTLA{0}} blokadasining tug'ma immun hujayralariga ta'siri

CTLA{0}} ifodasi asosan T-hujayra nasl-nasabi va ba'zi saraton kasalliklari bilan cheklangan bo'lsa-da, anti-CTLA-4 terapiyasining tug'ma immun to'plamlarga ko'plab bilvosita ta'siri mavjud. Anti-CTLA-4 blokadasi HNSCC ning spontan modelida o'simta infiltratsiya qiluvchi MDSC va protümorigen TAM sonini kamaytiradi.78 Bundan tashqari, anti-CTLA-4 bilan davolangan rivojlangan melanomali bemorlarda intratumoral MDSC soni kamayadi. Ularning tolerogen profillarining o‘zgarishi bilan.79 Yuqorida aytib o‘tilganidek, Gubin va boshqalar nazorat punkti blokadasi, shu jumladan anti-CTLA-4 terapiyasi miyeloid bo‘linmani qayta shakllantirish qobiliyatini ko‘rsatdi.10 Anti-CTLA-4 terapiyasi IFN{15}}bog'liq jarayonda TAMlarni NF-kB bilan bog'liq genlarning ko'payishi bilan tavsiflangan o'smaga qarshi fenotipga nisbatan bilvosita qutblaydi.10 Shunisi e'tiborga loyiqki, yaqinda nashr etilgan nashr inson anti-CTLA{{ samaradorligini ko'rsatdi. 20}} qisman antikorning Fc qismiga va uning CD32a kabi Fc-retseptorlariga yaqinligi bilan bog'liq bo'lib, ular bir nechta tug'ma kichik to'plamlar bilan ifodalangan.80 Anti-CTLA-4 bilan davolash CTLA ning kamayishiga olib keldi{{26} } Treglarni ifodalash, nazorat nuqtasi blokadasi vaqtida antikorga bog'liq hujayra sitotoksikligi uchun mas'ul bo'lgan tug'ma kichik to'plamlarning qo'shimcha rolini ta'kidlaydi.80 Biroq, bu ta'sirlar CTLA{30}} maqsadli antikorning IgG sinfiga juda bog'liq bo'lishi mumkin. CTLA{31}} ning tug'ma immun nasllarga bevosita ta'siri haqida ko'proq dalillar mavjud. O'simtaga infiltratsiya qiluvchi NK hujayralarining kichik to'plamlari CTLA-4 va CD28 ni ifodalaydi va CTLA{35}} blokadasi etuk DCs bilan kokulturada NK hujayralari tomonidan IFN chiqarilishini inhibe qilishi aniqlandi.81 Xulosa qilib aytganda, anti-PD1/ PD-L1 terapiyasi, anti-CTLA-4 terapiyasi o'simta infiltratsiya qiluvchi tug'ma immun to'plamlarida global siljishlarni keltirib chiqarishga qodir. CTLA-4 va CD28 ning o'simtaga infiltratsiya qiluvchi NK hujayralarida ifodalanishi haqidagi hisobotlar anti-CTLA-4 blokadasining NK hujayralariga xos ta'siri T hujayralariga noto'g'ri bog'langanligini baholash uchun qo'shimcha harakatlar zarurligini ko'rsatadi. .

cistanche o'simlik - immunitet tizimini oshiradi

Rivojlanayotgan nazorat punktlari inhibitorlari va ularning tug'ma immunitet hujayralariga ta'siri

PD-1/PD-L1 va CTLA-4 ga qaratilgan tekshiruv punkti terapiyasining klinik muvaffaqiyati potentsial terapevtik maqsadlar sifatida qo'shimcha koinhibitor va kostimulyator retseptorlarini aniqlashga katta qiziqish uyg'otdi. PD-1 va CTLA-4 dan keyin limfotsitlarni faollashtiruvchi geni 3 (LAG3) klinik maqsadli uchinchi inhibitiv retseptor edi.82 Limfoid nasllarda LAG3 faollashtirilgan T hujayralarida, Treglarda va yuqori darajada ifodalanadi. NK hujayralari.82 Miyeloid quyi to'plamlarda LAG3 antiviral javoblarni kuchaytirish uchun muhim bo'lgan plazmatsitoid DClarda (pDC)83 va B-hujayrali limfoma kabi saratonga xos bo'lgan ayrim sharoitlarda TAMlarda topiladi.84 Qizig'i shundaki, LAG{{ 17}}null sichqonlarda makrofaglar, granulotsitlar va pDClar soni ko'paygan; Shunday qilib, retseptor gematopoezni tartibga solishda rol o'ynashi mumkin.83 LAG3 va T-hujayra-immunoglobulin-va-musin-domenini o'z ichiga olgan molekula-3 (TIM3) birgalikda ifodalovchi Tregs populyatsiyasi makrofaglarning yallig'lanishga qarshi faollashuvini bostiradi85. LAG3 blokadasi anti-PD-1/PD-L1 va/yoki anti-CTLA-4 terapiyalarining bilvosita ta'siri bilan sinergiya qilishi mumkin, bu esa TAM fenotipini antitumor holatga o'zgartiradi. LAG3 ning T hujayralarida ma'lum immunosupressiv roliga qaramay, miyeloid pastki to'plamlarni LAG3 tomonidan tartibga solish bo'yicha tadqiqotlar hali ham cheklangan.

LAG3 singari, Ig va ITIM domenlari bilan T-hujayra-immunoreseptorlari (TIGIT) asosan T hujayralari va NK hujayralarida ifodalangan koinhibitor retseptordir. TIGIT APC va turli saratonlarda ifodalangan turli xil nektinga o'xshash molekulalar bilan o'zaro ta'sir qiladi, bu T va NK hujayralarining ko'payishi va IFN ishlab chiqarishning buzilishiga olib keladi.86 Qizig'i shundaki, MDSC vositachiligida NK hujayralarini bostirish qisman TIGITga bog'liq bo'lishi mumkin. anti-TIGIT antikori sifatida MDSC kokulturasi tajribalarida NK hujayra disfunktsiyasini bartaraf etishga muvaffaq bo'ldi.87 Ushbu topilma asosidagi mexanizm T hujayralari kontekstida xabar qilinganidek, MDSClarda Arg1 ekspressiyasining pasayishini o'z ichiga olishi mumkin.88 PD{16 }} null sichqonlari, TIGIT-null sichqonlari turli saraton modellarida o'simta o'sishini kamaytirdi89 va bu sichqonlardan ajratilgan NK hujayralari maqsadli hujayralar tomonidan faollashtirilganda IFN-y sekretsiyasining kuchayganligini ko'rsatadi.90 Antivirusning bilvosita ta'sirini baholash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. - miyeloid pastki to'plamlarda TIGIT blokadasi. TIGIT va LAG3 dan farqli o'laroq, TIM3 keng miqyosda ifodalanadi va tug'ma va adaptiv immun to'plamlarini bevosita tartibga soladi.91 Xususan, TIM3 T hujayralari, NK hujayralari, makrofaglar, TAMlar, DC va mast hujayralarida topiladi.91 TIM3 agonizmi ikkalasida ham yallig'lanish signalini kamaytiradi. adaptiv va tug'ma hujayra turlari va shuning uchun kelajakdagi immunoterapiya uchun jozibador maqsaddir.92 T hujayralarida TIM3 blokadasi Th1 proliferatsiyasini va IFN ishlab chiqarishni oshiradi.93 So'nggi topilmalar NK hujayralarining sitotoksisitesi TIM3 ifodasi bilan ham susaytirishini ta'kidlaydi. ona-homila tolerantligida rol o'ynaydi.91 Makrofaglarda TIM3 signalizatsiyasi yallig'lanishni susaytiradi va fagotsitlar sig'imini cheklaydi.91 Bundan tashqari, TIM3 blokadasi MDSC to'planishini kamaytiradi va HNSCC modelida o'simta o'sishini sekinlashtiradi.94 DC liniyasi ichida TIM3 asosan CD8+ /CD103+ DClar tomonidan ifodalanadi, ular o'zaro taqdimot orqali CD8+ T hujayra javoblarini tayyorlashga ixtisoslashgan.91 DClarda TIM3 signalizatsiyasining natijasi har xil va ikkalasiga ham ega bo'lishi mumkin. immunosupressiv va protümorigen ta'sir qiladi. Lipopolisakkarid va TIM3 ligand galektin-9 bilan doimiy to'qnashuv hujayralari chizig'ini davolash TNF ishlab chiqarishni sezilarli darajada oshirdi.95 Biroq, TIM3 DNKga xos TLRlarning kirishiga xalaqit berib, yallig'lanishni yumshatishi ham ko'rsatildi.96 TIM3 blokadasi o'smaga qarshi yaxshilaydi. CD103+ DCs91 tomonidan oʻzaro taqdimotni kuchaytirish va T-hujayra kimyoatrakanti CXCL9 ning DC ekspressiyasini oshirish orqali DC-T hujayralari oʻzaro aloqasi.97 Qizigʻi shundaki, fibrosarkoma modelida TIMga qarshi DClar talab qilingan{61 }}Kimyoterapiya samaradorligini oshirdi. Bu natijalar shuni ko'rsatadiki, TIM3 kimyoterapiya sabab bo'lgan immunogen hujayralar o'limi sharoitida DC faollashuvi, antigen taqdimoti va DC o'zaro ta'sirini inhibe qilishi mumkin.96 Birgalikda olingan bo'lsak, TIM3 ning tug'ma va adaptiv kichik to'plamlarda keng ifodalanishi va uning ikkalasi o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikdagi rolini ko'rsatadi. , TIM3 ni istiqbolli immunoterapevtik maqsad sifatida ta'kidlang. Yangi koinhibitor retseptorlarining paydo bo'lishi qaysi maqsadlar mavjud nazorat punkti terapiyasi bilan sinergiya qilishini va tug'ma va moslashuvchan bo'linmalarda o'smaga qarshi immunitetni keng miqyosda kuchaytirishni sinchkovlik bilan baholashni talab qiladi.

XULOSALAR

Ushbu sharhda ta'kidlangan tadqiqotlar nazorat punkti blokadasi va tug'ma immunitet o'rtasidagi munosabatlarning murakkab rasmini tasvirlaydi. Miyeloid hujayralar va tug'ma limfotsitlar ham to'g'ridan-to'g'ri, ham bilvosita mexanizmlar orqali nazorat nuqtasi samaradorligi va qarshilikka hissa qo'shadi. Tadqiqotchilar va klinisyenlar oldidagi vazifa saraton kasalligiga qarshi kurashda immunoterapiyadan oqilona foydalanishi va birlashtirishi uchun nazorat punktlari terapiyasining xilma-xil va ba'zan qarama-qarshi ta'sirini muvozanatlashdan iborat. Tekshirish punkti blokadasining diqqatini "T hujayra markazlashuvi" dan murakkab va o'zaro bog'langan TMEning yanada yaxlit ko'rinishiga o'tkazish prognozni o'zgartiruvchi terapiyaga muhtoj bo'lgan ko'plab bemorlarga nazorat punkti blokadasining afzalliklarini kengaytirish uchun yangi imkoniyatlarni ochib berishi mumkin.

ADABIYOTLAR

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. CTLA-4 blokadasi orqali o'smaga qarshi immunitetni kuchaytirish. Fan 1996;271:1734–6.

2 Wilky BA. Immunitetni nazorat qilish ingibitorlari: zamonaviy immunoterapiyaning asoslari. Immunol Rev 2019;290:6–23.

3 Nishimura H, Nose M, Hiai H va boshqalar. ITIM motivini tashuvchi immunoreseptorni kodlovchi PD-1 genini buzish orqali qizil yugurukga o'xshash otoimmün kasalliklarning rivojlanishi. Immunitet 1999;11:141–51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. PD-1 yo'li saraton kasalligida immunitetdan qochish mexanizmlarini yengish uchun terapevtik maqsaddir. Mutaxassisning maqsadlari 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G va boshqalar. Saraton uchun immunoterapiyada koinhibitor yo'llari. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Ctla{1}} ishtiroki IL-2 to'planishini va tinch T hujayralari faollashgandan so'ng hujayra siklining rivojlanishini inhibe qiladi. J Exp Med 1996; 183: 2533-40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN va boshqalar. CTLA-4 ning yo'qolishi lenfoproliferatsiyaga va ko'p organli to'qimalarning halokatli nobud bo'lishiga olib keladi, bu esa CTLA-4 ning muhim salbiy tartibga soluvchi rolini ochib beradi. Immunitet 1995;3:541–7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. T-hujayra makrofaglar funktsiyasini tartibga solish. Curr Opin Immunol 1995;7:400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C va boshqalar. Listeria tomonidan qo'zg'atilgan makrofaglar tomonidan ishlab chiqarilgan IL-12 orqali Th1 CD4+ T hujayralarining rivojlanishi. Fan 1993;260:547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP va boshqalar. Yuqori o'lchovli tahlil muvaffaqiyatli Immunitet-Checkpoint saraton terapiyasi paytida miyeloid va limfoid bo'linmalarni qayta qurishni belgilaydi. Hujayra 2018;175:1443.

Milodiy 11 Rud. Saraton immunoterapiyasida yangi istiqbol: miyeloid hujayralardagi PD-1 immun nazorat nuqtasi blokadasini tashkil etishda markaziy o'rinni egallaydi. Ilmiy immunologiya 2020;5:eaaz8128.

12 Vang F, Li B, Vey Y va boshqalar. O'simtadan olingan ekzosomalar odamning oshqozon saratonida PD1+ makrofag populyatsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa kasallikning rivojlanishiga yordam beradi. Onkogenez 2018;7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW va boshqalar. O'simta bilan bog'langan makrofaglar tomonidan Pd-1 ifodasi fagotsitoz va o'sma immunitetini inhibe qiladi. Tabiat 2017;545:495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Styuart J va boshqalar. Anti-Pd{2}} terapiyasi makrofaglarni M2 fenotipidan M1 fenotipiga yo'naltiradi va o'pka metastazlarining regressiyasini keltirib chiqaradi. Saraton tibbiyoti 2018; 7: 2654–64.

15 Strauss L, Mahmud MAA, Weaver JD. Miyeloid hujayralardagi PD-1 ning maqsadli yo'q qilinishi o'smaga qarshi immunitetni keltirib chiqaradi 2020;5.

16 Chen V, Vang J, Jia L va boshqalar. Hujayraning dasturlashtirilgan o'limi-1 yo'lining susayishi zimozan tomonidan qo'zg'atilgan makrofaglarning M1 polarizatsiyasini oshiradi. Hujayra o'limi Dis 2016;7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Vang YL va boshqalar. Makrofaglar tomonidan Pd{1}} ifodasi mikrobial klirensni va sepsisga tug'ma yallig'lanish reaktsiyasini o'zgartirishda patologik rol o'ynaydi. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A va boshqalar. IL6 va PD-1/PD-L1 signallarining kombinatsiyalangan blokadasi ularning o'simta mikromuhitida immunosupressiv ta'sirini o'zaro tartibga solishni bekor qiladi. Cancer Res 2018;78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Bloklash IL-1 sichqonchaning ko'krak saratonida immunosupressiyani bekor qiladi va o'simtani bekor qilish uchun anti-PD-1 bilan sinergiya qiladi 2019;116:1361-9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M va boshqalar. PD-1/PD-L1 o'qi surunkali limfotsitik leykemiyada monotsitlarning immun metabolik disfunktsiyalariga yordam beradi. Leykemiya 2017; 31: 470-8.

