Buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarda genetik testlarni ko'rib chiqish: bitta nukleotidli variantlarning diagnostik rentabelligi va buyrak fenotiplari guruhlari bo'ylab va ichida baholangan nusxalar soni o'zgarishlari

AbstraktGenetik buyrak kasalligiturli xil kasalliklar guruhini o'z ichiga oladi. Bularni taxminan konjenital anomaliyalarning fenotip guruhlariga bo'lish mumkinbuyrak va siydik yo'llari, siliopatiyalar, glomerulopatiyalar, tosh kasalliklari, tubulointerstitial buyrak kasalligi va tubulopatiyalar. Ko'pgina etiologiyalar surunkali buyrak kasalligiga olib kelishi mumkin, bu esa buyrak kasalligining oxirgi bosqichiga o'tishi mumkin. Har bir alohida kasallik kamdan-kam uchraydigan bo'lishiga qaramay, bu genetik kasalliklar birgalikda buyrak kasalliklarining katta qismini tashkil qiladi. Ommaviy parallel ketma-ketlikning joriy etilishi bilan genetik test yanada qulayroq bo'ldi, ammo diagnostika samaradorligini har tomonlama tahlil qilish yo'q. Ushbu sharhda 115 ta maqola kiritilgan tizimli adabiyotlarni qidirish orqali buyrak kasalliklari fenotiplarining to'liq diagnostikasi bo'yicha va genetik testlarning diagnostik samaradorligi haqida umumiy ma'lumot berilgan. Diagnostika samaradorligiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan bemor, test va kohort xususiyatlari ta'kidlangan. Nusxa sonining o'zgarishini aniqlash va ularning diagnostika samaradorligiga qo'shgan hissasi barcha fenotip guruhlari uchun tavsiflangan. Shuningdek, genetik tashxisning bemor va uning oila a'zolariga ta'siri diagnostika bo'lishi mumkin,terapevtik, va prognostik, orqali ko'rsatiladimaqolalar kiritilgan. Ushbu ko'rib chiqish klinisyenlarga o'z bemorlarida buyrak kasalligining genetik sababini topishning apriori ehtimolini baholashga imkon beradi.

Kalit so‘zlar:CKD, CNV,diagnostika samaradorligi, genetik test, MPS, nefrogenez, ko'rib chiqish

CKD DAVOLASI UCHUN CISTANCHE BILISH UCHUN SHU YERGA BOSING

1|KIRISH

Genetik buyrak kasalliklarikasalliklarning heterojen guruhini tashkil qiladi, ular alohida-alohida kamdan-kam uchraydigan bo'lsa-da, birgalikda tez-tez va aniqlash uchun muhim (Groopman va boshq., 2019). Buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarda genetik sababni aniqlash bemorlar va ularning oila a'zolari uchun juda muhimdir. Bemor uchun genetik tashxis etiologiya, shaxsiylashtirilgan davolash va prognoz va oilani rejalashtirish imkoniyatlari haqida maslahat olish imkoniyati haqida ma'lumotga olib kelishi mumkin. Oila a'zolariga presimptomatik test va skrining imkoniyatlari haqida maslahat berish mumkin. Genetik tashxis, shuningdek, tirik bilan bog'liq buyrak donorligi uchun muhim bo'lishi mumkin. Genetik buyrak kasalligining turli toifalarini ajratish mumkin (Hildebrandt, 2010). Muhim klinik ko'rinish surunkali buyrak kasalligi (CKD) bo'lib, u yuqori kasallik yukiga ega bo'lgan oxirgi bosqichli buyrak kasalligiga (ESKD) o'tishi mumkin (Coresh, 2017). Ko'pgina etiologiyalar ushbu yakuniy umumiy yakuniy nuqtaga olib kelishi mumkin (Groopman va boshq., 2019). Umuman olganda, genetik buyrak kasalligida bir nechta genlardagi patogen variantlar bitta fenotipga (genetik heterojenlik) olib kelishi mumkin va ma'lum bir gendagi patogen variantlar bir nechta klinik ko'rinishga ega bo'lishi mumkin (pleiotropiya) (Stokman va boshq., 2016).

Ilgari keyingi avlod sekvensiyasi deb ataladigan massiv parallel ketma-ketlikni (MPS) joriy etish monogen buyrak kasalliklari (MKD) uchun testlarni yanada qulayroq qildi va shuning uchun MKD tashxisini osonlashtirdi. Bu ko'plab yangi tushunchalarga olib keldi, ammo fenotiplar bo'ylab va ichida diagnostika samaradorligini har tomonlama tahlil qilish yo'q. Muayyan bemorda genetik testning ehtimoliy diagnostik samarasini baholash, genetik testni o'tkazishda monogen kasallikni tashxislash imkoniyatini aniqlash uchun juda muhimdir. Ushbu taxminiy rentabellik, shuningdek, xarajat, mavjudlik kabi omillar, shuningdek, bemor va/yoki ota-onalarning, masalan, oilani rejalashtirish yoki tirikchilik bilan bog'liq buyrak donorligiga nisbatan o'ziga xos ehtiyojlari, genetik test bo'yicha umumiy qaror qabul qilish haqida ma'lumot beradi. Ko'pgina tadqiqotlar potentsial genetik buyrak kasalligi fenotiplari uchun genetik testlarning turli diagnostik natijalari haqida xabar beradi. Xabar qilingan turli diagnostika natijalari (a) bemorning xususiyatlari, (b) genetik test xususiyatlari va/yoki (c) kohort xususiyatlaridagi farqlarning natijasi bo'lishi mumkin. Tashxis qo'yish samaradorligiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan bemor omillari ijobiy oila tarixi, ekstrarenal xususiyatlar, sindromli ko'rinish va og'ir kasallik, shu jumladan kasallikning erta boshlanishi va ESKD mavjudligi (Knoers va boshq., 2022). Xabar qilingan rentabellikka ta'sir qilishi mumkin bo'lgan test xarakteristikalari tahlil qilingan genlar soni (barcha genlar [ekzoma] yoki genom bo'ylab kengayishi), nusxa ko'chirish soni o'zgarishi (CNV) baholanadimi yoki qiyin genomik hududlar uchun qo'shimcha testlar o'tkaziladimi ( masalan, PKD1 ning MUC1 va ekson 1), shuningdek, qo'shimcha variant tasnifi uchun trio-tahlil (bola va ikkala ota-ona sinovdan o'tgan) va ajratish o'tkaziladimi. Shuningdek, kogortaning o'ziga xos xususiyatlari ham muhim bo'lishi mumkin. Klinik kogortada (ketma-ket holatlar) fenotiplar ko'pincha kamroq bir xil bo'ladi va aholi o'z klinikasida ko'rilgan bemorlarning ko'proq vakili bo'lishi mumkin. Tadqiqot guruhida turli xil qo'shilish va istisno qilish mezonlari qo'llaniladi, bemorlar ko'pincha genetik tashxisga shubha qilingan holatlar ko'p markazlardan tanlanadi va diagnostika natijalari har doim ham diagnostika uchun umumlashtirilmaydi. Boshqa tegishli o'zgaruvchi kohort hajmi bo'lishi mumkin.

Ushbu sharhda biz potentsial genetik buyrak kasalligi fenotiplarining to'liq diapazoni ichida va bo'ylab genetik testlarning diagnostik samaradorligini aniqlashni maqsad qilganmiz. Turli hosildorlikka ta'sir qiluvchi bemor, test va kohort xususiyatlari ta'kidlangan. Biz klinik amaliyot uchun potentsial foydali ma'lumotlarga ega bo'lgan turli nashrlarning ma'nosini tortishga yordam beradigan batafsil va nuansli sharhni taqdim etamiz. Shuningdek, biz to'plangan tadqiqotlar asosida genetik tashxislarning klinik ta'sirini ta'kidlaymiz va genetik test yondashuvlari yillar davomida qanday rivojlanganligini ko'rsatamiz.

