O'simta biologiyasida himoya moddalarining roli 2-qism

3. Immunitet bilan bog'liq bo'lgan o'simta mikro muhitida tegishli funktsiyalar

O'simta mikro muhiti haqida tushunchaga ega bo'lish saraton va immunitet tizimining o'zaro ta'sirini tushunishni yaxshilash uchun juda muhim va immun terapiyaning ta'sirini boshlash uchun, a-defensinlar kimyotaktik xususiyatlarga ega (3-rasm). A-defensinlar HNP-13 ga CD4 plyus /CD45RA plyus sodda va CD8 plyus T hujayralari, monotsitlar yetilmagan dendritik hujayralar (tasvirlar) va mast hujayralari (53-581) ga kemotaktik ta'sir ko'rsatadi. HNPlar tomonidan hujayralar va imDC'lar ko'k yo'tal toksini bilan inhibe qilinishi mumkin, bu Gxi oqsil bilan bog'langan retseptorlari vositachiligini ko'rsatadi (57). 3 ga qadar CC kimyokin retseptorlari 6 (CCR6) bilan transfektsiyalangan hujayralarni jalb qila oldi, bu Th hujayralari, Treg, imDCs va neytrofillar hBD-1 [59-611 tomonidan jalb qilinishi mumkinligini ko'rsatadi. Immunoglobulin sintezi. hBD-2 va hBD-3 oqsillari ham CC kimyokin retseptorlari 2 (CCR2) bilan o'zaro ta'sir qiladi va CCR2 va periferik qon mononuklear hujayralarini (PBMCs) jalb qilishi mumkin (621.

Qizig'i shundaki, CCR2 va CCR6 yallig'langan to'qimalarga antigen taqdim qiluvchi hujayralarni jalb qilish uchun muhim retseptorlardir, masalan, o'smalar (63Sintetik va teridan olingan hBD-2 inson periferik qon T ning xotira to'plamini ximiyalashtirdi (CD4 plus /CD45RO plus)) hujayralar va CD34 va progenitoridan kelib chiqqan DClar [59]. Bundan tashqari, hBD-2G protein-fosfolipaza C (PLC) vositachiligida mast hujayralarini jalb qilgan (64. hBD{14}}va 4 ta induktsiyalangan migratsiya monotsitlar, lekin neytrofillar yoki eozinofiller emas (65,661. Har ikkala peptid uchun bu, qiziqarli, hujayra ichidagi Ca' plyus mobilizatsiya holda sodir bo'ladi.

O'simta mikro muhiti o'simta hujayralari, atrofdagi hujayralar, qon tomirlari va hujayradan tashqari matritsani o'z ichiga olgan maxsus va murakkab muhitni anglatadi. O'simta hujayralari va ularning atrofidagi hujayralar va molekulalar o'simta o'sishi va tarqalishini qo'llab-quvvatlovchi mikro muhitni hosil qilish uchun o'zaro ta'sir qilishi mumkin.

O'sma mikromuhiti o'smalarning rivojlanishi va davolashda muhim rol o'ynaydi. So'nggi yillarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'simta mikromuhitida turli xil immun hujayralari, jumladan, T-limfotsitlar, B limfotsitlar, tabiiy qotil hujayralar va o'simtaning immun reaktsiyasi jarayonida ishtirok etadigan dendritik hujayralar mavjud.

Biroq, o'simta hujayralari va MDSC va M2 makrofaglari kabi boshqa immunosupressiv hujayralar immunosupressiv molekulalarni ajratish va limfotsitlar funktsiyasini inhibe qilish kabi mexanizmlar orqali immunitetga chidamlilikni keltirib chiqarishi mumkin va shu bilan immun tizimining hujumidan qochishi mumkin. Shuning uchun o'simta mikro muhiti o'simta immunoterapiyasining muvaffaqiyatiga katta ta'sir ko'rsatadi.

Hozirgi vaqtda o'simta immunoterapiyasi o'smalarni davolashning muhim vositasiga aylandi, masalan, CTLA-4, PD-1, PD-L va boshqa immun nazorat nuqtasi ingibitorlari klinik amaliyotda keng qo'llaniladi. Hujayralardagi immunosupressiv molekulalarni va inhibitiv omillarni inhibe qilish, immunitet hujayralarining funktsiyasini kuchaytirish va o'smaga qarshi immunitet reaktsiyasini rag'batlantirish orqali o'smalarni davolash maqsadiga erishish. Shuning uchun o'simta mikro muhitini immunitet tizimida tartibga solish va uning o'simta rivojlanishi bilan bog'liqligini chuqur tushunish o'sma immunoterapiyasini tadqiq qilish va rivojlantirish uchun yangi g'oyalar va yo'nalishlarni berishi mumkin. Bundan immunitetni oshirish muhimligini ko'rishimiz mumkin. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilash ta'siriga ega. Go'sht tarkibidagi polisakkaridlar inson immunitet tizimining immun reaktsiyasini tartibga solishi, immunitet hujayralarining stress qobiliyatini yaxshilashi va immunitet hujayralarining immunitetini oshirishi mumkin. Bakteritsid ta'siri.

Cistanche deserticola qo'shimchasini bosing

Defensinlar nafaqat immunitet hujayralarini o'ziga jalb qila oladi, balki ular bevosita faollashtiruvchi ta'sir ko'rsatadi (4-rasm). HNPlar mast hujayralarining degranulyatsiyasini qo'zg'atadi, bu esa turli xil sitokinlar va kimokinlar bilan birgalikda gistaminning chiqarilishiga olib keladi [67]. Mast hujayralaridan chiqarilgan mediatorlarning keng spektri DC, eozinofiller va neytrofillarni jalb qilishi mumkin, shu bilan birga endotelial o'tkazuvchanlikni oshiradi [68,69]. Monotsitlarni kimyoviy jalb qilishdan tashqari, HNPlar monotsit-endotelial o'zaro ta'sirni kuchaytiradi, ularning ekstravazatsiyasini va to'qimalarga kirishini osonlashtiradi [70].

HNP mavjud bo'lganda monositlarning oksidlovchi portlashi ham ortadi. Havo yo'llarining epitelial hujayralarini HNP-1-3 bilan davolash CXCL8 va CXCL5 ifodasini va chiqarilishini kuchaytirdi [71,72] va bu ikkala CXC-xemokin ham neytrofillarni kemoatraksiyasi bilan ma'lum [73,74]. Plazmositoid DClarda (pDC) HNP{9}} yallig'lanishga qarshi turdagi I interferonlarni (IFNs) va IL-6 hamda yaxshilangan TLR9 faollashuvini qo'zg'atishi xabar qilingan [75,76]. I toifa IFNlar (saraton) immun nazoratida muhim vazifani bajaradi, DC-CD8 plyus T-hujayra o'zaro to'qnashuvi, T-hujayra sitotoksisitesi, tabiiy qotil (NK) hujayra sitotoksisitesi, makrofag yallig'lanishi va boshqalar [77]. Bundan tashqari, LPS bilan tayyorlangan makrofaglarda HNP{20}} piroptozni rag'batlantirishi va P2X7 retseptorlari orqali yallig'lanish faollashuvi orqali IL{21}} chiqarilishini oshirishi mumkin [78]. HNP{25}} oksidlanish stressini va autofagiya bilan bog'liq genlarni kuchaytirishi va bu rivojlangan endositoz bilan ko'proq antijenler qayta ishlanishi va taqdim etilishi mumkinligi haqida xabar berilgan [79]. P2Y6 retseptorlari signalizatsiya yo'li orqali HNP{30}} neytrofil apoptozini bostirib, ularning umrini uzaytiradi [80]. Jurkat T hujayralari HD-5 va HNP-1 ta'sirida hujayra shaklini va aktin sitoskeletini o'zgartirishni o'zgartirdi.

Ikkala peptid ham hujayraning fibronektinga yopishishini kuchaytirdi va natijada HD-5 yoki HNP-1 bilan ishlov berilgan Caco-2 hujayralari davolanmagan hujayralarga qaraganda ancha ko'p T hujayralarini saqlab qoldi [81]. Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (KHDAK) hujayralari va periferik qon mononuklear hujayralaridan tashkil topgan kokulturalar HNP-1 qo'shilganda ko'proq IFN- ishlab chiqarishi ko'rsatildi [82]. IFN- muhim faollashtiruvchi immunitet vositachisi bo'lganligi sababli, uning o'simta mikro muhitida ko'payishi saraton immunitetida muhim rol o'ynashi mumkin. IFN- T xujayralari va NK hujayralarining migratsiyasi, funksiyaning yo'qolishi va Treg hujayralarining bostirilishi, NK hujayralarining etukligi va antigen taqdim qiluvchi hujayralar tomonidan astarlanish va antigen taqdimotining kuchayishi bilan bog'liq [83].

Immunitet hujayralari oqimining kuchayishi, antigen taqdimotining ko'payishi va o'layotgan o'simta hujayralari tufayli ko'proq antigen chiqishi o'simtaga qarshi immunitetning kuchayishiga olib kelishi mumkin. Shunday qilib, inson -defensinlar ham to'g'ridan-to'g'ri, ham bilvosita, ular ifodalangan yoki chiqarilgan joylarda, shu jumladan o'simta mikro muhitida immunitet faolligini oshiradi.

O'simta mikromuhitida tegishli bo'lishi mumkin bo'lgan yana bir qiziqarli o'zaro ta'sir defensinlar va komplement omillar o'rtasidagi o'zaro ta'sirdir, garchi qarama-qarshi o'zaro ta'sir modellari taklif qilingan. Birinchidan, HNP{0}} ning faollashtirilgan komplement omil 1 (C1) va C1 inhibitori (C1i) komplekslari bilan bog'lanishi haqida xabar berilgan. C1 ning C1i tomonidan dastlabki inaktivatsiyasi talab qilinadi, chunki C1i defensin bilan bog'lanishini ta'minlash uchun C1 konformatsiyasini o'zgartirishi mumkin. Ushbu C1-C1i komplekslari HNP-C1-C1i komplekslarining hujayra so'rilishini rag'batlantirish orqali inson plazmasidagi fiziologik konsentrasiyalarida defensinlarni bog'lashi va tozalashi mumkin, bu esa defensinni qayta ishlash usuli sifatida xizmat qiladi. Bu qabul qilish atrofdagi to'qimalarga kiruvchi sitotoksik shikastlanishning oldini olishi mumkin [84].

Biroq, keyingi hisobotda HNP{0}} C1q ning kollagenga o'xshash poyalari bilan bog'lanib, uning gemolitik faolligini inhibe qilishi tasvirlangan. Ushbu oxirgi hisobotda qabul qilish-qayta ishlab chiqarish gipotezasi bahsli bo'lib, HNP{4}} defensinni chiqaradigan neytrofillar mikromuhitida komplement inhibitori sifatida ishlaydi [85]. Shu bilan bir qatorda, HNP-1 dan 3 gacha plastinkaga o‘rnatilganda, C1q bog‘lanishi mumkin, bu klassik komplement yo‘lini ishga tushirishi va C4b plastinkaning [86] bilan bog‘lanishiga olib kelishi mumkin. Elishay asosidagi tizimdagi qoʻshimcha tadqiqotlar eritmadagi HNP-1 mannozni bogʻlovchi lektin (MBL) va C1q bilan bogʻlanishini daʼvo qildi. Ushbu natijalar klassik va lektin yo'lining inhibisyonu sifatida talqin qilindi [87].
Demak, sirtga bog'langan yoki suyuqlik fazali HNP-1 o'rtasida ta'sir qilish usulida farq bor. Sirt bilan bog'langan HNP-1 komplementni bog'lash va faollashtirish orqali opsonin rolini o'ynashi mumkin, suyuq fazali HNP-1 esa C1-C1i komplekslari kabi sarum oqsillari tomonidan adsorbsiyalanishi yoki harakat qilishi mumkin. komplement inhibitori sifatida [84-87]. HNP-1 C1q ni bog'laydigan yagona defensin emas, chunki yaqinda hBD{12}} C1q ga kuchli bog'lanib, yallig'langan to'qimalarni komplement tizimining nazoratsiz faollashuvidan himoya qilib, klassik komplement yo'lini inhibe qilishi tasvirlangan [88] ]. Biroq, hBD-2 muqobil yo'lga ta'sir qilmadi. Defensinlar va komplement omillari o'rtasidagi o'zaro ta'sir ko'proq tekshirishni talab qiladi. Agar defensinlar komplement tizimini faollashtirsa, bu ular chiqarilgan to'qimalarda ko'proq yallig'lanishga olib keladi, bu esa to'qimalarning ko'proq shikastlanishiga va o'simta hujayralaridan antigen chiqishi mumkin bo'lishiga olib keladi. Ammo, agar defensinlar komplement tizimini inhibe qilsa, bu to'qimalarni himoya qilishning bir usuli bo'lishi mumkin, ammo bu o'simta hujayralari ham ushbu himoyadan foydalanishi mumkinligini anglatadi.

-defensinlar (immun) hujayralarga ham keng ta'sir ko'rsatadi (5-rasm). Migratsiya induktsiyasidan tashqari, hBD{2}} gistaminning chiqarilishini, hujayra ichidagi Ca2 plyus mobilizatsiyasini va mast hujayralari tomonidan siklooksigenaza-1 vositachiligida prostaglandin D2 ishlab chiqarishni ham qo'zg'atishi mumkin [89]. Bu ta'sirlarni ko'k yo'tal toksini bilan yo'q qilish mumkin, bu hBD{7}} bu ta'sirlarni G ga bog'liq holda vositachilik qilishini ko'rsatadi [89]. Shveytsariya albinos sichqonlaridan olingan makrofaglar va ko'krak saratoni hujayralariga asoslangan o'simta modelida makrofaglarni hBD-2 bilan davolash yallig'lanish sitokinlari (IFN-, interleykin 1 (IL-1)) va o'simta nekrozini ko'paytirdi. omil (TNF- )) va kimyokinlar (CXCL1, CXCL5 va CCL5). HBD{18}}stimulyatsiya qilingan makrofaglar va o'simta hujayralarining qo'shma kulturalarida stimullanmagan makrofaglar bilan birgalikda kulturalarga nisbatan o'lik o'simta hujayralarining ko'proq ulushi aniqlangan [90]. Inson nafas yo'llarining silliq mushak hujayralariga hBD-3 qo'shilganda, kultura supernatantida yallig'lanishga qarshi kimyokin CXCL8ning sezilarli o'sishi o'lchandi. Bu hBD-1 qo'shilganda ko'rinmadi. Bundan tashqari, CXCL8 ishlab chiqarish CCR6 va hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz 1/2 mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (ERK1 / 2 MAPK), c-Jun N-terminal kinaz mitogen faollashtirilgan protein kinaz (JNK MAPK) va yadro omili orqali vositachilik qildi. -kB (NF-kB) signalizatsiya yo'llari.

Bundan tashqari, hBD{0}} bir vaqtning o'zida mitoxondriyal reaktiv kislorod turlari tomonidan o'zaro tartibga solinadigan nafas yo'llarining silliq mushak hujayralarining apoptozini keltirib chiqardi [91]. hBD -3 shuningdek, antigen taqdim qiluvchi hujayralarning TLR1 va TLR2 toll-o'xshash retseptorlariga ta'sir qilishi, monotsitlar va etuk DClarda NF-kB yo'lini faollashtirishi va natijada yallig'lanish vositachilarining gen ekspressiyasini kuchaytirishi haqida xabar berilgan [92] ]. Sichqonchaning Flt{9}}induktsiyali dendritik hujayralari va inson periferik qonining mononuklear hujayralarida hBD-3 bakterial DNKga javobni kuchaytirish uchun TLR9 bilan ham aniq ta'sir o'tkazishi mumkin [93]. Odamning Langerhans hujayralariga o'xshash DC lari (LC-DC) bo'lgan modelda hBD{15}} bu LC-DC'larda kamolotga, CCR7 ifodasini oshirishga va T yordamchi turi 1 (Th1) egilish funktsiyasiga olib kelishi ko'rsatilgan. Bundan tashqari, hBD{20}}stimulyatsiya qilingan LC-DCs oddiy odam T hujayralari tomonidan proliferatsiya va IFN- chiqarilishini keltirib chiqardi. Xuddi shunday ta'sirlar inson terisi eksplantlaridan olingan birlamchi migratsiya DClarda kuzatilgan, bu hBD-3 endogen adjuvant sifatida tug'ma va adaptiv immunitetning integratsiyasiga hissa qo'shishi haqidagi gipotezani mustahkamlaydi [94].

4. (Hayvon) modellarida immunitetni rag'batlantiruvchi ta'sirlarni isbotlash

Bir nechta tadqiqotlar HNP sichqoncha modellarida kuchli immunoadjuvant ekanligini tasdiqlaydi. Ushbu defensinlarning ovalbumin (OVA) bilan birga burun ichiga yuborilishi CD4 va Th1- va Th{2}}tipli sitokinlar orqali tizimli immunoglobulin G (IgG) javoblarini kuchaytirdi va B va T hujayralarining o'zaro ta'sirini rag'batlantiradi [95]. Boshqa bir tadqiqotda, sichqonlarda HNP ning qorin bo'shlig'iga qo'shma in'ektsiyasi antigenga xos Ig ishlab chiqarishni kuchaytirdi, bu neytrofillar tomonidan chiqarilgan defensinlarning tug'ma va adaptiv immunitet reaktsiyalariga hissa qo'shishini tasdiqlaydi [96]. O'rnatilgan CT26 yo'g'on ichak saratoni va 4T1 ko'krak saratoni sichqonlari modellarida HNP{10}} sekretsiya qilinadigan shaklining intratumoral ekspressiyasi imDC larga kemotaktik va faollashtiruvchi ta'sir ko'rsatdi, bu o'simta o'sishini sezilarli darajada inhibe qiladi, CTL infiltratsiyasini oshiradi va o'ziga xos humoral immunitetni oshiradi. javoblar [97]. Sichqonlarda neoplastik lezyonlarni hosil qilgan transplantatsiya qilingan inson papillomavirusi-musbat (HPV plus) keratinotsitlarida HNP{12}} qo'llanilishi o'simtaga tomir ichiga yuborilgan odam DC larini jalb qilish orqali saraton rivojlanishida tez-tez kuzatiladigan immunitet o'zgarishini qaytardi [98].

Bundan tashqari, hBD-2 ni o'z ichiga olgan termoyadroviy konstruktsiyalar bilan DNK immunizatsiyasi sichqonlarda immunogen bo'lmagan limfoma antigeniga qarshi kuchli gumoral immun javoblarni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa muvaffaqiyatli himoya va terapevtik o'simtaga qarshi immunitetga olib keladi [62]. HNP yoki hBD C57BL/6 sichqonlarida OVA bilan birgalikda intranazal yuborilganda, HNP-1 va hBD-2 OVA ga xos IgG ni sezilarli darajada yuqori, IgM va past IFN-ni keltirib chiqardi, HNP{{11} }} past IgG va yuqori IgM ni, hBD-1 yuqori IgG, yuqori IgM va yuqori ILni keltirib chiqardi-10 [99]. Sichqonlarga hBD-2 ni teri ostiga yuborish yaxshi tolerantlikni ko‘rsatdi va hBD-2 tezda qon oqimiga kirib, tizimli ta’sir ko‘rsatishga imkon berdi, agar bu usul bilan davolash har doim variantga aylansa [100].

Defensinlarning immunitetni faollashtiruvchi yoki o'simtaga qarshi ta'siri nafaqat sichqonlarda kuzatiladi. Masalan, Drosophila'da defensin geni (def) ikkala alleldan CRISPR/Cas9 tomonidan o'chirilganda, it o'simtasining o'sishi endi to'xtatilmadi va o'simta hujayralarining o'limi kamroq kuzatildi. Bu meva pashshasi defensin odatda immun to'qimalarda ifodalanadi va u o'simta hujayralarida fosfatidilserinning aberrant ifodasi orqali sog'lom va o'simta hujayralari o'rtasidagi farqni yuqorida aytib o'tilgan nazariyani tasdiqlaydi. Bu fosfatidilserinning o'simta hujayralariga ta'siri uchun TNF omil homologi Eiger kerak edi, bu defensin tomonidan tan olinishiga imkon berdi [101]. Yang va boshqalar. defensinlar mikroblarni o'ldirgandan so'ng antijenik mikrob membranalari bilan bog'lanib, defensin-antigen komplekslarini hosil qilishini taxmin qilishdi. Bu kabi komplekslar keyinchalik imDClar tomonidan, ehtimol, defensin-retseptorlari vositachiligida, bu hujayralarning antigen taqdimotini yaxshilash orqali ichkilashtirilishi mumkin. Shuni hisobga olgan holda, bunday komplekslar boshqa (o'simta bilan bog'liq) antijenler bilan ham yaratilishi mumkin, bu o'smalarning umumiy immunogenligiga ijobiy ta'sir qiladi [102]. Bundan tashqari, -defensinlar angiogenezni inhibe qilishi haqida xabar berilgan, masalan, patologik retinal neovaskulyarizatsiya va turli angiogenez testlarida, masalan, novdalar shakllanishi tahlili va tovuq xorioallantois membranasi (CAM) tahlili [103,104].

5. Saratonda himoya moddalarining ifodasi

Saraton kasalligida defensinlarning ifodalanishiga global miqyosda nazar tashlaydigan bo'lsak, ikkala - va -defensinlar uchun ham normal va o'simta to'qimalari o'rtasida differensial ifoda borga o'xshaydi. Saraton Genom Atlasidagi 31 turdagi saraton turlari boʻyicha 10 000 dan ortiq bemorlarning nusxa raqamlari profillarining integral tahlillari interferon (IFN) faolligi, defensin genlari va immunoterapiya qarshiligi oʻrtasidagi bogʻliqlikni tasdiqlaydi. I-toifa IFN va - va -defensin genlari yuqori chastotali deyarli 20 saraton turida gomozigotli ravishda yo'q qilindi va IFNlarning gomozigotli o'chirilishi saratonning ayrim turlarida umumiy va kasalliksiz omon qolish vaqtining sezilarli darajada qisqarishi bilan bog'liq edi. Ayniqsa, IFN (HDI) va defensinlarning (HDD) homozigot yo'q qilish nisbati qiziqish uyg'otdi, chunki eng keng tarqalgan saraton turlarida HDI / HDD nisbati kam uchraydigan saraton turlariga nisbatan sezilarli darajada yuqori edi, bu HDI / HDD molekulyar ekanligini ko'rsatadi. Ushbu saratonlarning kanserogenezida ishtirok etadigan mexanizm. Ushbu HDI / HDD nisbati miyaning quyi darajadagi gliomasi, glioblastoma, oshqozon osti bezi adenokarsinomasi va mezoteliomada eng yuqori bo'lgan.

Aksincha, HDD / HDI nisbati yuqori bo'lgan saratonlar prostata adenokarsinomasi, yo'g'on ichak adenokarsinomasi, to'g'ri ichak adenokarsinomasi, jigar gepatotsellyulyar karsinoma va siydik karsinosarkomasi hisoblanadi. Ushbu ikki guruh o'rtasida HDI va HDD miqdori tengroq bo'lgan saraton turlari mavjud va ular orasida siydik pufagining urotelial karsinomasi, o'pka adenokarsinomasi, o'pkaning skuamoz hujayrali karsinomasi, ko'krak invaziv karsinomasi, tuxumdonning seroz kistadenokarsinomasi, bosh va bo'yin skuamoz hujayrali karsinomasi, terining kesilgan karsinomasi kiradi. , qizilo'ngach karsinomasi, sarkoma va oshqozon adenokarsinomasi [105]. Genlarni ifodalash tahlillari IFN va defensin genlarining homozigot deletsiyasi sodir bo'lganda, onkogen va hujayra sikli yo'llarining faollashuvi va immun javob yo'llarida ishtirok etuvchi genlarning repressiyasi belgilarini ko'rsatdi, bu defensinlarning ma'lum bir o'simtani bostiruvchi ta'sirini ko'rsatadi, ular yo'q qilinganda yo'q qilinadi. [105]. Bu immunitetni rag'batlantiruvchi ta'sir defensin oilalari ( va ) o'rtasida farq qiladi, ammo farqlar oilalarda ham kuzatiladi.

HNP-1 3 ga ko'payganligi sababli turli xil o'sma turlarida (o'pka, og'iz skuamoz hujayrasi, ko'p epidermoid, siydik pufagi, buyrak kolorektal saratoni, ko'krak, bosh va bo'yin saratoni) [106], uni ochish qiziq. Bu muhitda ularning immunologik funktsiyalari. Kichkina hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlarning davolashdan oldingi o'simta biopsiyalarida, mass-spektrometriya ko'rish HNP-1 dan 3 gacha anti-PD-(L)1 immunoterapiya javobi uchun qo'shimcha istiqbolli biomarkerlar sifatida rol o'ynashi mumkinligini aniqladi. bu biomarkerlar terapiya javobini faqat PD-L1 ifodasiga qaraganda yaxshiroq bashorat qilgan [82].

Biroq, boshqa -defensinlar saraton kasalligiga ham tegishli. Inson oshqozon saratonida -defensin 5 (DEFA5) ning ifoda darajasi keskin pasaygan. Oshqozon saratoni hujayralarida DEFA5 ni yana haddan tashqari oshirib yuborganda, bu hujayra proliferatsiyasini va koloniyalarni shakllantirish qobiliyatini sezilarli darajada pasaytiradi. O'simta o'sishining bu bostirilishi yalang'och sichqonlar bilan in vivo o'simta modelida tasdiqlanishi mumkin. Mexanik jihatdan, DEFA5 to'g'ridan-to'g'ri BMI1 ni bog'laydi, uning CDKN2a lokusuda bog'lanishini kamaytiradi, keyinchalik p16 va p19, ikkita siklinga bog'liq kinaz inhibitörleri [107] ifodasini ko'taradi. Bundan farqli o'laroq, DEFA5 va DEFA6 ifodasi sog'lom to'qimalarga nisbatan kolorektal saratonda sezilarli darajada oshadi. Bundan tashqari, DEFA5 kolorektal saratonning yaxshi prognozi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, DEFA6 esa yomonroq prognoz bilan bog'liq bo'lishi mumkin. DEFA6 ifodasi, shuningdek, adenomada oddiy shilliq qavatga nisbatan sezilarli darajada oshgan va karsinomada biroz ko'tarilgan ko'rinadi. Ko'proq ma'lumotlar kerak, ammo DEFA5 va DEFA6 kolorektal saraton prognozini bashorat qilish uchun istiqbolli o'ziga xoslik va sezuvchanlik darajasiga ega ko'rinadi [108].
-defensinlar uchun, umuman olganda, hBD-1 ko'pchilik o'simta to'qimalarida pastga regulyatsiya qilingan ko'rinadi, bu uning o'simtaga qarshi faolligini ko'rsatadi. Bemor kogortalaridan olingan ma'lumotlar to'plami kolorektal saratonda hBD{3}} transkripsiyasining kamayganligini ko'rsatadi [109]. Odamning yo'g'on ichak saratoni hujayra chiziqlari va oddiy odam yo'g'on ichak birlamchi hujayralarining organoidlarida epidermal o'sish omili retseptorlarini (EGFR) inhibe qilish hBD -1 ifodasini oshirdi, shu bilan birga MAPK kinaz 1/2 (MEKK1/2) orqali EGFRni faollashtirdi. ERK1/2 yo'li teskari ta'sir ko'rsatdi [109]. Xuddi shunday, jigar saratoni ma'lumotlar to'plami -defensin ifodasi uchun tekshirilganda, hBD{15}} sezilarli darajada pasaygan, E-kaderin yuqori musbat korrelyatsiya qilingan gen va gepatotsit o'sish omili bilan boshqariladigan tirozin kinaz substrati eng yuqori salbiy korrelyatsiya qilingan gen sifatida. jigar saratoni rivojlanishida ushbu peptidning himoya roli [110]. hBD{19}} darajalari bazal hujayrali karsinoma, skuamoz hujayrali karsinoma, buyrak hujayrali karsinoma (apoptozni rag'batlantiradigan), yo'g'on ichak saratoni va prostata karsinomasida sog'lom to'qimalarga nisbatan pastroq bo'lgan [111-117].

Bu hBD-1 o'simtani bostiruvchi gen ekanligi haqidagi taxminlarga olib keldi va uning prostata saratoni hujayralari qatorlarida namoyon bo'lishi haqiqatan ham hujayra o'sishining pasayishiga olib keldi [118]. Og'iz bo'shlig'ining skuamoz hujayrali karsinomasida hBD -1 o'simta migratsiyasini va invaziyasini bostirishi mumkin va potentsial prognostik biomarker sifatida harakat qilishi mumkin [119]. Og'iz bo'shlig'ining skuamoz hujayrali karsinomasida DEFB1 gen ekspressiyasining pasayishi prognozning yomonlashishi bilan bog'liq va gen to'plamini boyitish tahliliga ko'ra, uning o'smaga qarshi faolligi hujayradan tashqari matritsaning qayta tuzilishiga, retseptorlari tirozin kinaz (RTK) / fosfoinozidga ta'sir qiluvchi yo'llar bilan bog'liq. }kinaz (PI3K)/Akt/rapamisin (mTOR) signalizatsiyasi, keratinizatsiya va sitokin signalizatsiyasining mexanik maqsadi [120]. Qizig'i shundaki, hBD-3 uchun bunday o'simtaga qarshi xususiyatlarni belgilab bo'lmaydi, chunki uning ifodasi bachadon bo'yni karsinomasida ko'tariladi va hBD-3 hatto NF-kB signali orqali bachadon bo'yni saratoni hujayralarining o'sishiga yordam beradi [121]. hBD-3, shuningdek, inson papillomavirusi bilan bog'liq bo'lgan bosh va bo'yin saratonida o'simtani rag'batlantiruvchi muhitni rivojlantirish bilan bog'liq [122].

hBD{0}} uchun uning morfologik normal prostata bezlarida prostata adenokarsinomasi mavjudligini bashorat qilish qobiliyati, noto'g'ri-salbiy biopsiya holatlarini kamaytirish maqsadida tekshirildi. Glisonning 3 va 4 namunalari bo'lgan prostata adenokarsinomasining 95,6 va 90,0 foizida hBD{8}} ifodasini yo'qotish kuzatilgan. Noto'g'ri-salbiy guruhda bazal hujayralardagi hBD{10}} ifodasining yo'qolishi biopsiyaning boshida salbiy bo'lgan yuqori xavfli bemorlarni aniqlash uchun yaxshi biomarker edi [123]. hBD-1 dan 4 gacha bo'lgan ifoda sitostatik vositalar tomonidan ham o'zgartiriladi. Umuman olganda, turli xil saraton hujayralari qatoriga qo'shilganda, sinovdan o'tgan sitostatik moddalar uning ekspressiyasini sezilarli darajada bostirdi, faqat ko'krak saratoni hujayralarida hBD-1 va hBD-4 ning sezilarli darajada oshishiga olib kelgan vinkristin bundan mustasno. (MCF7) va doksorubitsin epidermoid karsinoma hujayra chizig'ida hBD-3 va hBD-4 ifodasini sezilarli darajada oshirdi (A431) [124].

Nihoyat, ikkala / -defensin preparatlari radiatsiya terapiyasi yoki kimyoterapiya olgan og'iz va orofaringeal saraton kasalligiga chalingan bemorlarga yuborilganda, defensinlar radiatsiya terapiyasiga aniqroq ta'sir ko'rsatadigan yordamchi ta'sirga ega edi. Tadqiqotchilarning ta'kidlashicha, defensinlarni immunitet agenti sifatida qo'llash ushbu standart o'simtaga qarshi terapiyaning yanada qulay tolerantlik profiliga erishishga imkon beradi [125]. Immunoterapiyaga kelsak, jismoniy mashqlar umumiy salomatlik va immunitet tizimi uchun foydali ekanligi ma'lum va dastlabki dalillar jismoniy mashqlar immunoterapevtik rejimlarni olgan bemorlarning immunologik tayyorgarligini oshirishi haqidagi farazni tasdiqlaydi [126]. Shuni inobatga olgan holda shuni ta'kidlash joizki, elita basketbolchi sportchilarda HNP-1 va HBD-1 mashg'ulotlarning kuchayishi bilan bosqichma-bosqich o'sdi, mashqlardagi bu o'sish esa immunitet hujayralari darajasini o'zgartirmaydi [127]. ].

6. Xulosalar

Xulosa qilib aytganda, defensinlar mikroblarga qarshi peptidlardan ko'ra ko'proq. Ular o'simta mikromuhitida ikki xil usulda muhim rol o'ynashi mumkin. Birinchidan, ular o'simta hujayralariga to'g'ridan-to'g'ri sitotoksik ta'sir ko'rsatadi, bu o'simta antijenlarining chiqishi bilan birga keladi. Ikkinchidan, ularning immun mediatorlari rolini e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi, chunki ular bir nechta turdagi immun hujayralarini kimyo tortadi, o'simta mikro-muhitida kimyokin va sitokinlarning chiqarilishiga olib keladi va ehtimol IFN- ishlab chiqarish orqali turli xil o'simtaga qarshi immun jarayonlarida vositachilik qiladi va ko'prik hosil qiladi. tug'ma va adaptiv immunitet o'rtasida.

Muallif hissalari:

Yozish - asl loyihani tayyorlash, ko'rib chiqish va tahrirlash, LA; kontseptualizatsiya va nazorat, SS va PP Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish:

Ushbu tadqiqot KU Leuven tomonidan C1 moliyalashtirish (Grant C16/17/010) tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Bundan tashqari, LA SB Ph.D tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. FWO-Vlaanderen stipendiyasi (Grant nr. 1S40823N).

Institutsional nazorat kengashi bayonoti:

Qabul qilinmaydi.

Axborotlangan rozilik bayonoti:

Qabul qilinmaydi.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot:

Ushbu tadqiqotda yangi ma'lumotlar yaratilmagan yoki tahlil qilinmagan. Ma'lumot almashish ushbu maqolaga taalluqli emas.

Manfaatlar to'qnashuvi:

Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. Pazgier, M.; Li, X.; Lu, V.; Lubkowski, J. Inson himoyasi: sintez va strukturaviy xususiyatlar. Curr. Farm. Des. 2007, 13, 3096–3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted, ME; Ouellette, AJ mikroblarga qarshi immunitet reaktsiyasida sutemizuvchilarning defensinlari. Nat. Immunol. 2005, 6, 551–557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted, ME; Shklarek, D.; Lehrer, RI Quyon granulotsitlarining antimikrobiyal peptidlarini tozalash va antibakterial faollik. Yuqtirish. Immun. 1984, 45, 150–154. [CrossRef]

4. Ganz, T.; Selsted, ME; Shklarek, D.; Xartvig, SS; Daher, K.; Bainton, DF; Lehrer, RI Defensins. Inson neytrofillarining tabiiy peptid antibiotiklari. J. Klin. Invest. 1985, 76, 1427–1435 yillar. [CrossRef] [PubMed]

5. Uayld, CG; Griffit, JE; Marra, MN; Snable, JL; Skott, RW inson neytrofil peptidining tozalanishi va tavsifi 4, Defensin oilasining yangi a'zosi. J. Biol. Kimyo. 1989, 264, 11200–11203. [CrossRef]

6. Xarvig, S.; Park, A.; Lehrer, R. Yetuk inson neytrofillarida defensin prekursorlarining xarakteristikasi. Qon 1992, 79, 1532–1537. [CrossRef]

7. Eyzenhauer, PB; Lehrer, RI Sichqoncha neytrofillarida defensinlar etishmaydi. Yuqtirish. Immun. 1992, 60, 3446–3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted, ME; Miller, SI; Henschen, AH; Ouellette, AJ Enterik defensinlar: ichak xostini himoya qilishning antibiotikli peptid komponentlari. J. Cell Biol. 1992, 118, 929–936. [CrossRef]

9. Xutner, KM; Selsted, ME; Ouellette, AJ tuzilmasi va Murin Cryptidin genlari oilasining xilma-xilligi. Genomika 1994, 19, 448–453. [CrossRef]

10. Mastroianni, JR; Ouellette, AJ - ichakning tug'ma immunitetida defensinlar. J. Biol. Kimyo. 2009, 284, 27848–27856. [CrossRef]

11. Jons, DE; Bevins, CL Insonning ingichka ichakchasidagi Panet hujayralari mikroblarga qarshi peptid genini ifodalaydi. J. Biol. Kimyo. 1992, 267, 23216–23225. [CrossRef]

12. Jons, DE; Bevins, CL Defensin-6 mRNK insonning Paneth hujayralarida: antimikrobiyal peptidlarning inson ichaklarini himoya qilishda ta'siri. FEBS Lett. 1993, 315, 187–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, V. -Insonning tug'ma immunitetida defensinlar. Immunol. Vahiy 2012, 245, 84–112. [CrossRef]

14. Liu, L.; Chjao, C.; Heng, HHQ; Ganz, T. Inson -Defensin-1 va -Defensinlar qo'shni genlar tomonidan kodlangan: turli xil disulfid topologiyasiga ega bo'lgan ikkita peptid oilasi umumiy ajdodga ega. Genomika 1997, 43, 316–320. [CrossRef] [PubMed]

15. Shutte, miloddan avvalgi; Mitros, Yaponiya; Bartlett, JA; Walters, JD; Jia, HP; Uels, MJ; Casavant, TL; McCray, PB, Jr. Hisoblash qidiruv strategiyasidan foydalangan holda beshta konservatsiyalangan beta-defensin gen klasterlarini kashf qilish. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2002, 99, 2129–2133. [CrossRef]

16. Pazgier, M.; Guver, DM; Yang, D.; Lu, V.; Lubkowski, J. Inson -defensinlar. Hujayra Mol. Hayot fanlari. 2006, 63, 1294–1313. [CrossRef] [PubMed]

17. Olmos, G.; Zasloff, M.; Ek, H.; Brasseur, M.; Maloy, WL; Bevins, CL Trakeal mikroblarga qarshi peptid, sutemizuvchilarning trakea shilliq qavatidan sisteinga boy peptid: peptid izolyatsiyasi va cDNKni klonlash. Proc. Natl. akad. Sci. 1991, 88, 3952–3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com