21 Yao A, Liu F, Chen K va boshqalar. Dasturlashtirilgan o'lim 1 etishmovchiligi sichqonlarda o'murtqa shikastlanganidan keyin M1 fenotipiga makrofaglar / mikrogliyalarning polarizatsiyasini keltirib chiqaradi. Neyroterapiya 2014; 11: 636-50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL va boshqalar. Immuno-PET miyeloid bo'linmani PD-1 blokadasi 2019;116:16971-80 ostida o'smaga qarshi javob natijasiga asosiy hissa qo'shuvchi sifatida belgilaydi.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD va boshqalar. HPV bilan bog'liq bosh va bo'yin skuamoz hujayrali karsinomasining immun qarshiligida PD -1: PD-L1 yo'lining roli haqida dalillar. Cancer Res 2013; 73: 1733-41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH va boshqalar. Pd-1 blokadasi adaptiv immun qarshilikni inhibe qilish orqali javoblarni keltirib chiqaradi. Tabiat 2014;515:568–71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R va boshqalar. Anti-PD-L1 bilan davolash makrofaglar bo'linmasini funktsional qayta qurishga olib keladi. Cancer Res 2019;79:1493–506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF va boshqalar. T hujayralariga Pd-L1 qo'shilishi saraton kasalligida qo'shni makrofaglar va effektor T hujayralarining o'z-o'ziga bardoshliligi va bostirilishiga yordam beradi 2020; 21: 442-54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. PD1 va LAG3 ning klinik blokadasi - potentsial ta'sir mexanizmlari. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA va boshqalar. Xatarli hujayralardagi Pd-L1 ifodasi nazorat punkti terapiyasi uchun zaruriy shart emas. Onkoimmunologiya 2017;6:e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR va boshqalar. Anti-PD-1 terapiyasiga javob bilan PD-1, PD-1 ligandlari va o'simta immun mikro muhitining boshqa xususiyatlari assotsiatsiyasi. Klinik saraton tadqiqotlari 2014; 20: 5064-74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA va boshqalar. Pd-L1 xost hujayralarida PD-L1 blokadasi vositasida o'sma regressiyasi uchun juda muhimdir. Klinik tekshiruvlar jurnali 2018;128:580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar PDL1+ neytrofillarni IL6-STAT3 yo'li orqali induktsiya qiladi, bu esa gepatotsellyulyar karsinomada immunitetni bostirishga yordam beradi. Hujayra o'limi Dis 2018;9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A va boshqalar. Sichqonlarda o'smaga qarshi immunitetni bostirishda vositachilik qilish uchun o'simta va PD-L1 xost hujayrasi talab qilinadi. Nat Commun 2017;8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. Dasturlashtirilgan hujayra o'limi ligand 1 (PD-L1) signalizatsiyasi makrofaglarning ko'payishi va faollashuvini tartibga soladi 2018; 6: 1260-73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN va boshqalar. Pd-L1 B7-1 bilan bir xil hujayra yuzasida faqat cisda bog'lanadi. saraton immunologiyasi tadqiqoti 2018;6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF va boshqalar. PD-1 va PD-L1 blokadasining kombinatsiyasi me'da osti bezi kanali adenokarsinomasida Neoantigen-Spesifik T-hujayrasi vositachiligida mustahkam immunitetni kuchaytiradi. Hujayra vakili 2019;28:2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F va boshqalar. IFN - Ko'p effektli funktsiyalarni bajarish uchun inson dendritik hujayralarini qurollantiradi. J Immunol 2008; 180: 1471-81.

37 He T, Tang C, Xu S va boshqalar. Interferon gamma DC2.4 dendritik hujayra chizig'ining hujayrali kamolotini rag'batlantiradi, bu esa samarali sitotoksik T hujayralari javoblarini va o'smaga qarshi immunitetni keltirib chiqaradi. Cell Mol Immunol 2007; 4: 105-11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH va boshqalar. Muvaffaqiyatli anti-PD-1 saraton immunoterapiyasi IFN- va IL-12 sitokinlarini o'z ichiga olgan T-hujayralari-dendritik hujayralar o'zaro bog'lanishini talab qiladi. Immunitet 2018;49:1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL va boshqalar. Dendritik hujayralardagi PD-1 ifodasi CD8 + T hujayralari funktsiyasini va o'smaga qarshi immunitetni bostiradi. Onkoimmunologiya 2016;5:e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD va boshqalar. O'simta-infiltratsiya qiluvchi dasturlashtirilgan o'lim retseptorlari-1 + Dendritik hujayralar tuxumdon saratonida immunitetni bostirishga vositachilik qiladi. Immunologiya jurnali 2011; 186: 6905-13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J va boshqalar. Induksiyalangan PD-1 ning faollashtirilgan dendritik hujayralarning omon qolishidagi salbiy roli. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.

42 Yao S, Vang S, Zhu Y va boshqalar. Dendritik hujayralardagi Pd-1 bakterial infektsiyaga qarshi tug'ma immunitetga to'sqinlik qiladi. Qon 2009; 113: 5811-8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J va boshqalar. Pd-1 NF-kB ni faolsizlantirish orqali tuxumdon o'simtasi - infiltratsiya qiluvchi dendritik hujayralar funktsiyasini to'xtatadi. Cancer Res 2016;76:239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M va boshqalar. Saraton kasalliklarida MPDL3280A anti-PD-L1 antikoriga javobning bashoratli korrelyatsiyasi. Tabiat 2014;515:563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V va boshqalar. Dendritik hujayralar PD-L1 blokadasi saratoni immunoterapiyasiga 2020;12 javoblarni belgilaydi.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E va boshqalar. Miyelom suyak iligidagi plazma va dendritik hujayralardagi PDL1 ifodasi maqsadli anti-PD1-PDL1 terapiyasining foydasini ko'rsatadi. PLoS One 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D va boshqalar. Dendritik hujayralar PD-1 retseptorlari + tartibga soluvchi T hujayralarining gomeostazini nazorat qilish orqali markaziy asab tizimidagi otoimmunitetni yaxshilaydi. Immunitet 2012;37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J va boshqalar. Dendritik hujayralar tomonidan Pd-L1 ifodasi saraton kasalligida T-hujayra immunitetining asosiy regulyatoridir. Tabiat saratoni 2020;1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z va boshqalar. Dendritik hujayralardagi Pd-L1 T hujayralari faollashuvini susaytiradi va immun nazorat nuqtasi blokadasiga javobni tartibga soladi. Nat Commun 2020;11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB va boshqalar. Dasturlashtirilgan o'lim-1 ligand 1 T-hujayralarining javoblarini inhibe qilish uchun B7-1 kostimulyatsion molekula bilan maxsus o'zaro ta'sir qiladi. Immunitet 2007;27:111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahud MH. Dendritik hujayralar va saraton immunoterapiyasi. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Miyeloid hujayralarni o'smalar tomonidan muvofiqlashtirilgan tartibga solish. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R va boshqalar. Nivolumab bilan davolangan, ipilimumabdan keyin kuchaygan metastatik melanomali bemorlarning I/II bosqichini o'rganish. Saraton immunologiyasi tadqiqotlari 2016; 4: 345-53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC va boshqalar. O'simtaning ichki PD-L1 / NLRP3 yallig'lanish signalizatsiya yo'li anti-PD-1 immunoterapiyaga qarshilik ko'rsatadi. Klinik tekshiruvlar jurnali 2020;130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J va boshqalar. Pd-1 blokadasi intratumoral xotira T hujayralarini kengaytiradi. Saraton immunologiyasi tadqiqotlari 2016; 4: 194-203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. T hujayralari tomonidan qo'zg'atilgan CSF1 melanoma qarshiligini PD1 blokadasiga rag'batlantiradi 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG va boshqalar. Cxcr2 inhibisyonu metastazlarni chuqur bostiradi va oshqozon osti bezi kanali adenokarsinomasida immunoterapiyani kuchaytiradi. Saraton hujayrasi 2016; 29: 832-45.

58 Nam S, Li A, Lim J va boshqalar. Miyeloid kelib chiqadigan bostiruvchi hujayralar (MDSC) yuzasida PD-1 oqsilini ifodalash va tartibga solish tahlili. Biomol Ther 2019;27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Li JR va boshqalar. O'simtadan kelib chiqqan miyeloid kelib chiqadigan supressor hujayralarida PD-L1 ning ifoda profillari va regulyatsiyasi. Onkoimmunologiya 2016;5:e1247135.

60 Gorgün G, Samur MK, Cowens KB va boshqalar. Lenalidomid ko'p miyelomda immunitetni nazorat qilish nuqtasini blokirovkadan kelib chiqadigan immunitet reaktsiyasini kuchaytiradi. Klinik saraton tadqiqotlari 2015; 21: 4607-18.

61 GT Y, LL B, Huang CF va boshqalar. Pd{1}} blokadasi HPV-manfiy bosh va bo'yin skuamoz hujayrali karsinomasida CD47/SIRPalpha o'qini inhibe qilish tufayli immunosupressiv miyeloid hujayralarni susaytiradi. Oncotarget 2015;6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B va boshqalar. Pd-L1 HIF-1 ning yangi to'g'ridan-to'g'ri maqsadi va uning gipoksiya bilan kuchaytirilgan MDSC vositachiligida T hujayralari faollashuvi ostida blokadasi. Eksperimental tibbiyot jurnali 2014; 211: 781-90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A va boshqalar. Miyeloiddan olingan bostiruvchi hujayralardagi nazorat nuqtasi molekulalarining ifodasi. Immunol Lett 2017; 192: 1-6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A va boshqalar. PD-1/PD-L1 o'qi ko'p miyelomga qarshi tabiiy qotil hujayrani modulyatsiya qiladi: CT-011 uchun terapevtik maqsad, yangi monoklonal anti-PD-1 antikori. Qon 2010; 116: 2286–94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E va boshqalar. Birlamchi va metastatik o'smalarning plevral efüzyonlarida tug'ma limfoid hujayralar mavjudligi: PD-1 retseptorlarining funktsional tahlili va ifodasi 2019;145:1660-8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC va boshqalar. Maqsadli terapiya: Bemorning NK hujayrali o'smalari immunitetini nazorat qilish uchun do'stlar yoki dushmanlarmi? Saraton 2020;12:774.