Yallig'lanishli ichak kasalligida IL-33-vositalangan yallig'lanishning asosiy molekulyar mexanizmlari 1-qism

Annotatsiya:

Interleykin-33 (IL-33) pleiotrop funksiyasi bilan aniqlangan sitokin boʻlib, odatdagi hujayradan tashqari sitokin yoki yadroviy transkripsiya omili sifatida ishlaydi. IL-33 va uning retseptorlari, o'simta hosil bo'lishini bostiradigan 2 (ST2) ham tug'ma, ham adaptiv immunitet bilan o'zaro ta'sir qiladi va yallig'lanish kasalliklarining muhim regulyatorlari hisoblanadi. IL-33/ST2 o'qi ichak gomeostazini saqlashda ishtirok etadi; Birinchi darajali tug'ma immunitetning yallig'lanishga qarshi yoki yallig'lanishga qarshi vositachilari sifatidagi roliga asoslanib, ularning ifodasi shilliq qavat himoyasi uchun katta ahamiyatga ega. Shilliq qavat immuniteti odatda yallig'lanishli ichak kasalliklarida (IBD) nomutanosiblikni ko'rsatadi.

Ushbu sharh IL-33 va ST2 ning asosiy hujayrali va molekulyar jihatlarini umumlashtiradi, asosan, IL-33/ST2 o'qining yarali yaralar jarayonida yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi ta'sirining hozirgi dalillariga e'tibor qaratadi. kolit va Kron kasalligi, shuningdek, IBD patogenezida IL-33/ST2 signalizatsiyasi assotsiatsiyasi asosidagi molekulyar mexanizmlar. IL-33 yallig'lanish reaktsiyasining rivojlanishi, kechishi va takrorlanishini modulyatsiya qilish va ta'sir qilishiga qaramasdan, bu molekulaning aniq roli tushunarli emas va u kasallikning pastki turi yoki kasallikning bosqichi bilan bog'liq ko'rinadi. IBD patologiyasi bilan bog'liq IL{9}}/ST2-vositachilik mexanizmlarining ochilishi IBD davolashda terapevtik maqsadlar sifatida klinik qo'llash uchun katta imkoniyatlarni ko'rsatadi.

Yadro transkripsiyasi omillari oqsillarning muhim klassi bo'lib, genlarni ifodalash va tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. Immunitet tizimida yadro transkripsiyasi omillari ko'plab immunitet reaktsiyalarini tartibga solishda ishtirok etadi va shu bilan tananing immunitetiga ta'sir qiladi.

Xususan, yadro transkripsiyasi omillari immunitet hujayralarining ko'payishi, differentsiatsiyasi va funktsiyasini boshqarishi, immun hujayralar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni tartibga solish va immunitet reaktsiyalarining paydo bo'lishi va rivojlanishiga yordam berishi yoki inhibe qilishi mumkin. Masalan, NF-kB, AP-1 va STAT kabi transkripsiya omillari ko'plab immun hujayralarning faollashishi va differensiatsiyasida ishtirok etadi, immun hujayralarning yashashi va faoliyatiga ta'sir qiladi; FOXP3, T-bet va GATA3 kabi transkripsiya omillari immun javoblarni tartibga solsa, inson organizmidagi turli turdagi immun hujayralarining differentsiatsiyasi va funksiyasi immun javob turi va darajasiga ta'sir qiladi.

Shuning uchun yadro transkripsiyasi omillari immunitet bilan chambarchas bog'liq. Organizm uchun yadroviy transkripsiya omillari muvozanatini saqlash va ularning faoliyatini to'g'ri tartibga solish immunitetni oshirishga yordam beradi va immunitet bilan bog'liq ko'plab kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi. Shuning uchun immunitetimizni yaxshilashga e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni yaxshilashga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Go'sht kulida polisakkaridlar, ikkita qo'ziqorin, Huang Li va boshqalar kabi turli xil biologik faol moddalar mavjud. Ushbu ingredientlar turli turdagi hujayralarning immunitet tizimini rag'batlantirishi, ularning immunitet faolligini oshirishi mumkin.

Cistanchening sog'liq uchun foydalari tugmasini bosing

Kalit so‘zlar:

intereukin-33; ST2 retseptorlari; Kron kasalligi; yarali kolit; yallig'lanishli ichak kasalligi; patogenezi.

1.Kirish

Yallig'lanishli ichak kasalligi (IBD) asosan ikkita surunkali otoimmün oshqozon-ichak kasalliklarini tavsiflash uchun ishlatiladigan atama: yarali kolit (UC) va Kron kasalligi (CD). Ushbu kasalliklar nazoratsiz adaptiv va tug'ma immunitet reaktsiyalari bilan tavsiflanadi, bu esa shilliq qavatning doimiy yallig'lanishiga olib keladi. IBD patogenezi asosidagi mexanizmlar katta qiziqish mavzusidir [1,2].

Atrof-muhit omillari va irsiy moyillik o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik, ichak to'siqlarining yaxlitligidagi nuqsonlar, ichak mikrobiota jamoasidagi o'zgarishlar va immunitet reaktsiyalarining buzilgan regulyatsiyasi IBD patogenezi va rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan asosiy omillardir [3-10]. Moslashuvchan va tug'ma immunitet reaktsiyalari o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sir turli sitokinlar tomonidan amalga oshiriladi; bu o'zaro bog'lanishning buzilishi shilliq qavat yallig'lanishining qo'zg'atilishi va tarqalishiga olib kelishi mumkin. Interleykin (IL)-1, tug'ma immun javoblarning ajralmas vositachisi, 11 ta yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar guruhini tashkil qiladi (agonist funktsiyasi bo'lgan etti ligand (IL-1, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36, IL-36 va IL-36 ) va to'rtta antagonist ligand (IL-1 retseptorlari antagonisti ( IL-1Ra), IL{14}}Ra, IL-37 va IL-38) [11]. Har bir prekursor uchun prekursor oqsil uzunligi va N-terminal segmentlari, IL-1 guruhining uchta kichik oilaga boʻlinishiga olib keladi: IL-1, IL-18 va IL-36. IL-1 kichik oilasi quyidagilardan iborat. IL-1 , IL{25}} va IL-33 sitokinlari boʻlib, u eng katta segmentlarni oʻz ichiga oladi [11].

Ushbu oila tug'ma immunitet reaktsiyalarida ishtirok etadigan signalizatsiya yo'llarini rag'batlantirish orqali yallig'lanish reaktsiyalarini tartibga solish, buzilgan to'qimalarni tiklash va ichak gomeostazini saqlashga muhim hissa qo'shadi [12]. Xususan, IL-33 to'qimalarning shikastlanishining asosiy vositachisi va tug'ma va adaptiv immunitet o'rtasidagi interfeys vazifasini bajaradi. IL-33 va uning retseptorlari signalizatsiyasining disregulyatsiyasi turli xil yallig'lanish kasalliklarida, shu jumladan IBD [13-16] bilan bog'liq bo'lib, bu sitokinni shilliq qavat immunitetining muhim molekulasi sifatida ta'kidlaydi.

Ushbu sharh IL-33 va uning retseptorlarining hujayra va molekulyar xususiyatlarining umumiy ko'rinishini, o'simta hosil bo'lishini 2 (ST2) bostirishni taqdim etadi, IL-33 ning yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi ta'siri bo'yicha joriy dalillarni tavsiflaydi. /ST2 o'qi UC va CD kursida va IL-33/ST2 signalizatsiya o'qi va IBD patogenezi o'rtasidagi murakkab bog'liqlik asosidagi molekulyar mexanizmlarni muhokama qiladi.

2. IL-33 biologik funksiyasi

IL-33, shuningdek, IL-F11 nomi bilan ham tanilgan, dastlab T yordamchi turi 2 (Th2) hujayralarining faollashtiruvchisi sifatida topilgan [17,18]. IL-33, 30 kDa oqsil, 270 aminokislotadan iborat bo'lib, to'qimalarning gomeostazini va tiklanishini ta'minlashda, 2-toifa immunitet reaktsiyalarida, allergik va noallergik tetiklar keltirib chiqaradigan yallig'lanishda va virusli infektsiyalarda muhim rol o'ynaydi. va malign o'smalar [19,20]. Ushbu sitokin odatda apoptoz, hujayra shikastlanishi, mexanik stress yoki immunitet reaktsiyasining stimulyatsiyasiga javoban to'liq uzunlikdagi biologik faol molekula sifatida chiqariladi va u "alarminlar" oilasining a'zosi hisoblanadi [20] (1-rasm).

O'sib borayotgan dalillar IL{0}} ni pleiotropik sitokin sifatida ta'kidladi, bu nafaqat Th2 hujayralarini faollashtiradi, balki Th1 hujayralarini, 2-guruh tug'ma limfoid hujayralarini (ILC2s) va T tartibga soluvchi hujayralarni (Tregs) qo'zg'atadi [17,18]. Moslashuvchan immunitetdan tashqari, IL{7}} turli xil hujayralar turlari, shu jumladan to'qimadan olingan hujayralar, qon tomir endoteliysi, epitelial to'siq, stromal fibroblastlar va mikrobial infektsiyaga duch kelganida antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) bilan ifodalanadi. allergenlar yoki to'qimalarning shikastlanishi [17,18]. IL{12}} chiqarilishi IL1RL1 va ST2 deb ham nomlanuvchi interleykin 1 retseptoriga o'xshash 1 ni ifodalovchi hujayralardagi miyeloid differensial 88 (MyD88) ga bog'liq signalizatsiya yo'llarining birlamchi javobini rag'batlantirishga olib keladi [21] (2-rasm).

2-rasm. IL-33/ST2 signalizatsiyasini faollashtirish. Toʻliq uzunlikdagi IL-33 N-terminal yadro domeni va markaziy domenga boʻlingan C-terminal IL-1-sitokin domenidan iborat. IL{8}} turli xil immun hujayralar orqali ularning funksiyalarini targ‘ib qiladi. IL{9}} ning sST2 aldash retseptorlari bilan bog‘lanishi ST2/IL-33 signalini oldini oladi, IL{13}} ning ST2 bilan bog‘lanishi esa NF-kB va transkripsiya faktorining faollashishiga olib keladi. bog'liq gen transkripsiyasiga olib keladigan MAP kinazlari. Bu raqam BioRender (https://biorender.com (2022-yil 29-noyabrda kirish)) yordamida yaratilgan. IL-33, interleykin-33; ST2, shish paydo bo'lishini bostirish 2; sST2, eriydigan ST2; IL{25}}RAcP, IL-1 retseptorlari yordamchi oqsili; MyD88, miyeloid farqlash birlamchi javob 88; TRAF6, o'simta nekrozi omili retseptorlari bilan bog'liq 6 omil; IRAK 1, interleykin retseptorlari bilan bog'liq kinaz; NF-kB, yadroviy omil kB; MAPK, mitogen bilan faollashtirilgan protein kinazlar; AP-1, faollashtiruvchi oqsil 1; Th1 hujayralar, T yordamchi 1 hujayra; Treg hujayralari, T tartibga soluvchi hujayralar; DC xujayralari, dendritik hujayralar; CD8 hujayralari, sitotoksik T hujayralari; NK hujayralari, tabiiy qotil hujayralar; iNKT hujayralari, o'zgarmas tabiiy qotil T hujayralari; ILC2 hujayralari, 2-guruh tug'ma limfoid hujayralari.

2.1. IL-33/ST2 signalizatsiyasi

ST2 to'liq uzunlikdagi, membranani qamrab oluvchi retseptor bo'lib, u ikki xil shaklda, eruvchan shakl (sST2) va membrana bilan bog'langan shaklda mavjud. sST2 shakli aldash retseptorlari rolini o'ynaydi va erkin IL-33 ning sekvestrlanishi uchun javobgardir, ST2 esa immun hujayralarining funktsiyasini rag'batlantirish uchun MyD88/yadro omil kB (NF-kB) signalizatsiya yo'lini qo'zg'atadi [22]. ST2 konstitutsiyaviy ravishda turli xil immun hujayralarida, jumladan Th1 hujayralari, Th2 hujayralari, sitotoksik T hujayralari (CD8), Tregs, ILC2 hujayralari, mast hujayralari, M2 qutblangan makrofaglar, neytrofillar, bazofillar, eozinofiller, tabiiy qotil (NK) hujayralar va o'zgarmas hujayralarda ifodalanadi. tabiiy qotil T (iNKT) hujayralari [17,19,23,24]. ST2 boshqa hujayra turlarida ham ifodalanadi; ammo, uning ifodasi induksiyali va hujayra mikromuhitiga bog'liq. IL-33 shilliq qavat toʻqimalari va miofibroblastlarda yuqori darajada ifodalangan boʻlsa-da, ST2 asosan immun hujayralarida ifodalanadi, bu esa IL{24}}/ST2 oʻqining immun tizimi orkestratsiyasi va toʻqimalar shikastlanishi oʻrtasida koʻprik vazifasini oʻtashiga imkon beradi. Ehtimol, ichak immun javoblarining muhim komponenti hisoblanadi [12]. IL{27}} Th1 hujayralarida va sitotoksik T hujayralarida ST2 ifodasini induktsiya qiladi, holbuki IL{30}} ifodasi bu hujayra populyatsiyalarining faollashuvi uchun muhim ahamiyatga ega [25,26]. IL-33 ham hujayra ichidagi, ham hujayradan tashqari darajalarda ishlaydi. Hujayra ichida IL{34}} yadro omili vazifasini bajaruvchi turli genlarning ifodasini modulyatsiya qiladi [20].

Hujayradan tashqarida IL{0}} immun hujayralarini faollashtiruvchi sitokin sifatida ishlaydi [20]. Inson IL-33 tarkibida sitokinlarning yadroga o‘tishini boshqaradigan N-terminal yadro lokalizatsiyasi signali (NLS), markaziy domen "proteaza sensori" domeni va C-terminal, IL{{5 mavjud. }}sitokin faolligi bo'lgan mintaqaga o'xshash [19,27,28]. Bir nechta proteazlar IL-33 ning markaziy domenida parchalanishi uchun javobgardir va etuk IL-33 shaklini hosil qiladi [29]. Aksincha, apoptoz paytida IL-33 ning kaspazlar tomonidan IL{13}}kaspazalar tomonidan ajralishi molekulaning inaktivatsiyasiga olib keladi [29,30]. Bu jarayon IL-33 biologik faolligini pasaytiradi, bu esa hujayradan tashqari proteazalarning mavjudligi toʻliq uzunlikdagi IL-33 ni faolsizlantirishi va yuqori aylanma IL-33 darajasidan kelib chiqadigan potentsial zararli taʼsirlarning oldini olishi mumkinligi haqidagi gipotezaga olib keladi. [31].

Biroq, yallig'lanishning mikro muhitida proteazlar, neytrofil elastaz va katepsin G tomonidan N-terminal proteolitik ajralishi uning potentsialini oshirishi mumkin [32], hujayra shikastlanishiga javobni modulyatsiya qilishda IL{2}} ning asosida yotqiziladi.

IL-33 o'zining transmembran retseptorlari ST2 bilan bog'lanadi, so'ngra konformatsion o'zgarish sodir bo'ladi, bu esa ST2 ning IL-33 uchun muhim molekula bo'lgan IL-1 retseptorlari qo'shimcha oqsili (IL1RAcP) bilan o'zaro ta'siriga olib keladi. signalizatsiya [17,33]. IL-33/ST2/IL1-RAcP kompleksi Toll-interleykin retseptorlari (TIR) ​​dimerizatsiyasi uchun javobgardir [17]. Ushbu kompleks MyD88, interleykin retseptorlari bilan bog'langan kinaz (IRAK) 1 va 4 va o'simta nekrozi omili retseptorlari bilan bog'liq omil 6 (TRAF6) [17,27] differentsiatsiyasi orqali hujayra ichidagi signalizatsiyani rag'batlantiradi. Yuqorida aytib o'tilgan mexanizmlar orqali mitogen bilan faollashtirilgan protein (MAP) kinazlari va NF-kB faollashadi va yallig'lanish kaskadini rag'batlantiradi. Bunga parallel ravishda, bu kompleks hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz (ERK) va Jun kinazning ekspressiyasini keltirib chiqaradi, bu esa o'z navbatida p3 (Foxp3) va GATA3 transkripsiya omillarining pastga regulyatsiyasiga yordam beradi [20].

Yadro IL{0}} sekvestrining ahamiyati va o'tkir yallig'lanish rivojlanishida IL-33/ST2 signalizatsiyasining katta kuchi Carriere va boshqalar tomonidan taqdim etilgan. Ushbu tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, IL-33 ning N-terminal qismidagi o'zgarish sitokinning xromatin bilan o'zaro ta'siriga to'sqinlik qildi, natijada taloq, limfa tugunlari oqimining ko'tarilishi va kolit bilan yallig'lanish reaktsiyasi paydo bo'ldi. rivojlanishi [34]. ST2 ning genetik ablatsiyasi yallig'lanish reaktsiyasining to'xtashiga olib keldi [34]. Ushbu topilmalar IL-33/ST2 signalizatsiyasining to'qimalarning shikastlanishi va immun tizimining orkestratsiyasi o'rtasidagi ko'prik rolini ko'rsatadi, bu esa ichak immunitetini saqlashga muhim hissa qo'shishi mumkin.

2.2. IL-33/ST2 Signal va shilliq immunitet

IL-33/ST2 signalizatsiya yo'lining ichak to'qimalarining shikastlanishining oldingi xabarchisi sifatidagi rolidan tashqari, IL-33/ST2 ham tug'ma va adaptiv immunitetni xost shilliq qavatining immuniteti bilan bog'laydi. T hujayralari, ILC va makrofaglarda 2-turdagi javob [35,36]. IL{8}} ning qiziqarli jihati uning to'siq to'qimalarida ta'sir etuvchi, shilliq qavatning o'tkir shikastlanishi paytida yallig'lanish va fibrozni qo'zg'atuvchi signal sifatidagi rolidir [37].

IL-33 ning biologik faol molekulasi xromatin bilan bog'langan yadroda joylashgan [34]. Hujayra lizisi IL-33 tomonidan neytrofillar, eozinofillar va NK hujayralarining to'planishiga, shuningdek, 2-toifa hujayralarning ko'payishiga olib keladi, shu bilan fibrotik jarayon va yara bitishi boshlanadi [38,39]. Ushbu protsedura davomida IL{6}} transkripsiya omili sifatida ham ishlaydi va NF-kB ning p65 subbirligi bilan bog'lanishi orqali endotelial hujayralarning faollashishiga yordam beradi [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com