O'simta biologiyasida himoya moddalarining roli 1-qism

Annotatsiya:

Defensinlar uzoq vaqtdan beri faqat mikroblarga qarshi peptidlar hisoblangan. Yillar davomida -defensin va -defensin subfamilyalari uchun immunitet bilan bog'liq ko'proq funktsiyalar topildi. Ushbu sharh o'sma immunitetida defensinlarning roli haqida tushuncha beradi. Defensinlar saratonning ma'lum turlarida mavjud bo'lganligi va farqli ravishda ifodalanganligi sababli, tadqiqotchilar o'simta mikro muhitida ularning rolini aniqlashga kirishdilar. Inson neytrofil peptidlari hujayra membranasini o'tkazuvchanligi orqali bevosita onkolitik ekanligi isbotlangan. Bundan tashqari, defensinlar DNKga zarar etkazishi va o'simta hujayralarining apoptozini qo'zg'atishi mumkin. O'simta mikromuhitida defensinlar T hujayralari, etuk bo'lmagan dendritik hujayralar, monotsitlar va mast hujayralari kabi immun hujayralarining pastki to'plamlari uchun kimyoatraktantlar sifatida harakat qilishi mumkin.

Bundan tashqari, maqsadli leykotsitlarni faollashtirish orqali defensinlar yallig'lanishga qarshi signallarni hosil qiladi. Bundan tashqari, turli modellarda immuno-adjuvant ta'siri haqida xabar berilgan. Shuning uchun defensinlarning ta'siri ularning to'g'ridan-to'g'ri antimikrobiyal ta'siridan, ya'ni shilliq qavatlarni bosib olgan mikroblarning lizisidan tashqariga chiqadi. Yallig'lanishga qarshi signalizatsiya hodisalarining kuchayishi, hujayra lizisi (antijenlarni yaratish) va antigen taqdim qiluvchi hujayralarni jalb qilish va faollashtirish orqali defensinlar adaptiv immunitet tizimini faollashtirish va o'smaga qarshi immunitetni yaratishda muhim rol o'ynashi mumkin. immunoterapiya muvaffaqiyatiga hissa qo'shadi.

Oq qon hujayralarini nishonga olish saraton va immunitet kasalliklarini davolashda yangi yondashuv bo'lib, u immunitet tizimini faollashtiradi va shu bilan immunitetni oshiradi. Maqsadli leykotsitlar terapiyasi T hujayralari, B hujayralari va tabiiy qotil hujayralar kabi immunitet hujayralarini tanlab faollashtirish va ularni saraton hujayralariga yoki tanadagi begona jismlarga hujum qilishga, davolash maqsadiga erishishga qaratilgan.

Oq qon hujayralari terapiyasini maqsadli yo'naltirishning kaliti immunitet tizimining javobini rag'batlantirish va uning hujumga uchragan hujayralarga minimal ta'sirini ta'minlash uchun tegishli choralarni ko'rishdir. Ushbu jarayon davomida immunitet hujayralari faollashadi va sitokinlar va katalizatorlar, boshqa immunitet hujayralarining reaktsiyasini faollashtiradigan kimyoviy moddalarni chiqaradi, bu esa immunitetni oshiradigan organizmda yallig'lanishning kuchayishiga olib keladi.

Shu sababli, maqsadli leykotsit terapiyasi tananing immunitet tizimini faollashtirishi, immunitetni oshirishi va yaxshi terapevtik ta'sir ko'rsatish uchun tananing immunitet tizimi bilan hamkorlik qilishi mumkin. Ko'rinib turibdiki, immunitetni yaxshilashga alohida e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin. Go'sht kulida polisakkaridlar, ikkita qo'ziqorin, Huang Li va boshqalar kabi turli xil biologik faol komponentlar mavjud. Ushbu ingredientlar turli turdagi hujayralarning immun tizimini rag'batlantirishi va ularning immunitet faolligini oshirishi mumkin.

Cistanchening sog'liq uchun foydalari tugmasini bosing

Kalit so‘zlar:

defensinlar; o'simta biologiyasi; immun hujayralari.

1.Kirish

Defensinlar uchta molekulyar disulfid bog'lari orqali bog'langan oltita sistein qoldig'ini o'z ichiga olgan kichik katyonik peptidlar oilasi bo'lib, ularning tuzilishida markaziy qatlam ustunlik qiladi [1,2]. Uchta kichik oila topildi. Lehrer va uning hamkasblari 1984 yilda quyon granulotsitlaridan birinchi sutemizuvchilar -defensinlarni aniqladilar. Keyinchalik, 1985 yilda ular dastlab neytrofillar yoki inson neytrofil peptidlaridan olingan antibiotik peptidlari deb atalgan birinchi inson defensin ketma-ketligi haqida xabar berishdi (H3,P4) ]. Ular, shuningdek, antibakterial, antiviral va antifungal xususiyatlariga asoslangan HNP -1 dan 3 gacha bo'lgan juda bog'liq peptidlar uchun "defensinlar" atamasini kiritdilar [4].

Keyinchalik HNP-4 topildi, u boshqa miyeloid HNPlar kabi bir xil sistein magistraliga ega, ammo bir oz boshqacha ketma-ketlikda va sezilarli darajada ko'proq hidrofobik aminokislotalarga ega [5]. Neytrofil defensinning umumiy tarkibining atigi 2 foizi HNP-4 bo'lib, bu birinchi uchta HNPni kashf qilishda e'tibordan chetda qolgan bo'lishi mumkin [6]. Barcha sutemizuvchilarda leykotsitar-defensinlar mavjud emas, chunki ular faqat primatlar, quyonlar va boshqa kemiruvchilar turlarida qayd etilgan [2].

Shu munosabat bilan shuni ta'kidlash kerakki, sichqonlarda neytrofil defensinlar etishmaydi [7]. Shunday qilib, sichqoncha modellarida neytrofil defensinlarning rolini o'rganish faqat transgen sichqonlarda mumkin. Biroq, sichqon ichak Paneth hujayralari defensinlarni ishlab chiqaradi, ular kriptlar deb ham ataladi [8]. Neytrofil defensinlarga o'xshab, ichak kriptlari mikroblarga qarshi xususiyatlarga ega, ammo sichqon kriptalari asosan to'rtta odam miyeloid defensinlari guruhidan ko'pdir [9,10]. Sichqoncha kriptlari topilgan paytda, shuningdek, ikkita -defensin inson Paneth hujayralari tomonidan ajratilganligi aniqlandi: inson defensin 5 va inson defensin 6 (HD-5 va HD-6), umumiy xususiyatlar miyeloid -defensinlar bilan [11,12]. HD-5 va HD-6 oltita taniqli inson -defensinlar guruhini yakunlaydi.

Aniqlangan keyingi subfamilya -defensinlar edi. Garchi ularning nomi ular -defensinlardan keyin paydo bo'lganligini ko'rsatsa ham, -defensinlar evolyutsion miqyosda ancha eski, chunki -defensin genlari (DEFA) -defensin genlaridan (DEFB) kelib chiqadi va ikkala oila ham umumiy oldingi avloddan rivojlanganga o'xshaydi. sutemizuvchilarning defensin geni [13,14]. Inson-defensinlar ham ko'proq, chunki 40 ga yaqin odam-defensin genlari aniqlangan [15,16]. Qizig'i shundaki, -defensinlar dastlab sigirlarning traxeya shilliq qavatida aniqlangan [17] va qo'shimcha -defensinlar sigir neytrofillaridan tozalangan [18]. 1995 yilda, odamlarda -defensinlarning birinchi ta'rifidan o'n yil o'tgach, birinchi inson -defensin ajratilgan: inson -defensin-1 yoki hBD-1 [19]. O'shandan beri ko'proq -defensinlar kashf qilindi va ularning barchasi epitelial va/yoki shilliq qavat to'qimalarida mikroorganizmlar bilan deyarli doimiy aloqada bo'lgan joylarda mikroblarga qarshi himoyani ta'minlaydi [16].

Aniqlangan keyingi subfamilya -defensinlar edi. Garchi ularning nomi ular -defensinlardan keyin paydo bo'lganligini ko'rsatsa ham, -defensinlar evolyutsion miqyosda ancha eski, chunki -defensin genlari (DEFA) -defensin genlaridan (DEFB) kelib chiqadi va ikkala oila ham umumiy oldingi avloddan rivojlanganga o'xshaydi. sutemizuvchilarning defensin geni [13,14]. Inson-defensinlar ham ko'proq, chunki 40 ga yaqin odam-defensin genlari aniqlangan [15,16]. Qizig'i shundaki, -defensinlar dastlab sigirlarning traxeya shilliq qavatida aniqlangan [17] va qo'shimcha -defensinlar sigir neytrofillaridan tozalangan [18]. 1995 yilda, odamlarda -defensinlarning birinchi ta'rifidan o'n yil o'tgach, birinchi inson -defensin ajratilgan: inson -defensin-1 yoki hBD-1 [19]. O'shandan beri ko'proq -defensinlar kashf qilindi va ularning barchasi epitelial va/yoki shilliq qavat to'qimalarida mikroorganizmlar bilan deyarli doimiy aloqada bo'lgan joylarda mikroblarga qarshi himoyani ta'minlaydi [16].

Umuman olganda, inson defensinlarining tuzilishi uchta disulfid bog'lari bilan ushlab turilgan uch ipli antiparallel varaq bilan tavsiflanadi [1,21,22] (1-rasm). Defensinlarda bu disulfid bog'lari sistein qoldiqlari 1-6, 2-4 va 3-5 o'rtasida hosil bo'lsa, -defensinlarda bu 1-5, 2-4 va 3-6 sistein qoldiqlari orasida bo'lib, bir oz boshqacha tuzilishga olib keladi. [2].

Ularning kashf etilishidan ko'p o'tmay, defensinlar asosan mikroblarga qarshi vosita sifatida ishlaydi degan xulosaga keldi, ammo o'sha paytda ham defensinlar yallig'lanish, to'qimalarning shikastlanishi va boshqa jarayonlarda ham rol o'ynashi mumkinligi taxmin qilingan edi [26].

Hozirgi vaqtda defensinlar alarminlar oilasiga kiradi. Uyg'otuvchilar uy egasini himoya qiluvchi birinchi qator himoyachilari roli kontekstida chuqur o'rganilgan. Ular immunitet bilan bog'liq turli xil jarayonlarning tashabbuskori sifatida ishlaydigan oqsillar yoki peptidlardir [27]. Ular DAMPlarning kengroq oilasiga (zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlar) kiradi va ularning kelib chiqishiga ko'ra bo'linishi mumkin: ba'zilari defensinlar, katelitsinlar va eozinofillardan kelib chiqqan neyrotoksinlar kabi granulalardan kelib chiqadi; ba'zilari yadroviy kelib chiqishi bor, masalan, yuqori harakatchanlik guruhi 1 quti; va ba'zilari sitoplazmadan kelib chiqadi, masalan, issiqlik zarbasi oqsillari [27]. Ko'pgina granulalardan olingan alarminlar antimikrobiyal peptidlar yoki AMPlar sifatida ham tanilgan va bu kichik guruh defensinlarni o'z ichiga oladi.

Oddiy sharoitlarda tug'ma va moslashuvchan immunitet tizimlari bizni bakteriyalar va viruslar kabi o'z-o'zidan bo'lmagan tahdidlardan himoya qilish uchun birgalikda ishlaydi. Biroq, saraton "o'z-o'zidan" hujayralardan kelib chiqqan bo'lsa-da, bizning immun tizimimiz o'zgargan antigenik tarkibi va biologik xatti-harakatlari tufayli malign hujayralarni tanib, o'ldirishi mumkin [28,29]. Saraton hujayralarining genetik beqarorligi o'simtaga xos antijenlarning asosiy manbai hisoblanadi [29]. Bundan tashqari, epigenetik anomaliyalar, genlar ifodasini o'zgartirish ham saraton kasalligida muhim rol o'ynaydi va kattalar hayotida homila rivojlanishi bilan chegaralangan genlarning transkripsiyasiga olib kelishi mumkin [29,30]. Antijenik bo'lishdan tashqari, ko'plab o'smalar immunitetni bostiruvchi muhit yaratib, immunitet tizimidan qochishga harakat qiladi.

Shuning uchun immunitet tizimi va o'simta hujayralari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik murakkab ekanligi va immunoterapiyaning kuchayishi bilan o'smaga qarshi immunitetning ahamiyati va mumkin bo'lgan immunitetni e'tiborsiz qoldirmaslik kerak. Bu erda biz defensinlarning o'simta mikro muhitida (TME) potentsial rollarini umumlashtiramiz, chunki tobora ko'proq dalillar oddiy mikroblarga qarshi faollikdan tashqari immunitet bilan bog'liq funktsiyalarni ko'rsatadi.

2. O'simta hujayralariga bevosita ta'siri

Birinchidan, mikroblarga qarshi ta'siriga o'xshab, -defensinlar o'simta hujayralariga bevosita sitotoksik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Mumkin bo'lgan ta'sir mexanizmlari membrana bilan to'g'ridan-to'g'ri jismoniy o'zaro ta'sirlardan hujayra o'lim yo'llarini faollashtirishgacha o'zgaradi (2-rasm). HNP-1 dan 3 gacha bo'lgan A549 hujayralari va Jurkat T-hujayralarida mitoxondriyal shikastlanish va boshqa noaniq yo'llar bilan bog'liq bo'lgan hujayralar o'limiga olib keldi, kaspaza-3/-7 faollashuvi belgilari [31,32]. Bundan tashqari, HNP-1 endoplazmatik retikulumda A549 hujayralarida kaspaza{11}} faollashuvidan oldin to‘plangan [33]. Rekombinant HNP-1 A549 hujayralarida ifodalanganda, hujayra ichidagi HNP-1 tomonidan qo'zg'atilgan (ehtimol shunga o'xshash) apoptotik mexanizm tufayli o'sishning sezilarli inhibisyoniga sabab bo'ldi. Bu o'simtaga qarshi faollik in vivo jonli ravishda isbotlangan, chunki HNP-1 kodlovchi eukaryotik plazmid bilan ishlov berilgan sichqonlarda o'simta hujayralari apoptozi, mikrotomirlar zichligining pasayishi va limfotsitlar infiltratsiyasining kuchayishi kuzatilgan [34].

PC-3 hujayralari bilan o'tkazilgan biomexanik tadqiqotda Gaspar va uning hamkasblari HNP-1 ning sitotoksikligini ko'rsatdilar, bu esa membrana o'tkazuvchanligi bilan bog'liq morfologik o'zgarishlarga olib keldi [35]. Ular ikki bosqichli hujayra shikastlanish jarayonini taklif qilishdi: birinchidan, membrana o'tkazuvchan bo'lib, HNP larning hujayra ichiga kirishiga imkon beradi va keyingi DNK shikastlanishi sodir bo'ladi, chunki HNPlar bir zanjirli DNK uzilishlarini keltirib chiqarishi mumkin [35,36]. Defensin kontsentratsiyasiga qarab, membrananing buzilishi HNP -1 dimerizatsiyasi natijasida yuzaga kelishi mumkin, bu erda dimerning hidrofobik tomoni membrananing lipid zanjirlariga qaragan bo'lsa, qutb tomoni suvli g'ovak hosil qiladi va hujayra oqishiga olib keladi [37]. ]. Saraton hujayralari membranalari uchun HNP ning nisbiy "selektivligi" saraton hujayralari membranalarida fosfatidilserinni boyitish bilan izohlanadi, bu ularni ko'proq anion qiladi va katyonik HNPs bilan o'zaro ta'sir qilish imkoniyatini oshiradi [35,38]. HNP-1 ning yuqori mahalliy kontsentratsiyasi (10 mkg/ml dan ortiq yoki unga teng) keratinotsitlar, asosiy epiteliya hujayralari va fibroblastlarga sitotoksik ta'sir ko'rsatdi [39,40].

Xuddi shunday, og'iz bo'shlig'i skuamoz hujayrali karsinoma hujayralariga yuqori konsentratsiyali HNP-1 ta'siri onkolitik ta'sirga olib keldi [41]. Neytrofillardan tozalangan defensinlar, shuningdek, nisin antibiotiki bilan birgalikda prostata (PC-3) va yo'g'on ichak saratoni (HCT-116) hujayra liniyalarida apoptozni qo'zg'atish orqali o'simtaga qarshi sinergik ta'sir ko'rsatdi [42] . Neytrofillardan olingan defensinlar nafaqat sitotoksik, balki asosan Panet hujayralarida ifodalangan -defensin 5 o'simta hujayralarining hayotiyligiga ta'sir qiladi. Yo'g'on ichak saratoni hujayralarining ko'payishi va koloniya hosil bo'lish qobiliyati DEFA5 haddan tashqari ekspressiyasi tufayli sezilarli darajada kamaydi. Yalang'och sichqonlarda bu genning haddan tashqari ekspressiyasi o'simta o'sishini bostirdi. Uning o'simtani bostiruvchi ta'siri ortidagi mexanizmlar fosfoinositid 3-kinazni o'z ichiga oladi, chunki DEFA5 to'g'ridan-to'g'ri uning signalizatsiya kompleksiga bog'lanib, hujayra o'sishi va metastazning kechikishiga olib keladi [43]. Qizig'i shundaki, hBD-1 inson epidermal o'sish omili retseptorlari 2 (HER2) signal uzatilishini o'zgartirishi mumkin va siydikdan olingan hBD-1 siydik pufagi saratoni o'sishini bostiradi [44].

Odamning gepatotsellyulyar karsinomasi (HCC) hujayra liniyalarida hBD-1 ifodasi keskin pasayadi va uning ifodasini saqlab qolish hujayra proliferatsiyasi va koloniya hosil qilish qobiliyatini samarali ravishda bostiradi. Yalang'och sichqonchaning gepatotsellyulyar karsinoma modelida sinovdan o'tkazilganda, hBD{2}} ifodasi oqsil parchalanishi va endoplazmatik retikulum (ER) stressini keltirib chiqarish orqali o'simta o'sishini inhibe qildi va bu keyinchalik c-Jun N-terminal kinaz (JNK) yo'lini faollashtirdi. hBD-1 [45] ning inhibitiv ta'siriga vositachilik qilgan. Bundan tashqari, hBD-2 va -3 tarkibida fosfatidilinositol 4,{10}}bisfosfat bilan bog'langan onkolitik motif borligi xabar qilingan. Bu o'zaro ta'sir o'simta hujayralari sitolizini vositachiligida juda muhim va hBD-2 bilan o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, defensin apoptoz o'rniga o'tkir litik hujayralar o'limi orqali o'simta hujayralarini o'ldiradi [46,47]. Boshqa tadqiqotlar buni tasdiqladi, chunki hBD-3 bilan davolash qilingan A549 adenokarsinoma hujayralari hujayra membranasining darhol shikastlanishini ko'rsatdi.

Bundan tashqari, hBD-3 ning sichqon gomologi Defb14, doimiy ravishda infuziya qilinganida sichqonlarda Lyuis o'pka karsinomasining o'simta o'sishini sezilarli darajada kamaytirishga muvaffaq bo'ldi [48]. hBD-5, shuningdek, 1,2-dimetilgidrazin bilan qoʻzgʻatilgan yoʻgʻon ichak saratoni modelida in vivo jonli saratonga qarshi istiqbolli samaradorlikni koʻrsatdi. Neytrofil granulotsitlar tomonidan o'simta infiltratsiyasi bilan bir vaqtda o'simta parametrlarining pasayishi, aberrant kript o'choqlari va apoptoz tezligining oshishi kuzatildi. HBD{8}}davolagan sichqonlarning yo'g'on ichaklari hatto oddiy arxitekturaning tiklanishini ham aniqladi. hBD{9}} saraton hujayralari bilan ko'proq bog'lanadi, bu ularning hujayra membranalarining suyuqligi o'zgarganligi sababli, natijada sog'lom xost hujayralariga ta'sir qilmaydi [49]. th-defensinlar faqat qadimgi dunyo maymunlarining ayrim turlarida topilgan bo'lsa ham, ularning o'simta hujayralarini o'ldirish qobiliyatini e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi. Seringa boy th-defensin analoglari ko'krak bezi saratoni hujayralariga nisbatan oddiy sut epiteliya hujayralariga nisbatan ko'proq sitotoksiklikni ko'rsatdi.

Eng muhimi shundaki, analoglar sisplatin va doksorubitsin gidroxlorid bilan uch marta salbiy ko'krak saratoni hujayralarini davolashga sinergik ta'sir ko'rsatdi [50]. Faqat hayvonlarda mikroblarga qarshi peptidlar mavjud emas. PvD1 oddiy loviya o'simligida (Phaseolus vulgaris) topilgan defensinga o'xshash mikroblarga qarshi peptidga misol bo'lib, u ham to'g'ridan-to'g'ri saratonga qarshi faollikka ega [51,52]. Peptid o'simta hujayralariga nisbatan normal holatga boshqacha ta'sir ko'rsatdi, chunki u ko'krak o'simtasi hujayralarining ichki qismiga etib borishi va apoptotik hodisalarni keltirib chiqarishi mumkin edi. Boshqa defensinlar singari, PvD1 membranalar bilan o'zaro ta'sir qiladi va ba'zida buzilishlarni keltirib chiqaradi. Bundan tashqari, PvD1 modulyatsiyalangan hujayradan hujayraga yopishish. Bu saraton hujayralarining sog'lom to'qimalarga yopishishini oldini olish va metastatik tarqalishini bostirishning qiziqarli usuli bo'lishi mumkin [52].

For more information:1950477648nn@gmail.com