1-JADVAL PubMed qidiruvini o'tkazishda foydalanilgan atamalar to'plami j (1) va (2) to'plamlar mantiqiy operator "AND" yordamida bitta qidiruvga birlashtirildi, xuddi shu narsa to'plamlar (1) va (3) Shartlar to'plami uchun ham bajarildi. sarlavha/annotatsiya

(1) Buyrak yoki buyrak yoki alport YOKI ADPKD YOKI ARPKD YOKI KAKUT YOKI siliopatiya YOKI nefronoftizis YOKI nefrol* YOKI nefron* YOKI nefrogen YOKI glomeruli* YOKI urol* YOKI siydik chiqarish tizimi YOKI tubulopatiya* YOKI nefrotik

(2) Diagnostik rentabellik YOKI hosil YOKI genetik test YOKI WES YOKI WGS YOKI butun ekzoma ketma-ketligi YOKI butun ekzoma ketma-ketligi YOKI butun ekzoma YOKI butun genom YOKI butun ekzoma YOKI butun genom YOKI gen paneli YOKI gen panellari YOKI multigen panellari butun genom ketma-ketligi YOKI MPS YOKI massiv parallel sekvensiya YOKI massiv parallel ketma-ketlik YOKI NGS YOKI keyingi avlod sekvensiyasi YOKI keyingi avlod sekvensiyasi YOKI ekzomik sekvensiya YOKI genomik sekvensiya YOKI maqsadli genlar ketma-ketligi* YOKI maqsadli ketma-ketlik* YOKI maqsadli panel*

(3) CNV YOKI nusxa raqami varianti YOKI nusxa ko‘chirish raqami o‘zgarishi YOKI nusxa raqami farqi YOKI SNP massivi YOKI SNP-massivi YOKI massiv-CGH YOKI CGH massivi

2|USULLARI

2.1|O'quv tanlovi

"Har qanday buyrak kasalligida genetik testning diagnostik samaradorligi qanday va bemor, kogorta va test xususiyatlari diagnostika samaradorligiga qanday ta'sir qiladi?" Degan savolga javob berish uchun tizimli adabiyotlarni qidirish o'tkazildi. Ushbu sharh sharhlar bazasida ro'yxatdan o'tmagan. PubMed maʼlumotlar bazasi 2021-yil 2-aprelda 1-jadvalda koʻrsatilgan shartlar yordamida qidirildi. Ikki sharhlovchi Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz, & Elmagarmid, 2016) yordamida oldindan belgilangan kiritish mezonlari asosida mustaqil ravishda maqolalarni tanladi. Kelishmovchiliklar konsensus yoki uchinchi sharhlovchi yordamida hal qilindi.

Ushbu qo'shilish mezonlarining barchasi majburiy edi: (a) so'nggi 10 yil ichida nashr etilgan asl maqola, (b) inson ishtirokchilari, (c) hisobot qilingan yoki chiqarilishi mumkin bo'lgan genetik testlarning diagnostik natijalari, (d) bemorlarda buyrak kasalligining bir turi bo'lgan va (e) ) kamida 30 ta aloqador bo'lmagan bemorlarning kogortasi. Buyrak saratoniga qaratilgan maqolalar chiqarib tashlandi. Qo'shimcha maqolalar aniqlandi va qor to'pi bilan kiritildi.

2.2|Ma'lumotlarni chiqarish

Ma'lumotlarni olish oldindan belgilangan ma'lumotlar maydonlari yordamida amalga oshirildi. Tadqiqotlar buyrak kasalliklarining quyidagi fenotiplari guruhlariga bo'lingan: autosomal dominant tubulointerstitsial buyrak kasalligi (ADTKD), buyrak va siydik yo'llarining konjenital anomaliyalari (CAKUT), siliopatiyalar (otosomal dominant polikistik buyrak kasalligiga bo'lingan (ADPKD) va boshqa kasalliklar). , glomerulopatiya (nefrotik sindrom [NS] va boshqa/aralash), nefrolitiaz/urolitiyoz, tauopatiyalar, ESKD va aralash buyrak kasalliklari fenotiplari. Barcha tadqiqotlar uchun, tafsilotlar.

bemorning xususiyatlari, kohort xususiyatlari va o'tkazilgan genetik test bo'yicha olingan. Olingan kogortaning tafsilotlari kiritilgan bemorlar soni, fenotipi va kohort turi (klinik kohort yoki tadqiqot kohorti) edi. Agar kogort aniq belgilangan klinik sharoitdan (masalan, buyrak transplantatsiyasini olgan barcha ketma-ket bemorlar) va/yoki diagnostika sharoitida genetik tekshiruv natijalari (masalan, gen uchun yuborilgan barcha bemorlar) haqida hisobot bergan bo‘lsa, kogort klinik kogort hisoblanadi. panel sinovi). Olingan bemorlarning xususiyatlari quyidagilardan iborat: oilaviy holatlar foizi, qarindoshlik ulushi, ekstrarenal xususiyatga ega bo'lgan holatlar foizi, kasallikning boshlanishi yoshi va ESKD bilan kasallangan odamlarning foizi. Genetik test uchun olingan ma'lumotlarga quyidagilar kiradi: tekshirilgan genlar soni va bitta nukleotid varianti (SNV) va/yoki CNV tahlili o'tkazilganmi. Agar faqat bitta gen baholangan bo'lsa, CNV tahlili o'tkaziladi deb hisoblanadi. Bu erda CNVlar an'anaviy ketma-ketlik bilan olish uchun juda katta bo'lgan o'chirish yoki takrorlash sifatida belgilangan. Genetik test turi (masalan, MPS-ga asoslangan multigen paneli, yagona nukleotid polimorfizmi [SNP] massivi, butun ekzoma ketma-ketligi [WES], butun genom ketma-ketligi [WGS] va boshqalar), shu jumladan CNV tahlili turi ajratildi. Diagnostika rentabelligi qog'ozdan olingan yoki ma'lumotlardan hisoblangan. Mualliflar tomonidan variant tasnifi bo'yicha tafsilotlar aniqlanmagan bo'lsa, ehtimol patogen variantlar va patogen variantlar diagnostika natijalariga kiritilgan. Bunday holda, mualliflar tomonidan bildirilgan hosil olinadi. Agar mualliflar variantlarni tavsiflash uchun aberrant atama ishlatgan bo'lsa (ya'ni, [ehtimol] patogendan boshqa atama, masalan, "ehtimol kasallik keltirib chiqaruvchi" yoki "potentsial patogen") bu atama va unga bog'liq hosil olinadi. Har bir maqoladagi variantlarni baholash uchun foydalaniladigan mezonlar ham qayd etilgan. Nomzod genlari diagnostik rentabellikka kiritilmagan, ammo "e'tiborga loyiq" ostida ta'kidlangan. Diagnostik rentabellik aralash fenotipli kogortalarda har bir fenotip bo'yicha hisoblab chiqilgan va qayd etilgan. Sinovdan o'tgan populyatsiya olingan kogorta haqida batafsil ma'lumotlar mavjud bo'lganda, kattaroq kogortaga ekstrapolyatsiya qilingan diagnostik rentabellik ham hisoblab chiqilgan (masalan, transplantatsiya qilingan bemorlarning ma'lum bir kichik guruhi genetik jihatdan sinovdan o'tkazilganda, diagnostika rentabelligi butun guruhga ekstrapolyatsiya qilingan. transplantatsiya qilingan bemorlar kogortasi). Agar xabar berilgan bo'lsa, noma'lum ahamiyatga ega variantga ega bo'lgan holatlar foizi olingan. Shuningdek, biz rentabellikni faqat CNVlar asosida hisoblab chiqdik va xabar qilingan diagnostika rentabelligining necha foizini CNVlar bilan izohlash mumkinligini aniqladik. Tadqiqotda diagnostika samaradorligiga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan bemorning xarakteristikasi haqida xabar berilganda, bu qayd etilgan. Har qanday qo'shimcha tegishli ma'lumotlar ham chiqarildi. Nihoyat, biz diagnostika rentabelligining eng yuqori 50% uchun mas'ul bo'lgan genlar sonini aniqladik. Agar genlar faqat bitta ijobiy holat uchun mas'ul bo'lmasa va/yoki yakuniy foizlar uchun bir nechta genlar javobgar bo'lmasa, mas'ul genlar qayd etilgan.

2.3|Ma'lumotlarni vizualizatsiya qilish

Ma'lumotlar kohort, bemor va test xususiyatlarini va har bir fenotip guruhi bo'yicha diagnostik rentabellik bo'yicha natijalarni umumlashtirilgan jadvalda birlashtirish orqali umumlashtirildi. Barcha tadqiqotlarning batafsil sharhlari har bir kasallik guruhi uchun alohida jadvallarda jamlangan. Biz birinchi bo'lib bitta tadqiqotda diagnostika samaradorligiga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan bemorning xususiyatlarini ko'rib chiqdik va buni umumlashtirilgan jadvalda tasvirlab berdik. Keyinchalik, biz turli tadqiqotlar o'rtasida bemor, kohort va test xususiyatlarining ta'sirini baholadik. Ushbu xususiyatlarning ta'sirini tasavvur qilish uchun SPSS (versiya 26, IBM, Nyu-York, Nyu-York) yordamida barcha tadqiqotlar bo'yicha bitta tadqiqot doirasida ikkita miqdoriy o'zgaruvchilar o'rtasidagi munosabatni ko'rib chiqish uchun tarqalish chizmalari, qutilar va doiraviy diagrammalar yaratildi. Juda o'zgaruvchan tadqiqotlar natijasida olingan ma'lumotlarning ortiqcha talqin qilinishiga yo'l qo'ymaslik uchun biz ma'lumotlarning faqat vizual tasvirini tasvirlashga va statistik testlarni o'tkazmaslikka qaror qildik.

3|NATIJALAR

PubMed qidiruvi 5361 ta maqola topdi. Sarlavha, referat va to'liq matn ko'rib chiqilgandan so'ng, kiritish mezonlariga javob beradigan 98 ta maqola qoldi. O'n ettita maqola qo'shimcha ravishda aniqlandi va qor to'pi orqali kiritildi.

2-jadvalda har bir kasallik guruhi uchun hisobot qilingan hosilning umumiy ko'rinishi berilgan. Har bir kasallik guruhiga har bir tadqiqotda turli xil bemor, test va kohort xususiyatlariga ega 4 dan 25 gacha maqola kiritilgan. Diagnostik natijalar har bir kasallik guruhida va turli kasallik guruhlari o'rtasida katta farq qiladi (2-jadval; 1a-rasm). Biz CAKUT kasalligi guruhida eng past diagnostik rentabellikni va siliopatiya guruhida eng yuqori diagnostika rentabelligini va bu guruh ichida ADPKD guruhi uchun yanada yuqori rentabellikni topamiz. Biroq, CAKUT kasalligi guruhida biz faqat CNVlarga asoslangan eng yuqori diagnostika rentabelligini topdik (1b-rasm). Kattaroq kogortaga ekstrapolyatsiya qilingan rentabellikni ko'rib chiqsak, biz kutganimizdek, ko'pincha dastlab xabar qilinganidan pastroq hosilni topamiz (2-jadval). Bu qiymatlar kelib chiqqan populyatsiya uchun minimal diagnostika rentabelligini ifodalaydi.

Qo'shimcha 1-jadvalda kasallik guruhlari batafsilroq keltirilgan. Bemor, kogorta va test xususiyatlari, shu jumladan diqqatga sazovor tafsilotlar individual tadqiqot uchun tavsiflanadi. Mavjud bo'lsa, har bir fenotip bo'yicha diagnostika rentabelligi (ayniqsa, aralash buyrak kasalliklari fenotiplarini qamrab olgan 1 soat qo'shimcha jadvalda) va kattaroq populyatsiyaga ekstrapolyatsiya qilingan diagnostika rentabelligi kiritilgan.

Beshta tadqiqotda transplantatsiya operatsiyasi uchun kutilgan yoki buyrak transplantatsiyasini olgan ESKD populyatsiyasi haqida xabar berilgan (qo'shimcha 1g-jadval). Ushbu tadqiqotlarda diagnostika samaradorligi tadqiqot vaqtida genetik jihatdan sinovdan o'tgan bemorlarda 0,5% dan (faqat 20 ta gendagi to'liq gen delektsiyasi baholanadi) 50,9% gacha bo'lgan. Buyrak transplantatsiyasi (kutish ro'yxatiga kiritilgan) bemorlarning alohida ekstrapolyatsiya qilingan kogortalariga buni ekstrapolyatsiya qilganda, rentabellik 12,5 dan 24,6% gacha bo'lgan.

Turli xil kasallik guruhlari bo'yicha o'nta tadqiqotda noma'lum kelib chiqadigan buyrak kasalligi (klinik fenotipi aniq tashxisga ishora qilmaydigan bemorlar) haqida xabar berilgan. Fenotip guruhlari ADTKD (1), ESKD (3) va aralash buyrak kasalliklari fenotiplarini (6) o'z ichiga oladi. ADTKD uchun tekshirilgan noma'lum sabablarga ko'ra oilaviy nefropa bilan og'rigan bemorlar populyatsiyasida diagnostika samaradorligi 29,5% ni tashkil etdi. Yechilmagan etiologiyaning ESKD ni o'rganish bo'yicha tadqiqotlarda diagnostika samaradorligi 11,6 dan 44,4% gacha bo'lgan. Aralash buyrak kasalligi fenotiplari bilan o'tkazilgan oltita tadqiqotda kelib chiqishi noma'lum nefropatiya bilan og'rigan bemorlarda hosildorlik beshta tadqiqot davomida 17,1 dan 56,3% gacha bo'lgan va bitta tadqiqotda hosildorlik 0% (faqat beshta bemorda kelib chiqishi noma'lum nefropatiya bilan kasallangan) haqida xabar berilgan. 204 bemordan iborat kogorta). 3-jadvalda diagnostik ta'sir, terapevtik ta'sir va prognostik ta'sirga bo'lingan turli xil tadqiqotlar tomonidan ta'kidlangan genetik tashxislarning klinik ta'siri haqida umumiy ma'lumot berilgan.

1-rasm. Kasallik toifalari bo'yicha diagnostika samaradorligi. (a) Kasallik toifasi bo'yicha diagnostika rentabelligi. "Aralash buyrak kasalligi fenotiplari" guruhidagi o'ziga xos fenotiplarning bo'linishi tegishli alohida kasallik guruhlariga qo'shilmaydi, chunki bemor/sinov/kohort xususiyatlari ushbu guruhdagi tadqiqotlarda har bir fenotip uchun mavjud emas. Qavslar orasiga kiritilgan tadqiqotlar soni. (b) diagnostika samaradorligi faqat nusxa sonining o'zgarishini (CNV) aniqlashga asoslangan. Qavslar orasida CNV tahlilini o'tkazgan tadqiqotlar soni. (c) Umumiy diagnostika rentabelligining ulushi (a) CNVlar bilan izohlanadi (b). Qavslar orasida tadqiqotlarning umumiy soni. Bu (b) va (a) pastki panellari orasidagi nisbat bo'lib, har bir tadqiqotda diagnostika samaradorligiga CNV testi qanchalik hissa qo'shganini ko'rsatadi.

3.1|Diagnostika samaradorligiga ta'sir qiluvchi xususiyatlar

3.1.1|Bemorning xususiyatlari

Muayyan tadqiqot doirasida diagnostika samaradorligiga ta'sir qiluvchi bemorning xususiyatlarini ko'rib chiqsak, biz bir nechta tadqiqotlar ijobiy oilaviy tarix (n=18 ta tadqiqot), qarindoshlik (n=12), buyrakdan tashqariga asoslangan diagnostika samaradorligiga ijobiy ta'sir ko'rsatdi. xususiyatlar (n=16), kasallikning erta boshlanishi (n=14) va ESKD (n=8) 2-jadval va 1-jadvalda tavsiflangan. Ba'zi qo'shimcha xususiyatlar ham aytib o'tilgan. , masalan, o'ziga xos fenotiplar, pastki transplantatsiyadan keyingi takrorlanish va steroidga chidamli NS (SRNS) fenotipi uchun immunosupressivlarga javob yo'qligi (2-jadval).

Tadqiqotlar o'rtasida xuddi shu o'zgaruvchilarni (oilaviy tarix, ekstrarenal xususiyatlar, kasallikning erta boshlanishi va ESKD) baholaganimizda, biz oilaviy holatlarning yuqori foiziga ega bo'lgan kogortalarda va buyrakdan tashqari holatlarning yuqori foiziga ega bo'lgan kogortalarda diagnostika ekanligini aniq ko'ramiz. hosildorligi yuqori (2a,b-rasm). Biroq, biz yuqori darajadagi qarindoshlik yoki ESKD ning yuqori foiziga ega bo'lgan kogortalarda xuddi shunday aniq naqshni ko'rmayapmiz (2c,d-rasm). Katta yoshdagi bemorlarning yuqori foiziga ega bo'lgan kogortalarni ko'rib chiqsak, biz diagnostika samaradorligining past va yuqori foizini topamiz (2e-rasm). Katta yoshdagi (0%) holatlari bo'lmagan kogortalarda biz xuddi shunday ko'ramiz, past rentabellikdagi tadqiqotlarning katta qismi CAKUT guruhi tomonidan tushuntirilgan. CNV tahlilining ahamiyati 2f-rasmda ta'kidlangan, bunda kattalardagi kasallikka nisbatan bolalik davrida boshlangan kasallikda yuqori diagnostika samaradorligi qayd etilgan.

3.1.2|Kohort xususiyatlari

Shakl 3a da diagnostika rentabelligi bilan bog'liq holda kohortdagi sinovdan o'tgan bemorlarning sonini ko'rsatamiz. Biz diagnostika rentabelligi kattaroq kogortalarda pasayishini topamiz. Klinik kogortalardagi diagnostik rentabellikni ifodalovchi qutilarni tadqiqot kogortalari bilan solishtirganda, aniq farq yo'qdek ko'rinadi (3b-rasm). Ekstrapolyatsiya qilingan kogortadan emas, balki sinovdan o'tgan klinik kohortdagi diagnostika rentabelligidan foydalandik, chunki ekstrapolyatsiya qilingan kogorta uchun ma'lumotlar har doim ham mavjud emas edi.

3.1.3|Sinov xarakteristikalari 4-rasmda tadqiqotlar o'rtasidagi sinov xarakteristikalari ko'rsatilgan. Ko'rinib turibdiki, tahlil qilingan genlar soni qanchalik ko'p bo'lsa, diagnostika samaradorligi shunchalik past bo'ladi (4a-rasm). Diagnostik rentabellikka ketma-ketlik yondashuvlarini bog'laganimizda, biz bitta gen testi bir nechta gen (2-10) sinovdan o'tkazilgandan ko'ra pastroq diagnostik rentabellikka ega ekanligini aniqladik va biz kichik gen panellari bilan ham xuddi shunday topdik (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|CNV tahlili

CNVlar ko'pincha CAKUT, siliopatiya, tauopatiyalar, ESKD va aralash buyrak kasalliklari fenotiplari kasallik guruhlarida baholandi. Nefrolitiaz/urolitiyozda CNVlar hech qachon baholanmagan. Faqat CNV testiga asoslangan diagnostika samaradorligi CAKUT bemorlarida eng yuqori bo'ldi, keyin aralash fenotiplar va siliopatiyalari bo'lgan kasallik guruhi. CNVlarning diagnostika samaradorligiga qo'shgan hissasi CAKUT va siliopatiya guruhlarida ham eng yuqori edi. Tadqiqotlar CNV va SNVlarni baholaganda, biz CAKUT va tauopatiyada CNVlarning eng yuqori foizini topdik (1c-rasm). Gitelman (kabi) tubulopatiyaga sabab bo'lgan HNF1B delektsiyalari ikkinchisida CNVlarning yuqori foizini tushuntirdi. CNV testining turli usullari qo'llanildi, eng yuqori rentabellik bitta gen testi va massivga asoslangan CNV testi orqali olingan (qo'shimcha 3-rasm).

3.2|Asosiy genlar

Barcha kiritilgan tadqiqotlarda, 5-rasmda ko'rsatilganidek, tushuntirilgan holatlarning katta qismi uchun cheklangan miqdordagi genlar mas'ul bo'lgan. Biz eng ko'p 10 ta gen kamida bittadan to'rttagacha hal qilingan holatlarning kamida 50% uchun javobgar ekanligini aniqladik. javobgar genlar. ADTKD va APDKD fenotip guruhlarida faqat bitta gen (mos ravishda UMOD yoki MUC1 va PKD1) bitta tadqiqotda xabar qilingan hosilning 50% uchun javobgar bo'lgan. Ammo, shuningdek, turli xil buyrak kasalliklari fenotiplari bo'lgan fenotip guruhlarida biz maksimal 10 ta gendagi variantlar diagnostika samaradorligining 50% ga tegishli ekanligini aniqladik. 50% yuqori rentabellik uchun mas'ul bo'lgan genlar (b) panelida ko'rsatilgan. Har bir tadqiqot uchun batafsil ma'lumotni 3-jadvalda topish mumkin.

2-rasm. Diagnostik rentabellik va bemorning xususiyatlari o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan tarqalish chizmalari. Afsonada bemorning ushbu o'ziga xos xususiyati haqida ma'lumotlar mavjud bo'lgan bir qator tadqiqotlar tasvirlangan. Ranglar tadqiqot olib borilgan kasallik guruhini ko'rsatadi. Har bir nuqta bitta tadqiqot uchun ushbu kogortda o'ziga xos xususiyatning foizi qancha bo'lganini va o'sha tadqiqotdan qanday diagnostik natija olinganligini ko'rsatadi. (a) Diagnostik samaradorlikka nisbatan ijobiy oilaviy tarixga ega bo'lgan holatlar ulushi. (b) Diagnostik samaradorlikka nisbatan buyrakdan tashqari xususiyatga ega bo'lgan holatlar foizi. (c) diagnostik samaradorlikka nisbatan qarindoshlik oilasidagi holatlarning ulushi. (d) Diagnostik samaradorlikka nisbatan oxirgi bosqichli buyrak kasalligi (ESKD) bilan kasallangan holatlar ulushi. (e) Diagnostik samaradorlikka nisbatan kattalardagi kasallikning boshlanishi bilan bog'liq bo'lgan holatlar foizi. (f) Faqatgina nusxa sonining o'zgarishiga (CNVs) asoslangan diagnostik rentabellik bilan bog'liq holda kattalardagi kasallikning boshlanishi bilan bog'liq bo'lgan holatlar foizi.

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop