Buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarda genetik testlarni ko'rib chiqish: bitta nukleotidli variantlarning diagnostik rentabelligi va buyrak fenotipi guruhlari bo'ylab va ichida baholangan nusxalar soni o'zgarishlari Ⅱ

4 | MUHOKAZA

Bemor, kohort va test xususiyatlarining o'zgaruvchanligi tufayli o'rganilgan hujjatlardan haqiqiy diagnostika samaradorligini aniqlash qiyin. Shuning uchun turli xil fenotip guruhlari uchun diagnostika samaradorligi diapazonlar nuqtai nazaridan o'ylanishi kerak va tavsiyalar bitta tadqiqotlarga asoslanmasligi kerak. Asosiy parametrlarning juda katta o'zgarishini hisobga olgan holda, biz ortiqcha talqin qilishdan qochishni xohladik va shuning uchun statistik tahlillarni o'tkazmadik. Biroq, taqdim etilgan keng qamrovli sharh klinik amaliyot uchun potentsial foydali ma'lumotlar bilan mumkin bo'lgan tegishli omillarni tortishga yordam beradi. Ushbu umumiy ko'rinish klinisyenlarga o'zlarining aniq bemorlari/bemor guruhlari uchun qaysi tadqiqotlar ko'proq mos kelishini aniqlash va ularning bemorlari uchun genetik sababni topishning apriori ehtimolini baholash imkonini beradi.

3-rasm Diagnostik rentabellik va kohort xususiyatlari o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan tarqalish va quti chizmalari. (a) Tarqalishi diagnostika rentabelligi va muayyan tadqiqot doirasidagi ketma-ket holatlar soni o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadi. Afsonada ushbu kohort xarakteristikasi bo'yicha ma'lumotlar mavjud bo'lgan bir qator tadqiqotlar tasvirlangan. Ranglar tadqiqotlar olingan kasallik guruhini ko'rsatadi. Har bir nuqta bitta tadqiqot uchun ushbu kogortadagi ketma-ket holatlar soni qancha bo'lganini va o'sha tadqiqotdan qanday diagnostik natija olinganligini ko'rsatadi. (b) tadqiqot kogortalariga nisbatan klinik kogortalardagi diagnostika samaradorligini ifodalovchi qutilar. Pastki yarmi turli kasallik guruhlari bo'yicha klinik va tadqiqot kogortalarini ko'rsatadi. Afsonada ushbu kohort xarakteristikasi bo'yicha ma'lumotlar mavjud bo'lgan bir qator tadqiqotlar tasvirlangan.

Tadqiqotlar davomida bemorning kutilgan xususiyatlariga (masalan, oila tarixi, qarindoshlik, buyrakdan tashqari xususiyatlar va boshlang'ich yosh) qarab diagnostika samaradorligi yuqori ekanligini aniqlaganimiz ajablanarli emas. Turli xil tadqiqotlar o'rtasidagi diagnostika samaradorligiga (bitta tadqiqot o'rniga) qarama-qarshi bo'lgan ushbu xususiyatlarni baholaganimizda, bu naqsh qarindoshlik va yosh boshlanishi uchun ko'rinmadi. Buni diagnostika samaradorligiga ko'proq ta'sir ko'rsatadigan boshqa xususiyatlarning kombinatsiyasi bilan izohlash mumkin. Bundan tashqari, kattalar guruhida kasallikning og'irligi (masalan, 20 yoshli ESKD 70 yoshli ESKDga qaraganda yuqori diagnostika samaradorligiga ega) va monogen sababni topish ehtimoli (ya'ni, tipik ODPKD) bo'yicha katta o'zgarishlar mavjud. kohortda yuqori diagnostik rentabellik kutilmoqda (2e-rasm)). Biz yosh boshlanishining faqat CNVlarga asoslangan yuqori diagnostika rentabelligi bilan bog'liqligini ko'rsatdik (2f-rasm). Bu, ehtimol, genom bo'ylab CNV tahlilining ushbu guruhda tez-tez o'tkazilishi bilan izohlanadi (qo'shimcha jadval 3).

BUYRAK VA JINSIY FONKSIYALAR UCHUN CISTANCHENING O'TOTLARDAN FORMULASI BILAN TANISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Ushbu sharh har bir fenotip uchun CNV rentabelligining umumiy ko'rinishini o'z ichiga oladi. Muntazam ketma-ketlik bilan olinmagan CNVlar alohida test (masalan, SNP massivi) yoki ketma-ketlik ma'lumotlariga asoslangan CNV chaqiruv vositasi yordamida baholanishi mumkin (Knoers va boshq., 2022). Qo'shilgan tadqiqotlarda qo'llanilgan har xil turdagi testlar, shuningdek, tahlil qilingan genlar soni (ya'ni, bitta genni qamrab olgan, so'ralgan multigen paneli yoki ekzom/genom miqyosida va buning diagnostika samaradorligiga ta'siri) juda xilma-xil edi. [Qo'shimcha jadval 3, qo'shimcha rasm 3]). Biz CAKUT, siliopatiya va tubulopatiyalarda diagnostika samaradorligiga CNVlarning eng yuqori hissasini topdik. Biroq, CNV testi o'tkazilgan barcha fenotip guruhlarida CNVlar diagnostika samaradorligiga hissa qo'shgan va genetik test o'tkazilganda CNV tahlilini hisobga olish kerak. CAKUT bemorlarida CNVlarning diagnostika samaradorligiga yuqori hissasi oldingi hisobotlarni tasdiqlaydi (Knoers va boshq., 2022). CAKUT bemorlarida CNVlar keng qamrovli o'rganildi, chunki bu guruhda SNV rentabelligi nisbatan past. Ba'zi boshqa fenotiplar uchun CNVlarga asoslangan diagnostika samaradorligi shu paytgacha kam baholanganmi yoki yo'qmi, hali aniqlanmagan, chunki biz ko'plab fenotip guruhlarida CNVlar tekshirilmaganligini aniqladik (1c-rasm).

Ajablanarlisi shundaki, sinovdan o'tgan genlarning ko'pligi har doim ham yuqori rentabellik bilan bog'liq emas. Nazariy jihatdan, bu har doim taqqoslanadigan kogortalarda shunday bo'ladi. Biroq, biz o'rgangan kogortalar sezilarli darajada farq qiladi. Bir tomondan, yuqori diagnostik natijaga erishish uchun faqat oz sonli sinovdan o'tgan genlarni talab qiladigan yuqori ehtimoliy monogenik sababga ega bo'lgan kogortalarni tasvirlaymiz (masalan, ADPKDga shubha qilingan bemorlar). Boshqa tomondan, biz kamroq diagnostik rentabellikni va kamroq shubhali kogortalarda sinovdan o'tgan genlar sonining ko'payishini topamiz. Kohort kattaligi bir qator sinovdan o'tgan genlar bilan bog'liq emas (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Ushbu topilmaning yana bir izohi - keng tarqalgan kasallik genlarini tekshirish genetik tashxisga olib kelmagan bemorlarda tekshirilgan genlar sonining ko'payishi. Ushbu hal etilmagan holatlarning bir qismi hali aniqlanmagan genda genetik tashxisga ega bo'lishi yoki ularning kasalligini tushuntiruvchi monojen bo'lmagan sababga ega bo'lishi mumkinligi sababli, ushbu guruhdagi hosildorlikning pastligi taxmin qilinishi mumkin. Shuningdek, ba'zi kogortalarda ma'lum mutatsiyalari bo'lgan bemorlar chiqarib tashlandi, ammo mutatsiyaga uchragan bu bemorlarning umumiy soni haqida xabar berilmagan (Bekheirnia va boshq., 2017; Braun va boshq., 2016; Faure va boshq., 2016; Heidet va boshqalar. boshqalar, 2017; Kohl va boshqalar, 2014; Schueler va boshqalar, 2016; Vivante va boshqalar, 2017; Ziyadov va boshqalar, 2021). Va nihoyat, ba'zi tadqiqotlarda ma'lum ma'lum genlarda genetik test o'tkazilmagan (masalan, ma'lum CAKUT genlari (Caruana va boshq., 2015; Sanna-Cherchi va boshq., 2012)). Xabar qilingan diagnostika natijalarini klinik amaliyotga tarjima qilish uchun ushbu tafsilotlarni bilish muhimdir. Barcha kogortlar uchun panel tarkibiga ma'lum bo'lgan barcha sababchi genlarni, shu jumladan tegishli fenokopiya genlarini o'z ichiga olgan yoki yo'qligini tahlil qilish ushbu tadqiqot doirasidan tashqarida edi.

4-rasm Diagnostik rentabellik va sinov xarakteristikalari o'rtasidagi munosabatni ko'rsatadigan tarqalish va quti chizmalari. (a) diagnostik rentabellik va ma'lum bir tadqiqot doirasida ketma-ketlashtirilgan genlar soni o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan scatterplots. Afsonada ushbu o'ziga xos test xarakteristikasi bo'yicha ma'lumotlar mavjud bo'lgan bir qator tadqiqotlar tasvirlangan. Barcha tadqiqotlar kiritilmagan, chunki ba'zi tadqiqotlarda ketma-ket genlar soni tadqiqot davomida farq qilgan. Ranglar tadqiqot olib borilgan kasallik guruhini ko'rsatadi. Har bir nuqta bitta tadqiqot uchun ushbu kogortadagi ketma-ket holatlar soni qancha bo'lganini va o'sha tadqiqotdan qanday diagnostik natija olinganligini ko'rsatadi. (b) Yagona nukleotid variantini (SNV) yoki nusxa ko'chirish soni o'zgarishini (CNV) yoki ikkalasini ham o'tkazgan bir qator tadqiqotlarni tasvirlaydigan doiraviy diagrammalar. (c) sinovdan o'tgan variantlar turiga nisbatan diagnostika natijalarini ifodalovchi qutilar. O'ng panelda bu turli kasallik guruhlariga bo'lingan.

Kattaroq kogortalarda diagnostika samaradorligi pasayganligini aniqladik. Buni kichikroq kogortalarning aniqroq aniqlanganligi va shuning uchun monogen sababga nisbatan ko'proq shubha borligi bilan izohlash mumkin. Tadqiqotda tanlov tarafkashligiga qo'shimcha ravishda, nashrning tarafkashligi ham bu topilmani tushuntirishi mumkin. Kattaroq kogortalar, ehtimol, nisbatan tanlanmagan holda haqiqiy diagnostika samaradorligini ishonchliroq baholaydi.buyrak kasalligiaholi. Shuni ta'kidlashni istardikki, yuqori diagnostik rentabellikka ega bo'lgan nashr etilgan kogorta klinik qarorlar qabul qilishda foydalanish uchun "yaxshiroq" kogort bo'lishi shart emas. Qattiq cheklangan mezonlarni qo'llashda genetik tashxislar o'tkazib yuborilishi mumkin. Klinik amaliyot uchun nashr etilgan kogortalarni sharhlashda, ayniqsa, xalqaro nuqtai nazardan qaraganda, klinik fenotiplash va diagnostikada ko'plab mahalliy farqlar mavjudligini hisobga olish kerak. Misol uchun, bir markazda noma'lum KKH bo'lgan bemor boshqa markazdagi noma'lum KKH bo'lgan bemordan sezilarli darajada farq qilishi mumkin.

Biz tadqiqot kogortalarida yoki diagnostik kogortalarda yuqori rentabellikga ega bo'lamizmi yoki yo'qligini bilishga qiziqdik, garchi bu ikkalasi o'rtasidagi farq har doim ham aniq tasvirlanmagan. Tadqiqot kogortalarida selektsiya tarafkashligi yuqori bo'lib, natijada yuqori hosil bo'ladi deb taxmin qilish mumkin. Biroq, tadqiqot kogortalari ko'pincha bir necha yillar davomida to'planadi va fenotiplash har doim ham to'g'ri kelmaydi. Tadqiqot kogortalari bo'yicha nashrlarni sharhlashda, klinik ma'lumotlarga kirish va variantlarni talqin qilish, shu jumladan variantlarni ajratish imkoniyatlari klinik diagnostika sharoitidan farq qilishi va kamroq individuallashtirilganligini hisobga olish kerak. Klinik kohortlar diagnostika uchun umumlashtirilishi mumkin bo'lgan diagnostika natijalarini olish uchun ishonchliroq bo'lishi mumkin. Biroq, klinisyenler genetik test taklif qilinishi kerak bo'lgan holatlarni ham o'tkazib yuborishlari mumkin. Bundan tashqari, klinik kogortalarda, ayniqsa, klinik kogorta genetik markazdagi diagnostika samaradorligini tavsiflaganda, kogorta olingan populyatsiya haqidagi ma'lumotlar etishmayotgan bo'lishi mumkin. Ikki turdagi kohortlar o'rtasidagi diagnostik rentabellik aniq farq qilmasligini aniqladik. Ikkala kohort turidagi tadqiqotlar uchun genetik holatlarning haddan tashqari ko'pligi yoki kamligi noma'lumligicha qolmoqda. Hammasini sinab ko'radigan tadqiqotni bajarishbuyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarklinik sharoitda bu savolga javob beradi

5-rasm. Diagnostika samaradorligining 50 foizi cheklangan miqdordagi genlar va/yoki nusxa ko'chirish soni o'zgarishi (CNV) bilan izohlanadi. (a) Pirog diagrammalarida hosilning eng yuqori 50% uchun mas'ul bo'lgan bir qator genlar tasvirlangan. Chapdagi afsona dumaloq diagrammadagi har bir toifa uchun ushbu genlar soni bilan aniqlangan tadqiqotlar sonini tavsiflaydi. O'ngdagi qavslar orasida eng yuqori 50% sabab genlari haqida xabar berilgan tadqiqotlar soni va ushbu o'ziga xos fenotip uchun eng yuqori 50% uchun mas'ul bo'lgan genlar soni "j" bilan ajratilgan. (b) Har bir fenotip guruhidagi har bir tadqiqotda ushbu 50% ni tashkil etgan genlar, agar genlar faqat bitta ijobiy holat uchun mas'ul bo'lmasa va/yoki yakuniy foizlar uchun bir nechta genlar bo'lmasa, bu erda ko'rsatiladi. * MUC1 ning katta o'zgaruvchan sonli tandem takrorlash mintaqasidagi variantlar odatda massiv parallel ketma-ketlik orqali o'tkazib yuboriladi.

Muayyan diagnostika sozlamalari uchun minimal diagnostika rentabelligini olish uchun biz diagnostika rentabelligini sinovdan o'tgan (klinik) kogorta olingan kattaroq kogortaga ekstrapolyatsiya qildik. Buning qiziqarli misoli Snoek va boshqalarning tadqiqotlarida keltirilgan. va Shrezenmeier va boshq.buyrak transplantatsiyasi(kutish ro'yxatiga kiritilgan) kohort (Schrezenmeier va boshq., 2021; Snoek va boshq., 2022).

5|GENETIK TASHXISNING TA'SIRI

Genetik tashxis diagnostika, prognostika va davolash ta'siriga ega bo'lishi mumkin. Ko'rib chiqish uchun biz tanlagan tadqiqotlar buni ta'kidlaydi (3-jadval). Klinik tashxisni tuzatishga olib keladigan molekulyar genetik diagnostika bo'yicha ko'plab tadqiqotlar. Ushbu turli xil tadqiqotlar o'rtasida foizlar farq qilsa-da, ularning barchasi genetik test orqali to'g'ri tashxis qo'yishning potentsial ahamiyatini ta'kidlaydi. Terapevtik ta'sir ilgari tan olinmagan ekstrarenal xususiyatlar uchun yuborish va baholashdan davolash rejalarini o'zgartirishgacha o'zgarib turadi. Genetik tekshiruvning terapevtik oqibatlarining aniq misoli SRNS; SRNSning ko'pgina genetik shakllari immunosupressiv dorilarga javob bermaydi va shuning uchun bu samarasiz dori-darmonlarning potentsial toksikligidan xalos bo'lishi mumkin. Prognostik ta'sirning yaqqol misoli quyidagi ko'plab genetik buyrak kasalliklarida kasallikning juda kam takrorlanishidir.buyrak transplantatsiyasidan farqli o'laroqbuyrak kasalliklarigenetik bo'lmagan sabab bilan.

Muhimi, genetik sababni aniqlash bemor va/yoki bemorning ota-onasi uchun genetik maslahat berishda hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lishi mumkin; u takrorlanish xavfi haqida ma'lumot beradi va bemorlar va ota-onalarning prenatal va pre-implantatsiya genetik diagnostikasi kabi reproduktiv variantlar bo'yicha qaror qabul qilishlariga yordam beradi. Bundan tashqari, oila a'zolariga kasallik xavfi, presimptomatik testlar va birinchi darajali oila a'zolarida ikkilamchi belgilar uchun skrining variantlari haqida maslahat berish mumkin, lekin genetik tekshiruv o'tkazmaydi. Genetik tashxis ham yashash uchun muhim bo'lishi mumkinbuyrak donorligioila a'zolari tomonidan. Genetik tashxis qanday ta'sir qiladi, shu jumladan terapevtik ta'sir, fenotipga, shuningdek, bemor va oilaning individual sharoitlariga, mahalliy/mintaqaviy davolanish va oilani rejalashtirish imkoniyatlariga bog'liq bo'ladi.

6-RASM Adabiyotlarni ko'rib chiqishning asosiy natijalarining qisqacha mazmuni (n=115 ta maqola). Rasmning chap tomonida diagnostika samaradorligiga va genetik tashxisning ta'siriga ta'sir qiluvchi xususiyatlar umumlashtiriladi. Ushbu raqamning o'ng tomonida qo'shimcha kalitni uyga olish xabarlari jamlangan. * Ushbu sharh mualliflari tomonidan taxmin qilinganidek, bu qattiq cheklangan fenotip mezonlari bilan bog'liq.

6|GENETIK TEST O'TKAZISH BO'YICHA MULKALAR

Shuni ta'kidlash kerakki, bemorda genetik tekshiruv uchun tanlangan test turi genetik sababni topish imkoniyatiga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin. Genetik test yondashuvlaridagi texnologik yutuqlar (MPS asosidagi) CNV testini va ekzomaga asoslangan ketma-ketlikni amalga oshirishga imkon berdi va afzalliklar yillar davomida tan olinmoqda (2-rasm). Gen paneli tarkibi, tekshirilgan genlar soni va CNV tahlili genetik sababni topish ehtimoliga ta'sir qilishi mumkin. Bundan tashqari, ADTKDga shubha qilingan holatlarda, MPS-ga asoslangan multigen paneli yoki ekzom testidan so'ng, MUC1 testini yoki ADPKD shubhali holatlarda qo'shimcha PKD1 testini ko'rib chiqish muhimdir. Faqat 6 ta tadqiqotda (3/4 ADTKD kogortalarini o'z ichiga olgan holda) odatda MPS tomonidan o'tkazib yuborilgan MUC1 ning o'zgaruvchan sonli tandem takroriy mintaqasiga sitozin kiritilishini aniqlash uchun qo'shimcha test o'tkazildi (Qo'shimcha jadval 3) (Kirby va boshq., 2013). O'n to'qqizta tadqiqot barcha PKD1 eksonlarini etarli darajada qamrab olish uchun qo'shimcha testlar o'tkazdi, bu 97,7% ketma-ketlik identifikatoriga ega oltita psevdo gen (PKD1P1-6) mavjudligi sababli qiyin. Ushbu tadqiqotlarning o'n beshtasi siliopatiya fenotiplariga qaratilgan va to'rttasi aralash buyrak kasalliklari fenotiplarini o'z ichiga olgan. Bir tadqiqotda PKD1 WES tomonidan yaxshi ushlanmaganligi sababli ODPKD bilan og'rigan bemorlar istisno qilingani haqida xabar berilgan (Lata va boshq., 2018). Genetik tekshiruvni so'ragan klinisyenler, qaysi genlarda qanday kasalliklarni keltirib chiqaradigan variantlarni qaysi genetik test bilan aniqlash mumkinligini va qachon qo'shimcha genetik testlarni talab qilish kerakligini bilishlari kerak (Knoers va boshq., 2022; Köttgen va boshq., 2022).

Ba'zida (nefron) genetikasi bo'yicha hali tajribaga ega bo'lmagan klinisyenlar "WESni bajarish" har qanday kasallikni keltirib chiqaradigan variantni qamrab oladi deb taxmin qilishadi. Ushbu noto'g'ri taxminning bir jihati CNVni aniqlashdir. WES-ga asoslangan CNV tahlili yaqinlashib kelayotgan bo'lsa-da, bu hali har doim ham kiritilmaydi. Shuning uchun ma'lum bir bemor uchun qo'shimcha CNV testi zarurligini ko'rib chiqish yaxshidir. Ushbu sharhga kiritilgan tadqiqotlarda juda ko'p turli xil vositalar qo'llanilgan, har bir vosita uchun rentabellikdagi farqlar haqida xabar berilgan (Moreno-Cabrera va boshq., 2020; Yao va boshq., 2017). Ba'zi tadqiqotlar barcha genlardagi CNVlarni qamrab olgan, boshqalari esa faqat gen panelidagi genlarga e'tibor qaratgan (3-rasm). Shuningdek, CNVni aniqlash uchun alohida testlar (masalan, bitta genni qamrab oluvchi MLPA yoki genom bo'ylab SNP massivi) o'tkazildi. Ushbu noto'g'ri taxminning boshqa jihatlari - genlarni qamrab olishdagi o'zgarishlar, tartiblash qiyin bo'lgan hududlar (masalan, takroriy hududlar, psevdogenlar) va kodlanmagan variantlar.

Ilgari, gen panellari har doim boyitishga asoslangan edi, ya'ni faqat ketma-ketlikdan oldin tanlangan genlar to'plami ketma-ketlashtiriladi va tahlil qilinadi. Bugungi kunda diagnostika laboratoriyalarida ko'pincha ekzoma asosidagi gen panellari qo'llaniladi (Qo'shimcha rasm 2b). Ushbu yondashuv bilan to'liq ekzoma ketma-ketlashtiriladi, lekin faqat ma'lum bir gen panelidagi qiziqish genlari tahlil qilinadi. WES ning afzalligi va ekzoma asosidagi gen panellaridan foydalanish ma'lumotlarni olishning samarali usuli, shu jumladan bemorning DNKsini qayta tartiblashsiz qo'shimcha genlarni tahlil qilish imkoniyatidir (Knoers va boshq., 2022). WES shuningdek, fenokopiyalarni qayta tahlil qilish yoki aniqlash imkonini beradi. Ushbu sharhga kiritilgan tadqiqotlar buni ta'kidlaydi. Warejko va boshqalar. SRNS kohortidagi bemorlarning 4 foizida fenokopiyalarni aniqladi (Warejko va boshq., 2018). Shuningdek, Landini va boshqalarning NS kogortida bemorlarning teskari fenotiplanishi 28% hollarda fenokopiya tashxisini qo'yish imkonini beradi (Landini va boshq., 2020). Szab o va boshqalar. ARPKD bilan og'rigan bemorlarning 22 foizida fenokopiya topdi (Szab o va boshq., 2018). Turli xil fenotiplarga ega bo'lgan kogortada Riedhammer va boshqalar. tashxis qo'yilgan holatlarning 19% fenokopiya ekanligini aniqladi (Riedhammer va boshq., 2020). Fenokopiyalar va klinik fenotiplashdagi mahalliy farqlar kengroq gen paneli tarkibi uchun dalillardir. Keng genetik test, shuningdek, tasodifiy topilmalarning yuqori ehtimoli va noma'lum ahamiyatga ega variantlarni (VUS) talqin qilishda qiyinchiliklarni o'z ichiga olgan muhim qiyinchiliklarga ega (Bertier, Xétu va Joly, 2016). Buni boshlang'ich kichikroq gen paneli yoki keng multigen paneli yoki ekzom bo'ylab tahlilni tanlashda hisobga olish kerak. Shuningdek, maslahatchilar ushbu topilmalar va qachon klinik genetik mutaxassisga murojaat qilishlari bilan qulay va malakali bo'lishlari kerak. Turli xil genetik testlarning mavjudligi, genetik parvarish va genetik bo'lmaganlar qanday test so'rashi mumkinligi to'g'risidagi kelishuv har bir mamlakatda farq qiladi.

Ushbu sharhda tasvirlangan barcha fenotiplarda faqat cheklangan miqdordagi genlar aniqlangan tashxislarning eng yaxshi 50 foizi uchun javobgar bo'lib, fenotiplar uchun asosiy genlarning dolzarbligini ta'kidlaydi (Martin va boshq., 2019). Garchi genetik tashxislarning 50% ga faqat cheklangan miqdordagi genlar javobgar bo'lsa ham, Groopman va boshq. 39/66 aniqlangan monogen kasalliklar faqat bitta bemorda aniqlanganligini aniqladi (Groopman va boshq., 2019). Xuddi shu tadqiqotda to'rtta gen tasdiqlangan tashxislarning 54 foizi uchun javobgar bo'lgan. Rao va boshqalar. 15 gen genetik tashxislarning 61% ni tashkil qilgani haqida xabar berdi, ammo genetik buyrak kasalligiga klinik shubha bo'lgan 1001 pediatrik bemorning kogortasida jami 106 ta alohida monogen kasalliklar aniqlandi (Rao va boshq., 2019). Shuning uchun biz ma'lum bo'lganlarning to'liq to'plamini tahlil qilishni ko'rib chiqishni tavsiya qilamizbuyrak kasalligibirinchi salbiy yo'naltirilgan ekzoma asoslangan panel natijasida keyin genlar, shuningdek, fenocopies ehtimoli nurida. Noma'lum ahamiyatga ega keraksiz variantlardan va tasodifiy topilmalardan qochish uchun ushbu katta genlar to'plamidan boshlamaslikni tavsiya qilamiz. Ushbu tavsiya yana bir mamlakatda qayta tahlil qilishning mavjudligi va xarajatlariga bog'liq. Ushbu sharh asosan diagnostika samaradorligiga qaratilgan bo'lsa-dabuyrak fenotipi guruhlari, uchun qo'shimcha genetik test masalalaribuyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlaryaqinda chop etilgan tavsiyalarda topish mumkin (Knoers va boshq., 2022; Köttgen va boshq., 2022).

7|KUCHLI YANLARI VA CHEKLASHLARI

Tanlash va ma'lumotlarni olish bo'yicha bizning tizimli yondashuvimiz nefrogenezda diagnostika samaradorligining eng keng ko'lamli ko'rinishiga olib keldi. Turli tadqiqotlarni taqqoslashdagi qiyinchiliklarni hisobga olgan holda, biz faqat ma'lumotlarni umumlashtirdik va vizualizatsiya qildik, ammo statistik meta-tahlil o'tkazmadik. Muhim o'zgaruvchilardan biri barcha tadqiqotlarda bir xil bo'lmagan variantlar tasnifi edi. 59/115 maqolalarida faqat Amerika Tibbiy Genetika va Genomika Kolleji (ACMG) mezonlaridan foydalanilgan va 4/115 da ACMG mezonlari boshqa filtrlash bosqichlari bilan birgalikda ishlatilgan (3-qo'shimcha jadval). ACMG mezonlaridan boshqa variant tasniflaridan foydalangan ba'zi tadqiqotlar 3-jadvaldagi qo'shimcha jadvalda ko'rsatilganidek, bir xil variant tavsiflaridan (ya'ni, patogen va ehtimol patogen variantlardan) foydalangan. 2d-rasm). Benson va boshqalar. ACMG mezonlari yordamida 68% diagnostik rentabellik va Mayo Clinic patogenlik ko'rsatmalaridan foydalangan holda 81% rentabellik haqida xabar berish orqali turli tasniflash mezonlarining hisobot qilingan hosilga ta'sirini ta'kidlaydi. Bundan tashqari, har doim ham ehtimol patogen va patogen variantlar kiritilganligi haqida xabar berilmagan. Ba'zi hollarda, VUS xabar qilingan diagnostika rentabelligiga kiritilgan va ularni olib tashlashning iloji bo'lmagan, bu esa nohaq yuqori rentabellikga olib kelishi mumkin edi. WES asosidagi panellar va ACMG mezonlari tez-tez ishlatilsa, kelajakdagi tadqiqotlarni solishtirish osonroq bo'lishi mumkin. Biz so'nggi 10 yil ichida chop etilgan tadqiqotlarni qo'shishni tanladik, ammo bu cheklov bilan ham, buyrak kasalligining ma'lum genlari va yangi texnikalar sonining ko'payishi tufayli diagnostika samaradorligi so'nggi maqolalarda yuqori bo'lishini kutamiz. Garchi bizning ma'lumotlarimiz bu tushunchani aniq qo'llab-quvvatlamasa ham (ma'lumotlar ko'rsatilmagan), bu, ehtimol, bu ta'sirni yashiradigan boshqa omillar bilan izohlanadi. Diagnostik rentabellik bo'yicha kelgusi hisobotlar, shuningdek, o'rganilayotgan populyatsiya olingan populyatsiya haqida hisobot berishdan ham foyda ko'radi. Ushbu sharhga kiritilgan maqolalarda har doim ham bu haqda xabar berilmagan, bu esa ushbu (klinik) kogortalardagi minimal diagnostika samaradorligini talqin qiladi.

8|KEYINGI NIMA?

Garchi ushbu sharhda xabar qilingan diagnostika samaradorligi haqida keng ma'lumot berilgan bo'lsa-da, kasallikning haqiqiy tarqalishiga oid bilimlarda hali ham bo'shliqlar mavjud.irsiy buyrak kasalligiumumiy CKD populyatsiyasida. Buni taxmin qilish uchun turli klinik sharoitlarda kuzatilgan buyrak kasalligi bo'lgan barcha bemorlar genetik tekshiruvdan o'tishi kerak bo'lgan tadqiqot o'tkazilishi kerak. Bu imkonsiz bo'lishi mumkinligi sababli, biz bu hech bo'lmaganda diagnostik rentabellik tadqiqotlarida ko'rsatilgan populyatsiya haqida batafsil hisobot berish, bemor, kogort va ushbu sharhda keltirilgan test xususiyatlari haqida xabar berish uchun harakatga chaqiriq bo'lishini xohlaymiz. standart variantni tasniflash protokollaridan foydalaning. Shuningdek, variantlarni ajratish (ahamiyati noma'lum) va CNV tahlili imkoniyatlarini o'tkazib yubormaslik kerak. Qo'shimcha bemorlarga tashxis qo'yishning yana bir imkoniyati - bu butun genomni ketma-ketlashtirishga imkon beradigan WGS. Haqiqiy diagnostika samaradorligini aniqlash uchun hali ko'p yo'l bor, chunki ko'plab kodlangan va kodlanmagan genetik sabablar mavjud.buyrak kasalligibuni kashf qilish kerak.

9|XULOSA

Ushbu sharh genetik testning diagnostik natijalari bo'ylab va ichida umumiy ko'rinishni beradibuyrak kasalligi fenotiplari. Eng muhim topilmalar va uyga olib boriladigan asosiy xabarlar 6-rasmda jamlangan. Biz bemorning o'ziga xos xususiyatlari (masalan, oila tarixi, qarindosh-urug'lik, buyrakdan tashqari kasalliklar va boshlang'ich yoshi) diagnostika samaradorligiga ijobiy ta'sir ko'rsatishini tasdiqlaymiz. Bundan tashqari, biz so'ralgan maxsus genetik testning ta'sirini, shu jumladan uning CNVlarni aniqlash qobiliyatini ta'kidlaymiz. Biz, shuningdek, hisobot hosildorligini talqin qilish uchun tadqiqot o'tkazilgan kogorta turini hisobga olish muhimligini ko'rsatamiz. Biz genetik tashxis diagnostik, terapevtik va prognostik ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatamiz. Genetik topilmalar asosida qayta tasniflash va ko'p hollarda diagnostik buyrak biopsiyasiga bo'lgan ehtiyojni bartaraf etish imkoniyatini hisobga olgan holda, bemorning tashxisini qo'yish uchun klinik amaliyotda birinchi navbatda genetik yondashuvni ko'rib chiqish mumkin. Tekshirish uchun genlar soni, CNV tahlilini o'tkazish va qanday o'tkazish kerakligi, shuningdek, ADTKD/ADPKDda MUC1 va PKD1 uchun qo'shimcha testlar genetik test so'ralganda tortilishi kerak. Albatta, shuni ta'kidlash kerakki, bemor va oilaning o'ziga xos holatlari genetik test o'tkazish qaroriga, shuningdek, qanday genetik test tanlanganiga ta'sir qilishi mumkin. Bundan tashqari, turli mamlakatlarda genetik testning mavjudligi genetik testning mavjudligiga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu sharh klinisyenlarga o'z bemorlarida buyrak kasalligining genetik sababini topishning apriori ehtimolini baholash bo'yicha ko'rsatmalar beradi.

MUALFOLAR HISSALARI

Rozemarijn Snoek, Laura R. Klaus va Albertien M. van Eerde ko'rib chiqish uchun dizaynni o'rnatdilar. To'qqizta VAM Knoers tadqiqot dizayni va borishi haqida tizimli fikr-mulohazalarini taqdim etdi. Rozemarijn Snoek qiziq o'zgaruvchilarni aniqlash uchun maqolalar to'plamidan ma'lumotlarni ajratib oldi. Laura R. Klaus ma'lumotlarni chiqarib, baholadi va tahlil qildi va qog'ozni tuzdi. Albertien M. van Eerde va Nine VAM Knoers qog'ozni tanqidiy baholadilar. Barcha mualliflar qo'lyozmaning yakuniy versiyasini tasdiqladilar. MAQSAT Mualliflar o'zlarining bakalavriat dissertatsiyasining bir qismi sifatida adabiyotlar ma'lumotlar bazasini izlash va maqolalarni saralashda qatnashgan Rieko Haring va Richard van Kemenadeni tan oladilar va minnatdorchilik bildiradilar. Bu ish gollandlar tomonidan qo'llab-quvvatlandiBuyrak fondi(18OKG19 dan AM qarshi E.). Ushbu nashr mualliflari noyob buyrak kasalliklari bo'yicha Evropa ma'lumot tarmog'ining (ERKNet) a'zolaridir. Manfaatlar to'qnashuvi Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

MA'LUMOTLAR MAVJUDLIGI HAQIDA BAYON Ma'lumot almashish ushbu maqolaga taalluqli emas, chunki bu tadqiqotda yangi ma'lumotlar yaratilmagan yoki tahlil qilinmagan.

ADABIYOTLAR

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, But, J., Vulf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). HNF1B mutatsiyalari Gitelman bilan bog'liq‐bolalik davrida rivojlanadigan tubulopatiya kabi.Buyrak xalqaro hisobotlari, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Li, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Maqsadli ekzoma ketma-ketligi buyrak va siydik yo'llarining konjenital anomaliyalarining keng qamrovli genetik diagnostikasini ta'minladi.Klinik tibbiyot jurnali, 9. Al Alaviy, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Irsiy buyrak kisti kasalligi bilan og'rigan Ummon bemorlarining molekulyar genetik diagnostikasi.Buyrak xalqaro hisobotlari, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Ummonda autosomal retsessiv polikistik buyrak kasalligining klinik va genetik xususiyatlari.BMC Nefrologiyasi, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Shanba, E.% 2c Al‐Mojalli% 2c H.% 2c Al‐Harbi, N., Faqeyh, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)Saudiya Arabistoni oilalari guruhida bolalik davridagi nefrotik sindromning molekulyar genetik tahlili. Inson genetikasi jurnali, 58, 480–489. Al-Hamed, MH, Kurdi, V., Alsahan, N., Alabdulloh, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Antenatal kistli buyrak kasalligi va maqsadli buyrak gen panelidan foydalangan holda siliopatiya fenotiplari bo'lgan Saudiya Arabistoni bemorlarining genetik spektri. Tibbiy genetika jurnali, 53, 338–347.

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop