Schlafens viruslarni uyquga qo'yishi mumkin 2-qism
Jun 25, 2023
5. SLFN5 tug'ma immun signal modulatori sifatida
I-toifa IFNlar xostni patogen infektsiyadan himoya qilishda muhim rol o'ynasa-da, haddan tashqari zararli immunitet reaktsiyalarining oldini olish uchun ularning ishlab chiqarilishi to'g'ri tartibga solinishi kerak. Shunday qilib, salbiy regulyatorlar hujayralar IFN signalizatsiyasidan tiklanishi uchun zarurdir, chunki IFN ishlab chiqarishning buzilishi otoimmün kasalliklarga olib keladi. Ba'zi ISGlar ijobiy yoki salbiy ta'sir ko'rsatadigan yo'llarni tartibga solishi mumkin.
Misol uchun, ISG56 STING adapter oqsili bilan bog'lanadi va VISA/MAVS yoki TBK1 quyi oqim molekulalari bilan STING o'zaro ta'sirini buzadi, virus bilan qo'zg'atilgan IRF3 faollashuvini, IFN ifodasini va hujayrali virusga qarshi javoblarni inhibe qiladi. Yana bir salbiy regulyator ISG15 dekonjugatsiya qiluvchi proteaz ubiquitinga xos peptidaza 18 (USP18) hisoblanadi. USP18 proteazdan mustaqil ravishda IFNAR2 bilan o'zaro ta'sir qilish orqali JAK-STAT signalini inhibe qiladi [64].
Ajratilgan proteaz (uPA) hujayradan tashqari matritsadagi oqsillarni parchalashi va hujayra migratsiyasi, o'simta metastazi va angiogenez kabi fiziologik va patologik jarayonlarda ishtirok etishi mumkin bo'lgan muhim proteazadir. Boshqa tomondan, immunitet inson tanasining patogenlar va o'simta hujayralariga qarshi muhim himoya mexanizmidir. Xo'sh, uPA va immunitet o'rtasidagi bog'liqlik qanday?
Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, uPA bir necha mexanizmlar orqali immunitet tizimining funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Birinchidan, uPA va uning retseptorlari uPAR ifodasi immun hujayralarining ko'chishi va infiltratsiyasini tartibga solishi mumkin, bu yallig'lanishning paydo bo'lishiga va immun javobiga ta'sir qiladi. Ikkinchidan, uPA immun hujayralari yuzasida MMPs, katepsinlar va boshqalar kabi boshqa proteazlarni faollashtirishi mumkin va shu bilan signal uzatish, ko'payish va differentsiatsiya kabi biologik jarayonlarda ishtirok etadi. Eng muhimi shundaki, uPA o'simta immunitetini kuzatish jarayoniga ham ta'sir qilishi mumkin, bu esa inson immunitet tizimini saraton hujayralarini taniy olmaydi va ularga hujum qila olmaydi, shu bilan o'simta o'sishi va metastazini rag'batlantiradi.
Umuman olganda, uPA ning o'simta o'sishi va patologiyasidagi roli keng o'rganilgan, ammo uning immunitet tizimiga ta'siri hali ham o'rganilmagan. Kelajakdagi tadqiqotlar immun hujayra infiltratsiyasi, immunitetni tartibga solish va o'simta immunitetidan qochish aspektlaridan boshlanishi mumkin, uPA va immunitet tizimi o'rtasidagi munosabatlarni o'rganadi va o'smalarni davolash va immunoterapiyani rivojlantirish uchun yangi g'oyalar va maqsadlarni taqdim etadi. Shu nuqtai nazardan, immunitetimizni yaxshilashga e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin. Go'sht pastasi turli xil antioksidant moddalarga boy, masalan, vitamin C, vitamin C, karotenoidlar va boshqalar. Bu ingredientlar erkin radikallarni tozalashi va oksidlovchi stressni kamaytirishi mumkin. Immunitet tizimining qarshiligini rag'batlantirish va yaxshilash.
Cistanche tubulosa afzalliklarini bosing
Inson SLFN5 IFN tomonidan qo'zg'atilgan gen transkripsiyasining salbiy regulyatori ekanligi xabar qilingan [65]. STAT1 SLFN5 oqsilini I turdagi IFNga bog'liq holda bog'laydigan va ISG promouteridagi ISRE elementi bilan bog'laydigan kompleks sifatida mavjudligi aniqlandi. SLFN5 to'g'ridan-to'g'ri oqsil o'zaro ta'siri orqali STAT{7}}induktsiyalangan gen transkripsiyasining repressori sifatida xizmat qiladi. Shunga mos ravishda, SLFN5 STAT1 bilan bog'langan I turdagi IFN-induktsiyali ISGs promouterlarida boyitilganligi ko'rsatildi.
Mikroarray eksperimentlari shuni ko'rsatdiki, SLFN5 nokaut hujayralari yovvoyi tipdagi hujayralarga qaraganda ko'proq ISG'larni ifodalaydi, bu SLFN5 ning STAT{3}}aralashuvchi I tip IFN tomonidan ISGlarning transkripsiyaviy faollashuvini boshqarishda potentsial rolini ko'rsatadi [65]. Xuddi shunday, inson sunnat terisi fibroblastlari va HeLa hujayralarida bazal darajasi ISG15, taniqli antiviral oqsil, SLFN5 kamayishi tufayli ortdi; qo'shimcha ravishda, inson sitomegalovirusi (HCMV) kabi DNK viruslari tomonidan ISG15 oqsili ekspressiyasining tez induksiyasi kuzatildi [20]. Shunga ko'ra, SLFN5 IFN-gen transkripsiyasining transkripsiyali repressori, shuningdek, IFN bilan stimulyatsiya qilingan javob geni kabi ko'rinadi.
ZEB oqsillari epiteliyadan mezenximaga o'tish va ba'zi saratonlarda metastazlarni, shu jumladan BRCA mutant saraton hujayralarini [66,67] qo'zg'atuvchi roli bilan eng yaxshi ma'lum bo'lgan sink-barmoq E homeobox-bog'laydigan transkripsiya omillari. Ular, shuningdek, immun hujayralari tomonidan keng tarqalgan bo'lib ifodalanadi va immun hujayralarining differentsiatsiyasi, saqlanishi va ishlashi uchun zarur bo'lgan muhim transkripsiya tarmoqlarini tartibga soladi [68].
Yaqinda ma'lum bo'lishicha, inson SLFN5 ZEB1 transkripsiyasini ZEB1 promotoridagi SLFN5 bog'lovchi motiviga to'g'ridan-to'g'ri bog'lash orqali inhibe qilishi va shu bilan epitelial hujayra morfologiyasini saqlab turishi va BRCA mutant saraton hujayralarida metastazni inhibe qilishi mumkin [69,70]. SLFN5 ZEB1 transkripsiyasini pasaytirib, PTENni oshiradi. PTEN/PI3K/AKT/mTOR o'qi orqali PTENning ko'payishi o'pka adenokarsinomasining o'sishini inhibe qiladi va apoptozni rag'batlantiradi [47].
SLFN5ning immun hujayralarida ZEB1 promouteri bilan o'zaro ta'siri tasdiqlanmagan bo'lsa-da, bu hisobotlar SLFN5 ning immun hujayralarining ko'p funktsiyali modulyatori sifatida rollarini taklif qiladi. Qizig'i shundaki, SLFN12 ZEB1 ni inhibe qiladi; ammo, SLFN5 dan farqli o'laroq, yadroviy lokalizatsiya signali ketma-ketligisiz sitoplazmatik lokalizatsiyasi tufayli transkripsiyadan keyingi tartibga solishga ta'sir qiladi deb taxmin qilinadi. SLFN12 haddan tashqari ekspressiyasi ZEB1 proteazoma degradatsiyasini tezlashtirdi va uch salbiy ko'krak saratoni hujayralarida ZEB1 tarjimasini sekinlashtirdi [9].
6. SLFN5, IFN terapiyasida ikki qirrali qilich
Ba'zi malign o'smalarni IFN terapiyasi bilan kimyoterapiya va radiatsiya bilan birgalikda davolash mumkin. Gematologik malign o'smalar va limfomalarni ushbu terapevtik yondashuv bilan davolash mumkin [71]. Rekombinant IFN 2b melanomaning qaytalanishi bilan og'rigan bemorlarga beriladi [72]. Gepatit B va gepatit C IFN va boshqa antiviral preparatlar bilan davolanadi, odatda birlashtiriladi [73,74]. So'nggi o'n yilliklarda I toifadagi IFNlarning saratonga qarshi ta'siri, xususan, o'smalar va immunitet tizimi o'rtasidagi vositachilik o'zaro ta'sirida keng e'tirof etilgan.
Sichqonchaning malign melanomasi va buyrak hujayrali karsinomasida IFN Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 va Slfn8 ifodalanishiga yordam beradi. Slfn2, Slfn4 yoki Slfn5 ning yo'qolishi hujayra proliferatsiyasini va ankrajga bog'liq bo'lmagan malign o'sishni kuchaytirdi, shu bilan birga IFN ning antiproliferativ ta'sirini kamaytirdi, bu Schlafens uchun shish paydo bo'lishida va neoplastik hujayralar o'sishini nazorat qilishda muhim rol o'ynaydi [75].
Insonning barcha Schlafen mRNK ifodasi IFN terapiyasi orqali oddiy melanotsitlarda, faqat SLFN5 malign melanoma hujayralarida va buyrak hujayrali karsinoma hujayralarida induktsiya qilingan [8,40]. Melanoma hujayralari IFN bilan rag'batlantirilganda, SLFN5 ifodasi sezilarli darajada oshadi, bu saraton hujayralarining ko'payishini kamaytiradi. Bundan farqli o'laroq, SLFN5 ning kamayishi, hatto IFN [40] mavjudligida ham melanomalarning koloniyalarni hosil qilish qobiliyatini oshirdi.
Bu IFN ning antikanser ta'sirida SLFN5 ning potentsial rolini ko'rsatadi. Shu bilan birga, SLFN5, shuningdek, melanoma va buyrak hujayrali karsinomadagi foydali rolidan farqli o'laroq, STAT{3}}vositalangan IFN javoblarini transkripsiya bilan birgalikda bostirish orqali glioma saraton hujayralarida IFN ning saratonga qarshi ta'sirini kamaytiradi [65]. SLFN5 ning kamayishi glioblastoma hujayralarida IFN tomonidan qo'zg'atilgan antiproliferativ reaktsiyalarga hujayra sezgirligini oshiradi, bu SLFN5 glioma saraton hujayralarida IFN javobining salbiy regulyatori sifatida ishlashini anglatadi [65].
Shunday qilib, SLFN5 ning kelajakdagi malign o'smalarda terapevtik maqsadli yo'naltirilishi boshqa bog'liq omillarni aniq tahlil qilishni talab qilishi mumkin va SLFN5 ni tanlab yo'naltirish uchun ma'lum bir o'simtaning terapevtik maqsadli dizayni talab qilinishi mumkin.
7. Virusli Schlafenning vazifalari
Ba'zi OPVlarda buzilmagan v-Slfn ORFlarning mavjudligi uning muhim funktsiya uchun saqlanishi mumkinligini ko'rsatadi. V-Slfn funktsiyasi bo'yicha bir nechta tadqiqotlar mavjud bo'lsa-da, CMLV dan v-Slfn bo'yicha nisbatan batafsil in vitro va in vivo tadqiqotlar haqida xabar berilgan. Ushbu genning ifodasi CMLV infektsiyasidan 2 soat o'tgach tasdiqlangan va virusli DNK replikatsiyasidan mustaqil ravishda infektsiyaning dastlabki bosqichida ifodalangan [35].
Sichqoncha Slfn1 dan farqli o'laroq, CMLV v-Slfn ifodasi sichqon fibroblastlarining ko'payishiga ta'sir qilmaydi. Bu sichqonchaning Slfn1 va v-Slfnning dastlabki 27 ta aminokislotalari o'rtasidagi o'xshashlikning yo'qligi bilan bog'liq, bu sichqoncha Slfn1-vositachiligida fibroblast hujayralari o'sishini inhibe qilish uchun zarur bo'lgan hudud. CMLV v-Slfn oqsili buzilmagan v-Slfn bo'lmagan VACVda ifodalanganida, u rekombinant virus replikatsiyasiga yoki blyashka morfologiyasiga ta'sir qilmadi [35].
Bundan tashqari, ushbu rekombinant VACV bilan sichqonlarning intradermal infektsiyasi teri lezyonlari hajmiga ta'sir qilmadi [35]. Biroq, intranazal infektsiyasi bo'lgan sichqonlarda v-Slfn nazorat guruhlariga qaraganda kamroq vazn yo'qotish va tezroq tiklanishiga olib keldi. In vivo infektsiyadan so'ng uch kun ichida virus titri nazorat guruhidagi kabi bo'ldi, ammo etti kun ichida v-Slfnmediated susaytirishi kuzatildi.
Bu shuni ko'rsatadiki, v-Slfn ifodasi virus replikatsiyasiga to'sqinlik qilmaydi, aksincha, immunitet tizimi tomonidan virusni tozalashni tezlashtiradi. Bu v-Slfn ga ega rekombinant virusning taloqqa tarqalishi kechikkanligi va bu organdan tezroq tozalanganligi haqidagi kuzatuvga mos keladi. Bundan tashqari, bu hujayralar kamroq faollashgan bo'lsa-da, v-Slfn ifodasi mavjud bo'lganda, infektsiyalangan o'pka to'qimalariga limfotsitlarni yanada kengroq jalb qilish kuzatildi. Yuqori virulentli viruslar o'z xostini tezda bosib, virus tarqalishini cheklaydi. V-Slfn poxviruslarning virulentligini pasaytirib, virusning mezbon populyatsiyada to'g'ri tarqalishiga imkon beradi, degan g'oya jozibali [35].
Poxviruslarda v-Slfn ning yangi xususiyati yaqinda topildi (1-rasm). Tsiklik GMP-AMP sintaza (cGAS) virus infektsiyasi paytida sitozolik DNKni aniqlaydi va antiviral holatni keltirib chiqaradi. cGAS ikkinchi messenjer, siklik GMP-AMP (cGAMP) ni sintez qilish orqali interferon genlarining stimulyatori (STING) ni faollashtiradi [76-78]. Poksin (poksvirus immun nukleazasi) nomli virusli cGAMP nukleazasi kashf etilishi bilan poxviruslarning immunomodulator potentsiali yangi istiqbolga ega bo'ldi [6].
So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, v-Slfns domeni bo'lgan Poksin cGAMP ni buzishi mumkin va cGAS-STING faollashuvining oldini olish uchun zarurdir [79-81]. Poksin B2R VACV genining mahsuloti ekanligi aniqlandi. Bu gen entomopoksviruslar va bakuloviruslarda p26 sifatida ham tanilgan [80]. Aksariyat ortopoksviruslar turli kelib chiqishidan kelib chiqqan ikkita domendan tashkil topgan v-Slfn oqsilini o'z ichiga oladi. Aminokislotalar ketma-ketligi tahliliga ko'ra, bakulovirus p26 ketma-ketligiga o'xshash domen sichqonchaning qisqa shakli Schlafen [35] ga o'xshash v-Slfn domenining N-terminusiga birlashtirilgan; bu p{12}}o'xshash domen Poksin, cGAMP yadrosi. Poksin faolligi haqida birinchi xabar berilgan VACV buzilmagan v-Slfn ni saqlamaydi. Poksinning yo'qolishi in vivo VACV replikatsiyasining sezilarli darajada pasayishiga olib keldi [80].
Poksin domenini o'z ichiga olgan o'z-o'zini ahamiyati sichqonchani keltirib chiqaradigan ektromeliya virusida (ECTV) keng o'rganildi. Poksin domeni, lekin Slfn-ga o'xshash domen emas, cGAMP nukleaz faolligi bilan cGAS-STING signalizatsiyasini to'liq uzunlikdagi Poksin-Schlafenga o'xshash domen sintezi bilan taqqoslanadigan tarzda inhibe qilish uchun etarli edi. Bu shuni ko'rsatadiki, ECTV Poxin domeni cGASSTING o'qi orqali DNKni sezish faollashishini oldini olish uchun v-Slfn ning to'liq salohiyatini saqlab qoladi [79].
Sichqoncha infektsiyasining bir nechta modellarida v-Slfn bo'lmagan ECTV replikatsiyasi sezilarli darajada zaiflashdi va sichqonlar mustahkam IFN javobini ko'rsatdi [79]. V-Slfn ning Poxin- Schlafenga o'xshash domen sintezi ECTV, CMLV va yangi paydo bo'lgan zoonotik maymunchechak virusi kabi ortopoksviruslarda yuqori darajada saqlanib qolgan, bu cGAMP nukleaza faolligining muhimligini anglatadi.
Poksin faollashuvida Slfn-ga o'xshash domenning roli aniq emas. Slfn-ga o'xshash domen yo'qligida Poksin o'zining cGAMP nukleaz faolligini saqlab qoldi. Shunga qaramay, nima uchun Slfn-ga o'xshash domen ko'plab OPVlarda saqlanib qolganligini tekshirish zarur. Yuqorida aytib o'tilgan kuzatuvni hisobga olsak, CMLV ning Slfn-ga o'xshash domenini VACV ga qo'shish orqali kimerik viruslarning virulentligi pasayganligi sababli, virus virulentligini tartibga solish tabiatda virus tarqalishi uchun qulay shart-sharoitlarni yaratishga yordam berishi mumkin bo'lgan ishonchli farazdir.
8. Schlafens antiviral cheklash omillari sifatida
Antiviral cheklash omillari - bu virusning ko'payishi va tarqalishining oldini olish uchun birinchi himoya chizig'i bo'lib ishlaydigan asosiy hujayra oqsillari. Cheklov omillari patogenlarni tan oladi va virusning yuqumli siklidagi muayyan bosqichlarga aralashadi. Viruslarni dastlabki bosqichlarda cheklash uchun xizmat qiluvchi cheklovchi omillarning o'ziga xos xususiyatlariga konstitutsiyaviy ifoda, o'z-o'zini ta'minlaydigan faollik va darhol harakat qilish kiradi [82]. IFNga javoban cheklash omillari vaqti-vaqti bilan ortadi. Ko'pgina hujayralar patogen invaziv bo'lmaganda hujayralar tomonidan talab qilinadigan past darajadagi cheklash omillarini konstitutsiyaviy ravishda ifodalashiga qaramasdan, patogenni samarali nazorat qilish ko'pincha infektsiyaga javoban cheklash omillarini kiritishni talab qiladi [83]. Schlafens virusli infektsiyaga yoki turli patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlar (PAMPs) bilan stimulyatsiyaga javoban ko'tarilgan ISG guruhiga tegishli bo'lganligi sababli, ular antiviral faollikka ega bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan.
So'nggi o'n yillikda Schlafensning hujayra biologik funktsiyalarini kashf qilish bilan bir qatorda, viruslar bilan o'zaro ta'sirlar ham aniqlandi. Ushbu bo'limda biz Schlafensning ma'lum antiviral funktsiyalarini tasvirlab beramiz, ularni xronologik tartibda ko'rib chiqamiz (2-rasm). Viruslar ko'plab cheklovchi omillarga qarshi kurashadigan immunitetdan qochish mexanizmlari aniqlangan. Bundan tashqari, viruslar immunitetdan qochish mexanizmlarining bir qismi sifatida cheklovchi omillarga qarshi turishi mumkinligi haqidagi mavzuga mos ravishda, Schlafensning antiviral ta'siriga qarshi kurashish uchun virusli strategiyalarning yaqinda xabar qilingan ba'zi misollari mavjud.
Turli guruhlarga mansub shlafenlarning ko'plab viruslar bilan infektsiya paytida alohida rollari borligi xabar qilingan. I guruh sichqonchasi Slfn2 ning noto'g'ri ishlashi orttirilgan immunitet nuqtai nazaridan hujayralarni virus infektsiyasiga moyil qilishiga oid ba'zi dalillar mavjud [55]. II guruh SLFN12 vesikulyar stomatit virusi va turli retroviruslarga, shu jumladan OIV-1, otning yuqumli anemiya virusi (EIAV), odamning endogen retrovirus K tipi (HERK-V), sichqon leykemiya virusi (MLV) ga qarshi antiviral omil hisoblanadi. va primat ko'pikli virus (PFV) [84,85]. Shu bilan birga, Schlafensning ushbu qisqa yoki oraliq shakllarining viruslar bilan o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqotlar etishmayapti va ko'pchilik tadqiqotlar hozirgacha III guruh Schlafensning virusga qarshi funktsiyasiga qaratilgan. Shu sababli, Schlafensning C-terminal kengaytirilgan domeni ularning ichki cheklash omili funktsiyasida muhim rol o'ynaydimi yoki yo'qligini tekshirish juda muhimdir.
8.1. Virusli infektsiya paytida SLFN11 ning roli
Inson SLFN11 birinchi marta 2012 yilda virusli oqsil ishlab chiqarishga xalaqit beruvchi inson immunitet tanqisligi virusi 1 (OIV-1) ning kuchli inhibitori sifatida xabar qilingan [18]. Li va boshqalar tomonidan kashf etilgan. SLFN11 transfer RNKlarini (tRNK) bog'laydi va kodondan foydalanishga bog'liq holda protein ishlab chiqarishni bostiradi [18]. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ot SLFN11 EIAV shakllanishini inson SLFN11 [23] tomonidan qo'llaniladigan mexanizmga o'xshash mexanizm bilan inhibe qiladi. OIV replikatsiya siklini tizimli tekshirish shuni ko'rsatdiki, SLFN11 teskari transkripsiyaga, integratsiyaga yoki virusli RNKning hosil bo'lishi va yadroviy eksportiga ta'sir qilmaydi, shuningdek, virus zarrachalarining tomurcuklanması yoki chiqarilishiga xalaqit bermaydi. Buning o'rniga, u virusli oqsil sintezining selektiv inhibesini keltirib chiqarishi aniqlandi.
A/T nukleotidida ma'lum bir virusli kodon moyilligidan foydalangan holda, SLFN11 virusli oqsil ishlab chiqarish vaqtida ishlaydi. SLFN11 ning antiviral ta'siri gripp kabi kam uchraydigan kodon moyilligi bo'lgan boshqa viruslarnikiga o'xshash bo'lsa-da, u adenoassotsiatsiyalangan virus yoki gerpes simplex virusiga (HSV) qarshi samarali emas edi. Ushbu topilmalar shuni ko'rsatdiki, SLFN11 OIV kabi retroviruslar uchun juda samarali interferon-induktsiyali cheklash omili bo'lib, kodon foydalanish diskriminatsiyasi orqali antiviral ta'sirga vositachilik qiladi [18]. Ushbu qiziqarli topilma OIV bilan kasallangan hujayralardagi virusli oqsilga xos sintezning ilgari kuzatilgan IFN bostirilishini qisman tushuntirishi mumkin [18, 86]. Shuningdek, u immunitet tizimi viruslarni nishonga olish va yo'q qilish uchun xost hujayralari uchun o'zini o'zi va o'zi bo'lmagan o'rtasidagi mumkin bo'lgan farqlardan qanday foydalanishi mumkinligini ta'kidlaydi. SLFN11 ning tRNKlar bilan bog'lanishida tRNK turiga ustunlik yo'q [18].
SLFN11 tRNK funktsiyasini qanday modulyatsiya qilishini va virusga xos kodondan foydalanishga ta'sir qilishini aniqlash uchun biokimyoviy tajribalar o'tkazish kerak bo'ladi. SLFN11 nafaqat CD4 plyus T hujayralarida, balki monositlar va moDClarda ham yuqori darajada ifodalanadi [37,87]. CD4 plyus T hujayralari yashirin OIV infektsiyasining asosiy rezervuari ekanligi ma'lum va OIV kechikishi monotsitlar va makrofaglarda ham o'rnatilishi mumkin [88]. Shunday qilib, ushbu hujayralardagi SLFN11 ning yuqori ifodasi OIV latent infektsiyasida rol o'ynaydi va OIVga qarshi tug'ma immunitetning asosiy komponenti bo'lishi mumkin.
Yaqinda Slfn2 sichqonchasi tRNK bilan bog'lanishi va oksidlovchi stress muhitida uning parchalanishini inhibe qilishi aniqlandi [89]. Ushbu tadqiqot Slfn2 murin sitomegalovirusi (MCMV) infektsiyasini inhibe qilganligini ko'rsatgan bo'lsa-da, natija T xujayrasi vositachiligidagi adaptiv immunitetga bog'liq edi [89]. Shunga qaramay, bu kuzatishlar Slfn2 va sichqon retroviruslarining tRNK modulyatsiyasi o'rtasidagi o'zaro ta'sirni, shuningdek, inson SLFN11 bilan parallellik va farqlarni chuqur o'rganishga loyiqdir. SLFN11 ning N-terminal qismi tRNKni bog'lashda ishtirok etganligi sababli, Slfn2 qisqa shakli bilan ketma-ketlikda evolyutsion o'xshashliklar bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, SLFN13 va SLFN14 ning tRNK modulyatsiyasida ishtirok etishi kashfiyoti kelajakdagi tadqiqotlar uchun Schlafens tRNK biologiyasida umumiy funktsiyalarni baham ko'rishini aniqlash uchun yo'l ochadi [24,90].
Ijobiy ma'noli bir zanjirli RNK viruslarining kiruvchi virusli genomi replikatsiyaga ruxsat berish uchun darhol tarjima qilishni talab qilganligi sababli, bu viruslar SLFN11 ning oqsil sinteziga ta'siriga ayniqsa sezgir. Bu Flavivirus jinsida, jumladan G'arbiy Nil virusi (WNV), dang virusi (DENV) va Zika virusida (ZIKV) namoyish etilgan [21]. Schlafen oqsillarining flaviviruslar va lentiviruslarga qarshi ta'sir qilish mexanizmida o'xshashlik va farqlar mavjud. SLFN11 ning N-terminal qismi virusga qarshi faollik uchun zarur va yetarli, chunki u infektsiyalangan hujayralarning tRNK repertuarida virus keltirib chiqaradigan o'zgarishlarni oldini oladi. SLFN11-yetishmagan hujayralardagi [21] tRNKlarning faqat bir qismiga ta'sir qilgan WNV infektsiyasidan farqli o'laroq, OIV{9}} SLFN11 [18] bo'lmaganda tRNK darajasini umumiy oshirdi.
SLFN11 ning tRNK hovuzlarining ko'pligini tartibga solish qobiliyati hujayralarning DNKga zarar etkazuvchi moddalarga sezgirligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yuqori SLFN11 ifodasi bo'lgan saraton hujayralari DNKni buzuvchi agentlarga nisbatan ko'proq zaifdir [12,33,91,92]. Yuqori SLFN11 darajalari ATM va ATR [93] kabi kodonga asoslangan ochiq o'qish ramkalari tomonidan kodlangan DNK ta'mirlash oqsillarining tarjimasiga ta'sir qiluvchi ma'lum tRNKlar sonini cheklashi mumkin. Bundan tashqari, SLFN11 C-terminal helikaz domeniga bog'liq bo'lgan tarzda DNKning zararlangan joylarida DNK replikatsiyasini qaytarib bo'lmaydigan tarzda inhibe qiladi [34,94]. Ma'lumki, turli xil viruslar xost hujayralarining DNKning shikastlanishiga javob beradigan oqsillarni samarali replikatsiya qilish uchun ishlatadi [95].
OIV infektsiyasida DNKning zararlanishini nazorat qiluvchi ATM va ATR oqsillarining ishtiroki keng o'rganilgan. ATM OIVning kech gen ekspressiyasiga va virusdan keyingi transkripsiya regulyatori Rev funktsiyasiga ijobiy ta'sir ko'rsatadi [96]; shu bilan birga, ATR kinaz faolligi virusli DNK integratsiya jarayonini yakunlash va transduktsiya qilingan hujayralarning omon qolishini qo'llab-quvvatlash uchun talab qilinadi [97]. ZIKV infektsiyasida ATM signalizatsiya yo'li virus replikatsiyasini oshiradi [98]. Ushbu topilmalar Schlafensni samarali replikatsiyani ta'minlash uchun DNKning shikastlanish javoblaridan ijobiy foydalanadigan viruslarga xost hujayralarining qarshiligi nuqtai nazaridan qo'shimcha tekshirish kerakligini ko'rsatadi.
So'nggi yillarda ZIKV chaqaloqlarda tug'ilish anomaliyalarini va kattalarda Guillain-Barre sindromini keltirib chiqarish qobiliyati tufayli keng tarqalgan tashvish tug'dirdi. ZIKV jinsiy yo'l bilan yuqadi, erkaklarning reproduktiv tizimida omon qoladi [99] va ayollarda homilani yuqtirish uchun platsentadan o'tadi [100]. ZIKV ning reproduktiv salomatlik va tug'ilishga ta'siri haqida cheklangan ma'lumotlar mavjud. SLFN11 platsenta yoki moyaklar [22]da ifodalanmaganligini hisobga olib, uning prenatal va jinsiy yo'l bilan yuqadigan infektsiyalar bilan bog'liqligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
SLFN11 geni primatlarda takroriy musbat tanlanish ostida rivojlandi [22]. Bundan tashqari, SLFN11 ning antiviral samaradorligi gibbonlar va marmosetlar kabi odam bo'lmagan primat turlarida eng yuqori bo'lgan, lekin odamlarda va evolyutsion jihatdan odamlarga yaqin bo'lgan bonobo turlarida kamroq samarali bo'lgan, bu SLFN11 ning ta'siri yuqori turlarga xos bo'lganligini ko'rsatadi. vaqt o'tishi bilan [22]. SLFN11 INFEKTSION bo'lmaganda funktsionaldir va ba'zi xost transkriptlaridan protein ishlab chiqarishni kamaytiradi [18,93]. Bu shuni anglatadiki, SLFN11 umuman kodon optimallashtirilmagan transkriptlardan oqsil sintezini inhibe qilishi va shu bilan virusli oqsil sintezi uchun noqulay hujayra muhitini oldindan yaratishi mumkin.
Viruslar xostni cheklovchi omillarga qarshi kurash usullarini ishlab chiqdi. HCMV bilan zararlangan hujayralardagi SLFN11 oqsillarining kamayish tendentsiyasi ko'rsatilgan bo'lsa-da [101], SLFN11 uchun virusli antagonistlar ko'p yillar davomida topilmagan. Biroq, SLFN11 ning antiviral ta'siri va uning HCMVga virusli antagonistik mexanizmi yaqinda ko'rsatildi [102]. HCMV ning kech ifodalangan proteini RL1 proteazoma degradatsiyasi uchun SLFN11 ni maqsad qilib qo'yadi va bu cheklash omiliga virusli antagonistning birinchi kashfiyotidir. Ushbu tadqiqotda hujayrali CRL4 E3 ubiquitin ligaza kompleksi SLFN11 ning RL1 [102] tomonidan degradatsiyasida qo'shimcha ravishda ishtirok etishi aniqlandi.
SLFN11 OIV, WNV va ZIKV replikatsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatsa ham, bu viruslar hali ham SLFN11 ni ifodalovchi hujayralarda ko'payishi mumkin. Boshqa flaviviruslar yoki OIV bilan solishtirganda, DENV replikatsiyasi SLFN11 ifodasi bilan sezilarli darajada kamayadi [21]. Bu DENV SLFN11 ta'siriga boshqa viruslarga qaraganda ko'proq sezgir ekanligini ko'rsatadi. Shunday qilib, DENV SLFN11 uchun antagonistik mexanizmga ega emas, WNV, ZIKV va OIV-1 esa yashirin antagonistik mexanizmlarga ega bo'lishi mumkin.
SLFN11 ning protein fosfataza 1 katalitik bo'linmasi G (PPP1CC) tomonidan fosforlanishi II turdagi tRNKning ajralish qobiliyatini tartibga solish mexanizmi haqida xabar berilgan [103]. Hujayra oqsilining faolligi virusli kinazlar tomonidan boshqarilishi yaxshi ma'lum [104]. Viruslar SLFN11 ning fosforillanishini virus bilan kodlangan kinazlar orqali yoki bilvosita PPP1CC kabi xost-hujayra kinazalari orqali boshqaradi degan gipotezani tasdiqlovchi hech qanday dalil hali topilmadi. Viruslarning Schlafensning antiviral faolligini chetlab o'tish uchun oqsil fosforlanishidan foydalanish imkoniyatini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi, bu boshqa xost cheklash omillari uchun kuzatilgan [105-112].
8.2. Virusli infektsiya paytida SLFN13 ning roli
Kristallografik tahlil SLFN13 tRNK/rRNK nukleazalarining yangi sinfi ekanligini aniqladi [24]. Bundan tashqari, SLFN13 SLFN11 ga o'xshash nukleolitik faollik orqali oqsil sintezini inhibe qilish orqali OIV va ZIKV ga qarshi antiviral funktsiyaga ega ekanligi haqida xabar berilgan. Biroq, oqsil sintezini bloklaydigan SLFN13 tomonidan tRNK parchalanishining asosiy determinanti tRNKning ikkilamchi tuzilishidir va antikodon ketma-ketligi bilan bog'liq emas [24], bu kodon foydalanishga asoslangan mexanizmdan farq qiladi. SLFN11.
Ferment funktsiyasi uchun zarur bo'lgan SLFN13 N-terminal domenining ketma-ketligi boshqa Schlafen oqsillarida saqlanadi. Biroq, o'ziga xos musbat zaryadlangan aminokislota qoldiqlari boshqacha. Inson SLFN5 va sichqoncha Slfn1 kabi ba'zi oila a'zolari tRNK parchalanishida ishtirok etmasligi tasdiqlandi [24]. Shunday qilib, N-terminal domenidagi musbat zaryadlangan aminokislotalar qoldiqlarining taqsimlanishi tRNK/rRNK ajralish qobiliyatini va tanlash tendentsiyalarini, shuningdek, boshqa Schlafens uchun antiviral spektrlarni aniqlashi mumkin.
Gripp A (PR8) va B (Viktoriya) virusi infektsiyalari inson o'pka adenokarsinomasi A549 hujayralarida SLFN13 mRNK ifodasini keltirib chiqarishi kuzatilgan [19]. Bu induktsiya virusli NS etishmovchiligi bo'lgan mutant infektsiyasida kuchliroq edi, bu NS1 ning IFN promotorining RIG-I vositachiligida faollashuvini bostirish qobiliyati tufayli [113]. Bundan tashqari, SLFN13 ning kamayishi A va B gripp virusi blyashka rivojlanishini kuchaytirdi, bu SLFN13 ushbu viruslarga antiviral javoblarni qo'llab-quvvatlashini anglatadi [19]. Biroq, gripp virusiga qarshi SLFN13 antiviral funktsiyasi tRNK/rRNK parchalanishi bilan bog'liqmi, noma'lum. Shu sababli, Schlafenning nukleolitik faolligi Schlafen vositachiligidagi antiviral funktsiyaning umumiy mexanizmi ekanligini aniqlash zarurati mavjud. SLFN11 ning salbiy ma'noli bir zanjirli RNK genomiga ega virusga qarshi antiviral ta'sirining yo'qligi [21] SLFN13 ning grippga qarshi virusi funktsiyasidan mustaqil mexanizm mavjudligini ko'rsatadi.
8.3. Virusli infektsiya paytida SLFN14 ning roli
SLFN14 uchun antiviral funktsiyalar ham qayd etilgan va A grippi infektsiyasi bilan ifodalanish kuchayadi [19]. SLFN14 ning kamayishi gripp infektsiyasidan so'ng asosiy ISG bo'lgan IP-10 darajasini oshirishni cheklab qo'ydi. Ushbu natijalar SLFN14 virusli RNK genomini taniydigan, faollashtiruvchi RIG-I vositachiligidagi signalni kuchaytiradigan va gripp replikatsiyasini inhibe qiladigan mumkin bo'lgan mexanizmni taklif qiladi [19]. Biroq, DDX1 yoki RIG-I kabi spirallar kabi SLFN14 virus genomini haqiqatan ham aniqlaydimi yoki yo'qligini tasdiqlash kerak [114]. SLFN14 nukleoprotein NP ning yadro translokatsiyasini kechiktiradi. NP ning kechiktirilgan yadro translokatsiyasi virusli ribonukleoprotein yadroviy transportini buzish orqali virus replikatsiyasini buzishi mumkin.
RNK viruslariga ta'siridan tashqari, SLFN14 varikella-zoster virusi (VZV) kabi DNK viruslariga qarshi antiviral faollikka ega ekanligi isbotlangan. VZV infektsiyasi SLFN14 ifodasini keltirib chiqaradi va SLFN14 ni haddan tashqari ifodalovchi hujayralarda virusli antigen ishlab chiqarishni inhibe qiladi [19]. SLFN14 ning RNK viruslari va DNK viruslariga qarshi antiviral mexanizmi aniq bo'lsa-da, mexanizmni batafsil tahlil qilish uchun SLFN14 ning taxminiy helikaz sohasi va RIG-I vositachiligidagi IFN signalizatsiyasi bilan bog'liq qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi. Bundan tashqari, SLFN14 ni ifodalovchi hujayra turlari juda cheklanganligi yoki ifoda darajasi past [115] bo'lgani uchun, virus bilan zararlangan hujayralardagi SLFN14 ning haqiqiy funktsiyasini baholash kerak.
SLFN14 ribosoma bilan bog'liq endonukleaza faolligiga ega va tRNK, rRNK va mRNK ni parchalashi mumkinligi aniqlangan [90]. RNK bo'linishida ketma-ketlik o'ziga xosligi yoki afzal qilingan tuzilish o'ziga xosligi yo'q va bu fermentativ faollik qat'iy Mg2 plus - va Mn2 plus - bog'liq va ATP ga bog'liq emas [90]. Biroq, SLFN14 ning faqat C-terminal kesilgan qisqa versiyasi fermentativ faollikni namoyon etdi, to'liq uzunlikdagi SLFN14 esa endonukleaza faolligiga ega emas va ribosomalarga bog'lanmagan [90]. Bu xususiyat hujayra RNKlarining yaxlitligini saqlashning bir usuli kabi ko'rinadi. SLFN14 oqsili ko'pchilik hujayralarda past darajada bo'lganligi va yadroda paydo bo'lganligi sababli, kaspazaga o'xshash faol bo'lmagan prekursor holati hujayrali RNKlarni o'ziga xos bo'lmagan endonukleaza faolligiga qarshi himoya qilishi mumkin. Virusli infektsiyalar RNase L [116] kabi SLFN14 ifodasini qo'zg'atadi va u virusning ko'payishini inhibe qilish uchun umumiy hujayrali RNKni tozalashda ishtirok etishi mumkin. Biroq, SLFN14 infektsiyadan keyin yoki muayyan muhitda faol shaklga qayta ishlanishini ko'rsatish hali ham talab qilinadi.
8.4. Virusli infektsiya paytida SLFN5 ning roli
Inson hujayralarida SLFN5 SLFN11 bilan birga Schlafen oilasining eng keng tarqalgan oqsilidir [18]. SLFN5 Schlafen oilasining yadro a'zosi bo'lib, u immunitet hujayralarining proliferatsiyasi va differentsiatsiyasi bilan bog'liq [28,117].
Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, gripp virusi, WNV va rinovirus infektsiyasi SLFN5 ifodasining oshishiga olib keladi [37,118,119]. Biroq, SLFN5 ning ushbu viruslarga qarshi funktsiyasi o'rganilmagan va SLFN11 dan farqli o'laroq, SLFN5 OIV infektsiyasiga qarshi antiviral faollikka ega emasligi eksperimental ravishda aniqlangan [18]. SLFN5 ning yaqinda oʻtkazilgan tekshiruvi ikki zanjirli DNK genomiga ega [20] boʻlgan HSV-1 virusiga qarshi antiviral taʼsir va mexanizmni aniqladi. Ushbu tadqiqotda HSV{12}} DNK bilan bog'liq xost omillari yangi sintez qilingan DNKda to'plangan oqsillarni aniqlaydigan proteomika usuli yordamida ajratilgan (iPOND). Yovvoyi va mutant viruslar bilan HSV{15}} infektsiyasiga qo'llanganda, bu usul SLFN5 virus oqsili ICP0 tomonidan tezlashtirilgan ubiquitinatsiya natijasida proteazomal degradatsiyaga uchraganligini aniqladi.
HSV{0}} darhol-erta protein ICP0 virus genini transkripsiyasini va virusni kechikishdan qayta faollashishini osonlashtiradi. ICP0 ubiquitin E3 ubiquitin ligase domeniga ega bo'lib, u ichki antiviral xost omillarining proteazomal degradatsiyasi orqali xost himoyasini antagonize qiladi [123,124]. HSV-1 DNK bir nechta ICP{{10}} parchalanish maqsadlari bilan bogʻliq boʻlib, ular virus genlarini ishlab chiqarishni va/yoki virusga qarshi hujayra signallarining faollashuvini inhibe qilishi ham koʻrsatilgan [124] ]. Oldingi tadqiqotlar ICP0 substratlarini cheklovchi omillar sifatida aniqlagan bo'lsa-da, virusli gen ifodasini bostirish mexanizmi to'liq tushunilmagan. Ushbu yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda ICP0 SLFN5 ning proteazoma [20] orqali maxsus ubiquitinatsiyalanishi va parchalanishi biokimyoviy jihatdan tasdiqlangan.
ICP{0}} va SLFN5 o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sir SLFN5 ning kengaytirilgan C-terminal domeni orqali sodir bo'lgan, bu hudud SLFN11da yo'q, bu degradatsiyaga mo'ljallanmagan. SLFN5 ning C-terminal mintaqasida ICP0 kabi virusli omillar bilan bog'langan hujayra oqsillarining tez-tez uchraydigan xususiyati bo'lgan ichki tartibsiz hudud mavjud. SLFN5 ning HSV-1 ga antiviral ta'siri yovvoyi turdagi viruslarga qaraganda ICP0 ning E3 ligaza faolligiga ega bo'lmagan mutant viruslarda aniqroq kuzatiladi. HSV{14}} SLFN5 [20] ni va HCMV SLFN11 [102] ni nishonga olgani haqidagi kuzatishlar proteazoma vositachiligidagi degradatsiya Schlafen chekloviga qarshi kurashda ishlatiladigan keng tarqalgan virusli strategiya bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
SLFN5 ning antiviral mexanizmi virusli DNK bilan bog'lanish va RNK polimeraza II ni virusli gen promotorlariga yuklanishini inhibe qilish uchun taklif qilingan [20]. Bundan tashqari, boshqa Schlafenlardan farqli o'laroq, mRNK degradatsiyasiga ta'sir qilmasligi isbotlangan. SLFN5 virus DNK geni transkripsiyasini bostirish mexanizmining taxminiy helikaz faolligi bo'lishi mumkin bo'lsa-da, SLFN5 ning Walker A helikaz motivi uning antiviral funktsiyasiga ta'sir qilmaydi [20]. SLFN5 DNK ketma-ketligining o'ziga xos xususiyatiga ega emas. SLFN5 ning promotor va gen tanasi hududlari bilan bog'lanishini tekshirishda hech qanday afzallik aniqlanmadi; ammo, hujayra DNKsi ustidan virus DNKsi bilan ko'proq bog'lanish tendentsiyasi sezilarli edi [20]. SLFN5 tuzilishining yaqinda o'tkazilgan tadqiqoti ikki zanjirli DNKga yuqori yaqinlikni ko'rsatdi va nuklein kislota bilan bog'lanishda ishtirok etadigan qoldiqlarni aniqladi [31]. SLFN5 tRNKni bog'lagan bo'lsa-da, u boshqa Schlafenlar uchun bildirilgan endoribonukleaza faolligini baham ko'rmaydi [31]. SLFN5 nukleosoma bilan bog'langan DNKga nisbatan erkin DNK bilan bog'lanishni afzal ko'rishi ham ko'rsatildi [31]. Ehtimol, litik infektsiya muhitida euxromatik virusli DNKga kirishning qulayligi virusli genomik DNK bilan selektiv bog'lanishga yordam berishi mumkin [126].
SLFN5 va virus DNKsi oʻrtasidagi oʻzaro taʼsir kiruvchi virus genomlari va virusli replikatsiya boʻlimlarida faol replikatsiya qiluvchi virus genomlari uchun aniqlandi [20]. Mashhur HSV-1 cheklash omili, shuningdek, ICP{11}} substrati bo‘lgan xost PML oqsili ham kiruvchi virus DNKsiga kiradi va virus gen transkripsiyasini inhibe qiladi [127-130]. Qo'shimcha biokimyoviy tadqiqotlar talab etilsa-da, SLFN5 ning ICP vositachiligida parchalanishi PML degradatsiyasiga qaraganda samaraliroq ko'rinadi [20]. INFEKTSION bilanoq, HSV-1 DNKning aksariyati PML oqsili bilan o'ralgan; ammo, ICP0 ifodalanganda, PML tezda yo'q qilinadi va virus DNKsi yana SLFN5 oqsili tomonidan tuzoqqa tushadi [20].
Bu shuni ko'rsatadiki, PML va SLFN5 virusli gen ifodasi uchun noqulay muhit yaratish uchun hamkorlikda ishlashi mumkin. Shuning uchun SLFN5 ning roli PML ning antiviral funktsiyasini qo'llab-quvvatlovchi ikkinchi himoya chizig'i bo'lishi mumkin (3-rasm). SLFN5 immun javoblarni tartibga solishi va ICP0 tomonidan maqsadli ekanligi haqidagi kuzatuv shuni ko'rsatadiki, u infektsiyani kuzatish uchun "o'zini himoya qiladigan" immun yo'lning bir qismini tashkil qilishi mumkin. Shunday qilib, SLFN5 ning ICP0 tomonidan parchalanishi ikkilamchi immun javoblarning faollashuviga olib kelishi mumkin. Ushbu qo'riqchi gipotezasi yaqinda ICP ning yana bir maqsadi 0 [131] bo'lgan MORC3 uchun taklif qilingan. SLFN5 va HSV{12}} infektsiyasining boshqa regulyatorlari o'rtasidagi bog'liqlikni tushunish uchun keyingi tadqiqotlar talab etiladi.
HSV-1 bir hujayrali transkriptomaning yaqinda oʻtkazilgan tahlili shuni koʻrsatdiki, HSV-1 genini ifodalash uchun virusli replikatsiya boʻlimiga -kateninni jalb qilish zarur [132]. SLFN5 katenin [133,134] ifodasini inhibe qilish orqali hujayra migratsiyasi va proliferatsiyasini inhibe qilishi ma'lum, bu SLFN5 ham HSV{9}} gen ifodasiga bilvosita ta'sir qilishi mumkinligini anglatadi.
SLFN5 retroviruslarga qarshi virusga qarshi faollikka ega boʻlmasa ham, HSV-2 ga yaqin alfaherpesvirinalarga qarshi virusga qarshi taʼsir koʻrsatadi. Qizig'i shundaki, betaherpesvirinae HCMV natijalari infektsiyaning bosqichiga qarab farq qiladi [20]. INFEKTSION so'ng dastlabki 24 soat ichida SLFN5 yo'qolishi virusning darhol erta va erta gen transkriptlarini ifodalashga yordam beradi; ammo, bu kech fazada teskari bo'ladi, natijada SLFN5 yo'qligida bu virusli genlarning ifodalanishi kamayadi. Natijada, SLFN5-yetishmagan hujayralarda HCMV replikatsiya hosildorligi biroz kamayadi. HSV-1 va HCMV o'rtasidagi farqlardan biri bu infektsiyaning vaqti, HSV-1 replikatsiyasi HCMVga qaraganda tezroq.
SLFN5 STAT{1}}vositachiligi ISG transkripsiyasini [65] inhibe qilganligi sababli, SLFN5ning kamayishi ISG signalining kuchayishiga olib kelishi mumkin, bu esa HCMV replikatsiyasini kamaytiradi. Haqiqatan ham, SLFN5 ni yo'q qilish HCMV infektsiyasidan keyin ISG15 ifodasining yuqori darajalariga olib keldi [20]. Natijada, SLFN5 erta virusli gen ekspressiyasini kamaytirishda bevosita ishtirok etadi va keyingi bosqichlarda HSV-1 ga aniq ta'sir ko'rsatadi. Boshqa DNK virusi, adenovirus, SLFN5 tomonidan ta'sirlanmagan va virusli infektsiya SLFN5 oqsilining degradatsiyasiga olib kelmadi [20]. Birgalikda, bu ma'lumotlar Schlafen oqsillari oilasi bo'ylab virusga qarshi faollikning o'ziga xosligini ko'rsatadi, bu boshqa xost cheklash omillari oilalarida kuzatilganiga o'xshaydi.
9. Xulosa va kelajak istiqbollari
Schlafen oilasi bo'yicha doimiy va chuqur izlanishlar so'nggi yillarda Schlafen oqsillarining rolini aniqlashda sezilarli yutuqlarga erishdi. Hozirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Schlafen oqsillari immunitet reaktsiyasini va hujayra aylanishini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. Ushbu oqsillarning ba'zilari o'simta davolash sezuvchanligi va dori qarshiligi bilan bog'liq [13-15,135]; Shunday qilib, o'simta hujayralarida Schlafen oilasi oqsillarining biologik funktsiyasi o'simtani aniqlash va davolash uchun yangi usullar va g'oyalarni taqdim etadi. Bundan tashqari, Schlafen oqsillari translatsiyani inhibe qilish uchun RNK modulyatsiyasi orqali retroviruslarga nisbatan keng inhibitiv ta'sir ko'rsatadi. Schlafen oqsillari, shuningdek, interferon signalizatsiyasi orqali bilvosita virusli infektsiyada ishtirok etgan. Yadrodagi virusli DNK bilan SLFN5 bog'lanishi orqali virusli gen ifodasini to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilish mexanizmining kashf etilishi Schlafen oilasining virusga qarshi mexanizmlarida potentsial xilma-xillikni ta'kidladi.
Bugungi kunga qadar ko'plab topilmalar Schlafen oilasining immunitet hujayralarining rivojlanishi va ichki/tug'ma immunitetni o'z ichiga olgan turli xil hujayrali javoblarda roli borligini ko'rsatadi. Bu protein oilasi, shubhasiz, saraton kasalligini davolashda muhim maqsad, shuningdek, virusli infektsiyalarni tushunish va oldini olish bo'yicha tadqiqotlardir. Biroq, Schlafen oqsillari bo'yicha funktsional tadqiqotlar hali ham boshlang'ich bosqichida va ko'plab muhim savollar hal qilinmoqda. Schlafen oilasi bir nechta o'xshash domenlarga ega bo'lsa-da, ular funktsional farqlarni ko'rsatadi. Ushbu farqlar Schlafen oilasi a'zolari o'zlarining antiviral faoliyatiga o'ziga xoslik berishini anglatadi, bu tizimli xususiyatlar va funktsional mexanizmlarni o'rganish muhimligini ta'kidlaydi.
Yaxshiyamki, kalamush Slfn13 [24] va inson SLFN5 [31] uchun tuzilmalar aniqlandi, bu Schlafen oilasi oqsillari bo'yicha davom etayotgan tadqiqotlar uchun tushuncha beradi. Bundan tashqari, klinik qo'llash uchun hayvonlar tajribalarining cheklovlarini engib o'tish kerak. Schlafen oilasi bir nechta kemiruvchilarda tez evolyutsiya tendentsiyasini ko'rsatdi va kemiruvchilar va inson Schlafen genlari o'rtasidagi saqlanish darajasi yuqori emas. Misol uchun, SLFN5 va SLFN11 turli hujayralarda eng ko'p va yuqori darajada o'rganilgan, ammo sichqonlar va SLFN5 odamlari o'rtasidagi o'xshashlik aminokislotalar ketma-ketligi identifikatoriga asoslangan atigi 59 foizni tashkil qiladi va sichqonlarda SLFN11 ortologi yo'q. SLFN5 va SLFN14 sichqonlar va odamlar o'rtasida taqsimlangan yagona ortologlardir (1-rasm). Shu sababli, in vivo tadqiqotlar o'rnini bosadigan organoid modellar kabi yangi platformani ishlab chiqish zarurati mavjud.
Schlafen oilasi oqsillarining turli funktsiyalarini hisobga olgan holda, hujayradagi turli xil bog'lovchi sherik oqsillari ularni tartibga solishda rol o'ynashi kutiladi. Interaktomga global proteomik yondashuv natijalari to'g'risida hech qanday hisobot nashr etilmagan bo'lsa-da, Schlafen oilasi oqsillarining hujayra ichidagi faoliyatini va tartibga solishni farqlovchi omillar sifatida bog'lovchi sheriklarning rolini aniqlash va o'rganish juda muhimdir. Schlafen ifoda darajasi va saraton prognozi o'rtasidagi assotsiatsiyalarni o'rganish virusli o'simta tadqiqotida yoki virusli vektorlardan foydalangan holda davolashda qo'llanilishi mumkin. Ularning nomiga qaramay, Schlafen maydoni uyqudan uzoqdir. Davom etilayotgan tadqiqotlar virus va o'simta biologiyasi haqida muhim ma'lumot beradi va ularning noyob faoliyatidan terapevtik maqsadlarda foydalanish usullarini taklif qiladi.
Muallif hissalari:
Konseptualizatsiya, ETK va MDW; yozish — asl qoralama tayyorlash, ETK; yozish - ko'rib chiqish va tahrirlash, MDW; vizualizatsiya, ETK Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.
Moliyalashtirish:
Ushbu ish Ta'lim vazirligi (2021R1A2C1010313) tomonidan moliyalashtiriladigan Koreya Milliy Tadqiqot Jamg'armasi (NRF) orqali Asosiy fan tadqiqotlari dasturi tomonidan qo'llab-quvvatlandi. MDW qisman Milliy sog'liqni saqlash institutlari (AI115104 va NS082240) grantlari va Filadelfiya bolalar kasalxonasi mablag'lari hisobidan qo'llab-quvvatlandi.
Minnatdorchilik:
Biz Jou Dybasga qo'lyozma haqidagi sharhlari uchun minnatdorchilik bildiramiz.
Manfaatlar to'qnashuvi:
Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.
Ma'lumotnomalar
1. Shvarts, DA; Katayama, CD; Hedrick, SM Schlafen, timositlar rivojlanishiga ta'sir qiluvchi o'sishni tartibga soluvchi genlarning yangi oilasi. Immunitet 1998, 9, 657-668. [CrossRef]
2. Geserik, P.; Kayzer, F.; Klemm, U.; Kaufmann, SHE; Zerrahn, J. RNK helikaziga o'xshash motivni o'z ichiga olgan Schlafen (slfn) genlar oilasining yangi a'zolari tomonidan T hujayralari rivojlanishi va faollashuvining modulyatsiyasi. Int. Immunol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]
3. Neyman, B.; Chjao, L.; Merfi, K.; Gonda, TJ Schlafen oqsillari oilasining subcellular lokalizatsiyasi. Biokimyo. Biofizika. Res. Kommun. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]
4. Kuang, C.; Yang, T.; Chjan, Y.; Chjan, L.; Wu, Q. Schlafen 1 endotelial progenitor hujayralarining ko'payishi va naycha shakllanishini inhibe qiladi. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]
5. Bredi, G.; Boggan, L.; Boui, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 siklin D1 induktsiyasini inhibe qilish orqali hujayra siklini to'xtatishga olib keladi. J. Biol. Kimyo. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]
6. Oh, P.-S.; Patel, VB; Sanders, MA; Kanvar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen -3 FOLFOXga chidamli yo'g'on ichak saratoni hujayralarida saraton ildiz hujayralarining marker ifodasini va avtokrin/juxtakrin signalini kamaytiradi. Am. J. Fiziol. Oshqozon-ichak trakti. Jigar fiziol. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]
7. Patel, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: Ichaklar differentsiatsiyasining yangi regulyatori. Biokimyo. Biofizika. Res. Kommun. 2009, 388, 752–756. [CrossRef]
8. Sassano, A.; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Krochinska, B.; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Chaynash, T.-L.; Yashil, KJ; Munshi, HG; Verma, AK; va boshqalar. Inson Schlafen 5 (SLFN5) buyrak hujayrali karsinoma hujayralarining harakatchanligi va invazivligini regulyatoridir. Mol. Hujayra. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]
9. Al-Marsummiy, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, MD Schlafen12 Ildiz hujayralarining farqlanishini boshqaradigan ZEB1 ning transkripsiyadan keyingi tartibga solinishi orqali uch marta salbiy ko'krak bezi saratonining agressivligini pasaytiradi. Hujayra. Fiziol. Biokimyo. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]
10. Al-Marsummiy, S.; Pacella, J.; Dokter, K.; Soderberg, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 prognostik jihatdan qulay va o'pka adenokarsinomasida C-Myc va proliferatsiyani kamaytiradi, ammo o'pkaning skuamoz hujayrali karsinomasida emas. Saraton 2020, 12, 2738. [CrossRef]
11. Companioni Napoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N.; Bonet, C.; Pardo, ML; Ding, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanko, VP; va boshqalar. SCHLAFEN 5 ifodasi oshqozon saratoniga o'tadigan ichak metaplaziyasi bilan bog'liq. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]
12. Zoppoli, G.; Regairaz, M.; Leo, E.; Reinhold, WC; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. taxminiy DNK/RNK helikazasi Schlafen-11 (SLFN11) saraton hujayralarini DNKga zarar yetkazuvchi moddalarga sezgir qiladi. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]
13. Tyan, L.; Song, S.; Liu, X.; Vang, Y.; Xu, X.; Xu, Y.; Xu, J. Schlafen-11 kolorektal karsinoma hujayralarini irinotekanga sezgir qiladi. Saratonga qarshi. Giyohvand moddalar 2014, 25, 1175-1181. [CrossRef] [PubMed]
14. Nogales, V.; Reinhold, WC; Varma, S.; Martinez-Kardus, A.; Moutino, C.; Moran, S.; Hayn, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pommier, Y.; va boshqalar. Inson saratonida taxminiy DNK/RNK helikazasi SLFN11 ning epigenetik inaktivatsiyasi platina preparatlariga qarshilik ko'rsatadi. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]
15. Styuart, Kaliforniya; Tong, P.; Cardnell, RJ; Sen, T.; Li, L.; Gey, CM; Masrorpur, F.; Fan, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; va boshqalar. Epiteliyadan mezenximaga o'tish (EMT), ATM va SLFN11dagi dinamik o'zgarishlar kichik hujayrali o'pka saratonida PARP inhibitörleri va sisplatinga javobni boshqaradi. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]
16. She, K.; Wells, JD; Jiang, A.; Miller, TW Integratsiyalashgan pan-saraton genining ifodasi va dori sezgirligi tahlili SLFN11 mRNKni DNKga zarar etkazuvchi kimyoterapiyaga sezuvchanlikni bashorat qiluvchi qattiq o'sma biomarker sifatida ochib beradi. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]
17. Winkler, C.; Armaniston, J.; Jons, GN; Tobalina, L.; Sotish, MJ; Petreus, T.; Berd, T.; Serra, V.; Vang, AT; Lau, A.; va boshqalar. SLFN11 saraton modellarining keng assortimentida parvarishlash standarti va yangi davolash usullari haqida ma'lumot beradi. Br. J. Saraton 2021, 124, 951-962. [CrossRef]
18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandig, H.; Limmer, K.; Pavon-Eternod, M.; Jons, TE; Landri, S.; Pan, T.; Weitzman, MD; va boshqalar. Inson schlafen tomonidan OIV oqsili sintezining kodondan foydalanishga asoslangan inhibisyonu 11. Tabiat 2012, 491, 125-128. [CrossRef]
19. Seong, R.-K.; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choy, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) virusli replikatsiyani nazorat qilishda ishtirok etadigan yangi antiviral omil hisoblanadi. Immunobiologiya 2017, 222, 979–988. [CrossRef]
20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Narxi, AM; Axtar, LN; Orr, A.; Garsiya, BA; Boutell, C.; Weitzman, MD Qiyosiy proteomika Schlafen 5 (SLFN5) ni virus transkripsiyasini bostiradigan herpes simplex virusini cheklovchi omil sifatida aniqlaydi. Nat. Mikrobiol. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com