Buyrak fiziologiyasi va buyrak kasalliklarida FXR ning roli

Xulosa: TheFarnesoid X retseptorlari, shuningdek, safro kislotasi retseptorlari sifatida ham tanilgan, maqsadli genlarning transkripsiyasini tartibga solish orqali o'z funktsiyalarini bajaradigan ligand tomonidan boshqariladigan transkripsiya omillarining yadro retseptorlari (NR) super oilasiga tegishli. FXR jigarda, ingichka ichakda yuqori darajada ifodalanadi,buyrakva buyrak usti bezlari, turli xil maqsadli genlarni tartibga solish orqali o't kislotasi, glyukoza va lipidlarning gomeostazini saqlab turadi. Shuningdek, u bir qancha patofizyologik jarayonlarda ishtirok etadi, masalanyallig'lanish, immun javoblarva fibroz. Buyrak butun organizm uchun suv va eritma gomeostazini boshqaradigan asosiy organ bo'lib, buyrak shikastlanishi yoki disfunktsiyasi yuqori kasallanish va o'lim bilan bog'liq. Buyrakda FXR buyrak suvining reabsorbtsiyasida muhim rol o'ynaydi va o'tkir buyrak kasalligi va surunkali buyrak kasalliklarida, ayniqsa diabetik buyrak kasalligida himoya funktsiyalarini bajaradi deb hisoblanadi. Ushbu sharhda biz fiziologik va tushunishdagi so'nggi yutuqlarni umumlashtiramizbuyrakdagi FXR ning patofiziologik funktsiyasi. 

Kalit so'zlar: Farnesoid X retseptorlari; buyrak fiziologiyasi;o'tkir buyrak kasalligi; surunkali buyrak kasalligi

CKD DAVOLASI UCHUN CISTANCHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

1.Kirish

Yadro retseptorlari ligandga bog'liq bo'lgan transkripsiya omillarining superoilasi bo'lib, tipik domen tuzilmalari va saqlanib qolgan ketma-ketliklarga ega. Inson yadro retseptorlari superoilasining 48 ta a'zosi mavjud bo'lib, ular fiziologiya va patofiziologiyaning turli jarayonlarida muhim rol o'ynaydi, masalan.gomeostaz, ko'payish, rivojlanish, metabolizm,semizlik, qandli diabet, gipertoniyavasaraton. Shuning uchun ular har doim asosiy olimlar, klinisyenler va farmatsevtika sanoatining e'tiborini tortadi va hozirgi kunga qadar inson dori vositalarining 3% ni tashkil qiladi [1].

Yadro retseptorlari farnesoid X retseptorlari (FXR) birinchi marta kalamush jigarining cDNK kutubxonasidan ajratilgan va 1995 yilda mevalonat biosintetik yo'lining oraliq mahsuloti bo'lgan suprafiziologik farnezol orqali kuchsiz faollashgani sababli nomlangan. Keyinchalik, safro kislotalari endogen FXR ligandlari sifatida aniqlandi va ularga boshqa nom berildi: safro kislotasi retseptorlari. Safro kislotasi sensori sifatida FXR o't kislotalarining enterohepatik aylanishining asosiy modulyatori bo'lib, o't kislotasi sintezidagi asosiy tartibga soluvchi genlarning transkripsiyasini, safro o't kislotasi sekretsiyasini va portal qon aylanishi orqali jigarga o't kislotasini trans-ichak orqali tashishni nazorat qiladi. FXR shuningdek, glyukoza, lipid va energiya almashinuvining metabolik regulyatori bo'lib xizmat qiladi. Safro kislotasi va lipid metabolizmidagi asosiy funktsiyalari tufayli FXR o't kislotasi bilan bog'liq jigar kasalliklarini davolash uchun istiqbolli dori maqsadi hisoblanadi. 2016 yilda FXR ning yuqori selektiv agonisti bo'lgan obetixolik kislota (OCA) surunkali xolestatik jigar kasalligi bo'lgan birlamchi biliar xolangitni (PBC) davolash uchun AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan tasdiqlangan. Hozirgi vaqtda FXR agonistlari metabolik va davolash uchun klinik sinovlarda sinovdan o'tkaziladioshqozon-ichak trakti kasalliklari, shu jumladan2-toifa diabet(T2DM),metabolik sindromvaAlkogolsiz steatogepatit(NASH).

Buyrak butun organizm uchun suv va eritma gomeostazini boshqaradigan asosiy organ bo'lib, buyrak shikastlanishi yoki disfunktsiyasi yuqori kasallanish va o'lim bilan bog'liq. FXR buyrakda yuqori darajada namoyon bo'ladi, ammo uning buyrakdagi roli haqida kam narsa ma'lum. Yaqinda biz va boshqa guruhlar FXR buyrak suvining reabsorbtsiyasida ishtirok etishi va buyrak kasalliklarida, shu jumladan o'tkir buyrak shikastlanishi va surunkali buyrak kasalliklarida ishtirok etishi haqida xabar berdik. Ushbu sharh FXR ning tuzilishi va ifodasini umumlashtiradi, ayniqsa buyrak fiziologiyasi va buyrak kasalliklarini tartibga solishda FXR ning so'nggi rivojlanishiga alohida e'tibor beradi.

2. FXR ning tuzilishi va ifodasi

Hayvonlarda ikkita FXR protein oilasi aniqlangan. Yadro retseptorlari subfamiliyasi 1, H guruhi, a'zo (NR1H) 4 va NR1H5 genlaridan olingan bo'lib, ular mos ravishda FXR va FXR deb nomlanadi. FXR baliqdan tortib odamlarga qadar turlar orasida evolyutsion tarzda saqlanib qolgan. Ikki xil promouterning faollashishi va muqobil qo'shimchalardan foydalanish tufayli FXR geni to'rtta izoformani kodlaydi (FXR 1-4) [4,5]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot inson gepatotsitlarida ilgari aniqlanmagan ekson o'tkazib yuborish hodisalari natijasida kelib chiqqan to'rtta yangi ulanish variantini (FXR 5-8) aniqladi. Ushbu yangi izoformlarning inson jigaridagi mumkin bo'lgan rollari qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladi [6]. Biroq, FXR kodlash geni odamlar va primatlarda psevdogendir [7]. FXR jigar, ichak, buyrak va buyrak usti bezlarida yuqori darajada namoyon bo'ladi, yog 'to'qimalarida va yurakda kam ifodalanadi. FXR 1-4 ning turli to'qimalarda ifodalanishi noaniqligicha qolmoqda. Southern blot tahlilidan foydalanib, Zhang va boshqalar. Sichqoncha FXR 1‑ 4 jigarda eng yuqori ifodaga ega ekanligini va har bir izoformning ifoda darajalari o‘xshashligini aniqladi. Bundan tashqari, FXR 1 va FXR 2 yonbosh ichak va buyrak usti bezlarida o'rtacha darajada ifodalanadi; FXR 3 va FXR 4 yonbosh ichakda yuqori darajada, buyrakda esa o'rtacha darajada ifodalanadi [8]. Kelajakda ularning funktsiyalarini tushuntirishga yordam berish uchun turli FXR izoformalarining to'qimalar taqsimotini tahlil qilish uchun ko'proq harakat qilish kerak (1-jadval).

1-jadval. FXR izoformlari

FXR yadroviy retseptorning (NR) tipik domen tuzilishiga ega, jumladan N-terminal domen (NTD), DNK-bog'lovchi domen (DBD), ilgak mintaqasi va ligand-bog'lovchi domen (LBD). N-terminal domeni (NTD) ligandga bog'liq bo'lmagan transkripsiya faollashuv domenini (AF1) o'z ichiga oladi, u peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan gamma retseptorlari (PPAR) koaktivatori 1-alfa (PGC1), E1A‑0 bog'lovchi protein kabi boshqa korregulyator oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin. (P300) va yadro retseptorlari ko-repressori 2 (NCOR2/SMRT) [9] va fosforlanish, SUMOillanish, GlcNAsillanish, atsetillanish va metillanish kabi koʻplab post-translatsion modifikatsiyalar (PTM) bu hududda sodir boʻlishi mumkin [10]. PGC-1 FXR ning transkripsiyaviy koaktivatori sifatida ishlaydi, u FXR bilan bevosita o'zaro ta'sir qiladi va uning transaktivatsiya faolligini oshiradi [11]. Protein kinaz C tomonidan FXR ning fosforillanishi uning transkripsiya faolligiga yordam beradi [12]. S62 da FXR O‑GlcNAcylation FXR faolligini oshiradi [13]. Ba'zi koaktivatorlar o'ziga xos fermentativ faollikka ega va NRni o'zlari o'zgartirishi mumkin. FXR ning P300 tomonidan asetilatsiyasi uning barqarorligini oshiradi, lekin FXR-RXR het-heterodimerizatsiyasini kamaytiradi, bu esa FXR maqsadli gen ekspressiyasining pasayishiga olib keladi [14]. Sink barmoq DNK-bog'lovchi domen (DBD) eng saqlangan domen bo'lib, o'ziga xos DNK ketma-ketligini taniydigan ikkita sink barmoq naqshini o'z ichiga oladi [15]. Moslashuvchan menteşe mintaqasi DBD va LBD o'rtasidagi bog'lovchi bo'lib, u ham NTD [10] kabi PTMlarni tartibga solish uchun sayt hisoblanadi. Ligand-bog'lovchi domen (LBD) alfa-spiral sendvich hosil qilish uchun uchta parallel qatlamga katlanadigan 11-spiral va to'rtta ipdan iborat. Bu burma hidrofobik C-terminal ligand bog'lovchi cho'ntak (LBP) va AF-2 hosil qiladi. LBD ligandlar bilan bog'lanishi mumkin va AF-2 ko-aktivatorlarni jalb qilishi mumkin [16-18]. Ligandlar mavjud bo'lganda, FXR gen transkripsiyasini tartibga solish uchun NR uchun umumiy hamkor bo'lgan retinoid X retseptorlari (RXR) bilan monomer yoki heterodimer shaklida maqsadli genlarning promotoridagi o'ziga xos DNK ketma-ketligiga bog'lanadi [19].

3. FXR ligandlari

Safro kislotalari FXR ning muhim endogen agonistlari hisoblanadi. Xolik kislota (CA) va chenodeoksixol kislotasi (CDCA) jigarda sintez qilingan ikkita asosiy o't kislotalaridir. Ikkilamchi safro kislotalari litoxol kislotasi (LCA) va deoksixol kislotasi (DCA) CA va CDCA dan hosil bo'ladi. Safro kislotalarining FXRni faollashtirishdagi kuchi quyidagicha tasniflanadi: CDCA > DCA > LCA > CA [20]. OCA CDCA ning yarim sintetik hosilasi bo‘lib, 6-etil-CDCA va INT-747 nomi bilan ham tanilgan, klinik tadqiqotlarga kirgan birinchi FXR agonisti [21]. Biroq, OCA dozaga bog'liq qichishish kabi nojo'ya ta'sirlarga ega, bu bemorlarning ~ 1-10% da davolanishni to'xtatishga olib kelishi mumkin. EDP‑305 NASH va PBC [22] davolash uchun o'rganilgan yana bir steroid FXR agonisti. Yon ta'sirlarni kamaytirish va terapevtik ta'sirni yaxshilash uchun steroid bo'lmagan FXR agonistlari asta-sekin sintez qilindi. Bularga GW4064 [23], Cilofexor [24], Tropifexor [25], Nidufexor [26] va boshqalar kiradi [27-34]. Shuning uchun FXR agonistlari klinikalarda turli metabolik kasalliklarni davolashda faol foydalaniladi [35] (2-jadval).

Jadval 2. FXR agonistlarining klinik sinovlari.

Ba'zi safro kislotalari FXR antagonistlari hisoblanadi. Endojen FXR antagonisti bo'lgan tauro-murixolik kislota (T--MCA) FXR faollashuvini inhibe qilgani xabar qilingan [36]. Xabar qilinishicha, glitsin-murixolik kislota (Gly-MCA) faqat ichakda FXR signalizatsiyasini inhibe qilgan, buning natijasida sarum va ichak keramidlari darajasi pasaygan va semirib ketgan sichqonlarda metabolik disfunktsiya yaxshilangan [37]. Ursodeoksixol kislotasi (UDCA) o't kislotasi va lipid metabolizmiga FXR-FXR-antagonistik ta'sir ko'rsatadi, garchi u xolestatik jigar kasalligida tez-tez ishlatiladigan terapevtik vositadir [38]. Yaqinda Brevini va boshqalar. UDCA FXR faolligini inhibe qilish orqali angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment 2 (ACE2) ifodasini kamaytiradi, natijada SARS-CoV-2 infektsiyasiga nisbatan sezuvchanlik kamayadi [39]. Shuning uchun, FXR antagonistlari klinikalarda ko'plab kasalliklarni davolash uchun ham faol qo'llaniladi (3-jadval).

Jadval 3. FXR antagonisti klinik sinovlari

4. FXR ning umumiy funksiyasi

4.1. FXR va o't kislotasi metabolizmi

FXR safro kislotasi gomeostazida muhim rol o'ynaydi [46]. FXR o't kislotasi sintezini inhibe qiladi: jigarda FXR xolesterinning safro kislotasi biosintezida tezlikni cheklovchi fermentlar bo'lgan P450 (CYP) 7A1 va CYP8A1 sitoxromining ekspressiyasini pasaytiradi [47,48]. Ichak enterotsitlarida FXR fibrotik o'sish omili 15 (FGF15; FGF19, FGF15 ning ortologi) ifodasini keltirib chiqaradi, u portal vena orqali jigarga o'tadi va FGF retseptorlari 4 (FGFR4) / - Klotho kompleksini faollashtiradi. CYP7A1 va CYP8A1 transkripsiyasini inhibe qiladi [49]. FXR gepatotsitlar va enterotsitlarda safro kislotasi to'planishini pasaytiradi: jigarda FXR gepatotsitlarning sinusoidal membranalarining reproduktiv membranalarida Na+ tauroxolat kotransport qiluvchi polipeptid (NTCP) va organik-anion tashuvchi polipeptidlarning (OATP) ifodalanishini inhibe qilishi mumkin. portal venadagi safro kislotalari [50]. FXR apikal membrana yuzasida tashuvchilarni faollashtirib, safro kislotalarining safroga chiqarilishiga yordam beradi, shu jumladan ko'p dori-darmonga chidamlilik bilan bog'liq protein (MRP) 2/3 [51], safro tuzini eksport qilish pompasi (BSEP) [52] va ko'p dori qarshiligini (MDR) )2/3 [53]. FXR, shuningdek, bazolateral membranada MRP4 va organik erituvchi tashuvchi (OST) /OST ifodasini qo'zg'atish orqali o't kislotasining qon aylanishiga oqib chiqishiga yordam beradi [54]. Ichakda FXR apikal membrana yuzasida natriyga bog'liq bo'lgan o't kislotasining apikal tashuvchisini (ASBT) inhibe qiladi [55], shu bilan ichak epiteliysida safro kislotalarining reabsorbtsiyasini kamaytiradi, yonbosh o't kislotasini bog'laydigan oqsilni (IBABP) rag'batlantiradi va uning faollashishini rag'batlantiradi. apikal membranadan bazolateral membranaga harakatlanish [56]. Bundan tashqari, FXR o't kislotalarining portal venaga o'tkazilishini va keyinchalik enterotsitning bazolateral membranasi yuzasida OST va OST ifodasini oshirish orqali jigarga qaytishini ta'minlaydi [57].

4.2. FXR va glyukoza almashinuvi

FXR glyukoza metabolizmida turli rol o'ynaydi. FXR faollashuvi glikogen sintaza kinaz-3 beta (GSK3) gen ekspresyonini inhibe qilish orqali glikogen sintezini oshiradi, bu glikogen sintazasini fosforlaydi va keyinchalik inaktiv qiladi [58,59], transkripsiya faolligini bostirish orqali glikolizni kamaytiradi [ChREP] va transkripsiya faolligini kamaytiradi [60] fosfoenolpiruvat karboksikinaz (PEPCK) va glyukoza 6-fosfataza (G-6-Pase) [58,61], shu jumladan, bir nechta glyukoneogen genlarning, bu glyukoneogenez va sarum glyukozasining pasayishiga olib keladi. Biroq, bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, FXR antagonistlari T2DM sichqonlarida glyukoza metabolizmiga foydali ta'sir ko'rsatdi, ammo aniq mexanizm noaniq bo'lib qolmoqda [62]. Bundan tashqari, FXR glyukoza bilan boshqariladigan transkripsiya omili Krueppelga o'xshash omil 11 (KLF11) [64], adenilil siklaza 8 (ADCY8) [65] va transient retseptorning potentsialini qo'zg'atish orqali orolchalarda glyukoza bilan stimulyatsiya qilingan insulin sekretsiyasini oshiradi [63]. ankirin 1 (TRPA1) kanali [66].

4.3. FXR va lipid metabolizmi

FXR plazmadagi past zichlikdagi lipoprotein xolesterin (LDL‑C) darajasini [67] LDL zarrachasini ichkilashtirish va degradatsiyasini keltirib chiqaradi [68]. Bundan tashqari, FXR nokautli sichqonlarda teskari xolesterin tashish geni, 1-sinf retseptorlari retseptorlari B a'zosi (SCARB1) va ATP bog'lovchi kassetaning (ABC) ekspressiyasi kamayganligi sababli plazmadagi yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin (HDL-C) ko'tarilganligi aniqlandi. ) tashuvchilar G5 (ABCG5) va G8 (ABCG8), bu qondan HDL-C ni olib tashlashni osonlashtirdi [69,70].

Va nihoyat, FXR gepatotsitlar va buyrak epiteliya hujayralarida xolesterin to'planishini ham kamaytirishi mumkin. Bunga sterolni tartibga soluvchi elementni bog‘lovchi protein 2 (SREBP-2) va gidroksi-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) [71] ifodasini inhibe qilish orqali xolesterin sintezini kamaytirish va xolesterin effluxni ko‘paytirish orqali erishish mumkin. ATP bilan bog'lovchi kassetali transporterA1 (ABCA1) [72]. Boshqa tomondan, FXR ob/ob va KK‑Ay sichqonlari [59] kabi insulin qarshiligi modellarida yog 'kislotasi sintazasi (FAS) va atsetil KoA karboksilaza ifodasini kamaytirish orqali jigar va buyrak triglitseridlari to'planishi va plazma triglitseridlari darajasini pasaytirdi. (ACC). Bunga SREBP‑1c va uglevod reaktsiyasi elementini bog‘lovchi oqsilni (ChREBP) inhibe qilish orqali erishildi [73-75], PPAR / ‑ karnitin palmitoiltransferaza I (CPT1) o‘qi orqali yog‘ kislotalarining oksidlanishini oshirish orqali triglitseridlar klirensini rag‘batlantirish [76,77] CD36 [78] ifodasini kamaytirish orqali yog 'kislotalarini qabul qilishni kamaytirish. Adipotsitlarda FXR qo'ng'ir yog' to'qimalarining (BAT) oqlanishiga olib keladi, PPAR faollashuvi orqali stearoil-koenzim A desaturaza (SCD) ifodasini faollashtirish natijasida hujayra ichidagi katta lipid tomchilari va hujayradan tashqari kollagen cho'kishi bilan namoyon bo'ladi [79-82] (rasm). 1).

1-rasm. FXR ning umumiy funksiyasi. ㊉ rag'batlantirishni bildiradi; ㊀ inhibisyonni bildiradi

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop