SARS-CoV-2 infektsiyasiga qarshi immunoterapiyaning xavfsizligi va serokonversiyasi: klinik sinovlarning tizimli tahlili va meta-tahlili 3-qism

Yangi SARS-CoV-2 qo'zg'atuvchisiga qarshi immunitetni o'rgatish bo'yicha, oldingi tadqiqotlar o'ziga xos patogenlarga qarshi immunologik xotira bo'lgan adaptiv immunitetni o'rgatish qobiliyatini ko'rsatdi [46].

Ilm-fan va texnologiyaning uzluksiz rivojlanishi va insoniyat jamiyatining uzluksiz rivojlanishi bilan odamlarning hayoti tobora ko'proq texnologiyaga bog'liq bo'lib, odamlar asta-sekin sog'liqning ahamiyatini anglab yetmoqda. Biroq, insonning kasallikka qarshi kurashi davom etmoqda.

Hozirgi vaqtda dunyo yangi patogenlar sabab bo'lgan sog'liq inqirozini boshdan kechirmoqda. Ushbu patogen yangi va kuchli bo'lib, jiddiy qurbonlar va iqtisodiy yo'qotishlarga olib keladi. Odamlar bu yangi patogen bilan qanday kurashish haqida o'ylashlari kerak.

Bu kontekstda immunitet ayniqsa muhim bo'lib qoladi. Immunitet - bu tananing o'zini o'zi himoya qilish mexanizmi va tashqi patogenlarga qarshi kurashish qobiliyati. Kuchli immunitet tanani sog'lom qiladi va turli patogenlarning ishg'oliga samarali qarshilik ko'rsatishi mumkin. Immunitetning etarli emasligi odamlarni turli kasalliklarga moyil qiladi. Shuning uchun immunitetni saqlash va kuchaytirish juda muhimdir.

Xo'sh, immunitetni qanday oshirish mumkin? Avvalo, yaxshi yashash odatlarini saqlab qolishimiz kerak. Sog'lom ovqatlaning va turli xil oziq moddalarni tegishli miqdorda iste'mol qiling; yaxshi uxlash va etarli uyqu vaqtini ta'minlash; tanangizni mashq qilish va qarshilikni kuchaytirish uchun to'g'ri mashq qiling. Bundan tashqari, siz emlash va boshqa usullar orqali immunitetni mustahkamlashingiz va tananing qarshiligini oshirishingiz mumkin.

Yangi patogenlarga qarshi kurashish uchun biz o'zimizni himoya qilishda faol bo'lishimiz kerak. Kuchli immunitetni saqlash nafaqat shaxsiy xatti-harakat, balki har bir kishi bajarishi kerak bo'lgan ijtimoiy mas'uliyatdir. Bu qiyin damni birgalikda yengib o‘tish uchun ilmiy usullar va qat’iy ishonchdan foydalanishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin, masalan, atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish. Ushbu moddalar xotira va o'rganish uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, Cistanche deserticola qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli miqdorda ozuqa va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Aytish joizki, immunologik xotira, agar u mavjud bo'lsa, adaptiv immunitetdagi paradigma ko'p hujayrali organizmlarda evolyutsion ravishda saqlanib qolgan va yuqumli mikroblarni tug'ma immunitet orqali aniqlay oladigan naqshni aniqlash retseptorlari (PRR) mavjudligi sababli doimiy ravishda shubha ostiga olinadi. hujayralar [47].

Dogmatik kontseptsiyaga qarshi misol sifatida, PRR vositachiligidagi yo'llarni o'z ichiga olgan tug'ma immunitet xotirasi tug'ma immunitet hujayralarida epigenetik qayta dasturlash orqali inson tanasini ahamiyatsiz patogenlardan o'zaro himoyalashi haqida xabar berilgan [48].

Natijada, geterologik immunitet odamlar uchun jiddiy xavf tug'diradigan yangi patogenlarga qarshi profilaktik rol o'ynaydi; Bu rol o'rgatilgan tug'ma immunitet deb ham ataladi [49]. Eng keng tarqalgan vaktsinalardan biri bo'lib, dastlab bolalar siliga qarshi, yuqori kasallanish va o'lim ko'rsatkichlariga ega bo'lgan yuqumli kasallik uchun mo'ljallangan BCG immunizatsiyasi hisoblanadi.

BCG vaktsinasi bilan o'ziga xos bo'lmagan himoyani induktsiya qilish hayvonlarda ham, odamlarda ham [50,51], shu jumladan bir nechta tasodifiy nazorat ostidagi sinovlarda (RCTs) [52,53] ko'rsatilgan.

Misol uchun, BCG vaktsinasi og'ir kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi (SCID) sichqonlarini tarqalgan kandidozdan o'zaro himoya qilishda omon qolish 30% dan 100% gacha, T va B limfotsitlariga bog'liq bo'lmagan yo'llar ishtirok etgan holda [50].

BCG bilan emlangan SCID sichqonlarida o'zaro himoyalanish tug'ma retseptorlari nukleotidlari bilan bog'langan oligomerizatsiya domenini o'z ichiga olgan protein 2 (NOD2) faollashishi va giston 3 lizin 4 trimetilatsiyasi (H3K4me3) ning TLR mintaqasida epigenetik o'zgarishlarga asoslangan edi. , shuningdek, monotsitlardagi boshqa yallig'lanish sitokinlari kabi. Bundan tashqari, BCG vaktsinasi inson monositlarining genom bo'ylab epigenetik dasturlanishini keltirib chiqarishi va odamlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda sariq isitma virusi infektsiyasidan kelib chiqqan viremiyaga qarshi IL-1 ishlab chiqarish taklif qilingan [51].

Bunday stsenariyda epigenetik qayta dasturlash H3K4 metilatsiyasi yoki H3K27 asetilatsiyasi kabi giston modifikatsiyasi bilan gen faollashuvini tartibga solish orqali immunologik xotirani rivojlantirish uchun tug'ma immunitetni o'rgatishning hal qiluvchi mexanizmi hisoblanadi. Xuddi shunday, bir nechta RCTlar chaqaloqlar, shuningdek, sil kasalligidan tashqari yuqumli kasalliklardan aziyat chekadigan bolalar o'rtasida kasallanish va o'lim darajasini pasaytirishga BCG vaktsinatsiyasining heterologik immunologik ta'sirini qo'llab-quvvatladilar [52,53].

Shu sababli, BCG vaktsinalari bilan amalga oshirilgan geterologik immunitet SARS-CoV-2 infektsiyasi uchun profilaktik va terapevtik chora sifatida ko'rib chiqildi [54].

O'ldirilgan yoki faolsizlantirilgan vaktsina kasallik ishlab chiqarish qobiliyatini yo'qotgan, ammo antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC), asosan dendritik hujayralar (DC) tomonidan fagotsitlanishi va hazm bo'lishi mumkin bo'lgan ko'p antigenlardan tashkil topgan butun yoki qisman tuzilmasini saqlaydigan patogenlarni in'ektsiya qilishni anglatadi. teri ostiga yoki mushak ichiga yuborishdan keyin adaptiv immunitetni amalga oshirish.

Keyinchalik, antigen yuklangan APClar asosiy gisto-moslashuv kompleksi II (MHC II) molekulalari orqali ikkilamchi limfoid organlarga asosiy sodda yordamchi T (Th) hujayralariga o'tadi, bu esa antigenni o'z ichiga olgan B hujayralarini xotira B hujayralari yoki qisqa muddatli plazma hujayralari bilan farqlashga yordam beradi. birinchi maxfiy IgM, so'ngra IgG ishlab chiqarish uchun antikorlar sinfiga o'tish. IgM ning yarim yemirilish davri taxminan 2 kunni tashkil etganligi sababli, izotipning IgG ga oʻtishi infektsiya paytida himoya taʼsirini taʼminlab, taxminan 20 kun davom etadigan yarim yemirilish davrini kafolatlaydi [55]. Bir nechta antijen bilan ta'minlashdan tashqari, o'ldirilgan yoki inaktivlangan vaktsinalar barqaror va xavfsizdir, ammo yordamchi qo'shimchalar bilan samarali va keng himoyalangan immunitetni yaratish uchun bir necha dozani talab qiladi [56].

Aytish joizki, o'ldirilgan yoki faolsizlantirilgan vaktsinalarning kamchiliklari tasodifan emlash paytida immunitetni pasaytirishi mumkin bo'lgan immunitet nazoratidan qochish uchun sirt komponentlariga ega bo'lgan faolsizlangan patogenni o'z ichiga oladi [57]. Umuman olganda, o'ldirilgan yoki faolsizlantirilgan vaktsinalar yangi paydo bo'lgan patogenlarga, masalan, SARS-CoV-2 ga qarshi faol immunizatsiya uchun potentsial nomzodlar hisoblanadi.

Inaktivatsiyalangan vaktsinalarning kichik turi sifatida subunit vaktsinalar patogenlarning immunogen peptidlarini o'z ichiga oladi, ular teri ostiga yoki mushak ichiga ko'p dozali adjuvantlarni yuborishdan keyin yuqumli kasalliklarga qarshi APC vositachiligida T va B hujayralari xotirasini ishga tushirish uchun mo'ljallangan.

Tegishli faol immunitetni yaratish jarayoni o'ldirilgan yoki faollashtirilgan vaktsinalarga o'xshaydi. Subunit vaktsinalardagi nomzod antijenler odatda rekombinant DNK vaktsinalari uchun virusli vektorlar yoki jonli bakterial vektorlar kabi genetik jihatdan yaratilgan vektorlar tomonidan yuboriladi.

Koronavirus holatida S proteini subunit vaktsinalar va neytrallashtiruvchi antikorlar uchun nomzod antigen sifatida ACE2 xost hujayralari retseptorini virusli patogenlar bilan bog'lashda vositachilik qiladi, S oqsillarining retseptorlari bilan bog'lash domenlari (RBD) SARS-CoV{{ 3}} va SARS-CoV.

Xususan, S oqsili ikkita subbirlikdan, S1 va S2dan iborat. S1 sub birligi amino-terminal domen va anRBD dan iborat.

RBD infektsiya jarayonini boshlaydigan asosiy hujayra maqsadli retseptorlari sifatida ACE2 bilan bog'lanadi. Shuning uchun subunit vaktsinalar S oqsillarini nishonga oladigan antigenga xos neytrallashtiruvchi antikorlarni qo'zg'atishga qodir, shuning uchun virus tarqalishining oldini oladi.

FDA tomonidan tasdiqlangan klinik sinovlarda taqdim etilgan ushbu antijenler odatda to'g'ridan-to'g'ri yoki virusli vektorlar, shu jumladan adenovirus yoki probiyotiklar kabi bakterial vektorlar yordamida qo'llaniladi. Bundan tashqari, respirator viruslar uchun tasdiqlangan nanozarrachalar asosidagi vaktsinalar [58] roʻyxatdan oʻtgan klinik tadkikotlarda ham baholanadi, bunda lipiddan tashkil topgan nanozarrachalar tarkibidagi S antijeni bilan kodlangan mRNKlar emlashdan soʻng bevosita funksional S antijenlariga aylantirilishi mumkin.

Har bir vaktsina dizaynining ijobiy va salbiy tomonlari mavjud. Masalan, DNK vaktsinalari mRNK yoki oqsilga asoslangan mahsulotlar [59] kabi immunogen emas, mRNK vaktsinalari esa DNK vaktsinalari kabi barqaror emas.

Virusli vektorli vaktsinalar, odatda, boshqa vektorlardan foydalanadiganlarga qaraganda ko'proq immunogendir, ammo virusli vektorlar vektorga oldindan mavjud bo'lgan immunitet tufayli samaradorlikni pasaytiradi [60]. S proteiniga e'tibor qaratuvchi subunit vaktsinalar, mezbon hujayralarida ACE2 bilan bog'laydigan muhim virusli oqsil, jonli zaiflashtirilgan vaktsinalarga qaraganda xavfsizroq va inaktivatsiyalangan vaktsinalarga qaraganda o'ziga xosroq hisoblanadi.

Chiqarilgan tadqiqotlar natijasida olingan serologik dalillarga asoslanib, ko'pchilik proteinli vaktsinalar, RNK vaktsinalari va inaktivatsiyalangan vaktsinalar 100 dan ortiq OR bilan kuchli serokonversiya darajasini ta'minlash uchun ikki dozani talab qiladi, virusli vektorli vaktsinalar esa serokonversiyaning nisbatan kuchli darajasiga erishish uchun faqat bitta dozani talab qilishi mumkin (3-jadval va 3-jadval). 3-rasm). Proteinli vaktsinalar, DNK vaktsinalari va faollashtirilgan virusli vaktsinalar uchun saqlash talablari 2 dan 8 ◦C (36 dan 46 ◦F gacha) haroratni o'z ichiga oladi, RNK vaktsinalari uchun esa mahsulotlarga qarab farq qilishi mumkin, jumladan (1) 2 dan 8 ◦C gacha (36 dan 36 gacha). 46 ◦F) tezkor foydalanish uchun yoki mRNKni uzoq muddatli saqlash uchun −20 ◦C (−4◦F)-1723 va (2) BNT162b1 uchun −80 ◦C(−112 ◦F).

Virusli vektor vaktsinalar lahzali foydalanish uchun 2 dan 8 ◦C (36 dan 46 ◦F) gacha yoki uzoq muddatli saqlash uchun -20 ◦C (−4◦F) haroratda saqlanishi tavsiya etiladi (3-jadval) [61].

Passiv immunitet deganda gumoral immunitetning o'tkazilishi tushuniladi, bunda himoya immunoglobulinlari, xususan, IgG immunitetga ega bo'lgan shaxslardan olinadi, immun bo'lmagan qabul qiluvchilarda patogenlarni neytrallashtiradi [62].

Sun'iy ravishda orttirilgan passiv immunitetga asoslangan vaktsinalar yuqumli kasalliklarning oldini olish va davolash uchun tasdiqlangan, ayniqsa uzoq muddatli faol immunitetga qaratilgan vaktsinalar afzal ko'rilmaganda, chunki bu kasalliklar "vaqtga qarshi poyga" [63]; masalan, A grippi viruslari va Ebolaviruslar kabi og'ir virusli infektsiyalari bo'lgan bemorlarda o'limni kamaytirishi ko'rsatilgan vaktsinalar tuzalgan bemorlarning yoki immunizatsiya qilingan vaktsina oluvchilarning rekonvalesent plazmasidan bo'lingan himoya antikorlarini tomir ichiga yuborishni o'z ichiga oladi [64,65].

Xuddi shunday, rekonvalesent plazma o'tkazmasi COVID{0}} og'ir bemorlarni to'g'ridan-to'g'ri neytrallash va immunomodulyatsiyani o'z ichiga olgan chora-tadbirlar orqali darhol davolash uchun nomzod sifatida ko'rib chiqildi, ikkinchisi (1) sitokinlar yoki komplementlarning bloklanishi, (2) DC profilaktikasi. etuklik yoki (3) tartibga soluvchi T hujayra rivojlanishini qo'zg'atish [66-68].

For more information:1950477648nn@gmail.com