Oxir-oqibat fan boqiylik kodini buzdi

Batafsil maʼlumot uchun oscar.xiao@wecistanche.com bilan bogʻlaning

Abstrakt

Nospetsifik tug'ma va antigenga xos adaptiv immunologik xotiralar ko'plab patogen mikroorganizmlardan uzoq muddatli himoyani ta'minlovchi hayotiy evolyutsion moslashuvlardir. Moslashuvchan xotira antigenni tanib olgandan keyin T va B limfotsitlarining xotirasi bilan o'rnatiladi. Boshqa tomondan, tug'ma immunitet xotirasi, shuningdek, o'rgatilgan immunitet deb ataladi, epigenetik va metabolik qayta dasturlash orqali makrofaglar va tabiiy qotil hujayralar kabi tug'ma hujayralarga muhrlanadi. Biroq, xotirani yaratish va saqlashning ushbu mexanizmlari organizmlar yoshi bilan buziladi. Deyarli barcha immun hujayra turlari, ham etuk hujayralar, ham ularning nasl-nasablari soni va funktsiyalari bilan bog'liq yoshga bog'liq o'zgarishlardan o'tadi. Qarigan immunitet tizimi keksa odamlarni infektsiyalarga juda moyil qiladi va emlash paytida to'g'ri immunitetni shakllantirishga qodir emas. Yuqumli yukning ortishi bilan bir qatorda, keksa odamlarda immunologik tarkibiy qismga ega bo'lgan metabolik va neyrodegenerativ kasalliklar xavfi ham ortadi. Ushbu sharhda immunitet funktsiyasi, xususan, tug'ma va adaptiv immunologik xotirani o'rnatish va saqlash epigenetika, metabolik jarayonlar, ichak mikrobiotasi va markaziy asab tizimi tomonidan hayot davomida qanday tartibga solinishi va boshqarilishi, bunda keksalikka e'tibor qaratiladi. Biz epigenetika va hujayra metabolizmi immun hujayra funktsiyasiga qanday ta'sir qilishini va qarish jarayoniga qanday hissa qo'shishini yoki unga qarshi turishini chuqur tushuntiramiz.cistanche beefíciosMikrobiota insonning immunitet tizimi bilan chambarchas bog'liq va shuning uchun gomeostazda ham, qarishda ham immunologik xotirada muhim rol o'ynaydi. Oldingi fikrga qaramay, immunitetdan himoyalangan organ bo'lmagan miya periferik immunitet hujayralari bilan o'zaro ta'sir qiladi va ikkala tizimning qarishi bir-birining sog'lig'iga ta'sir qiladi. Bularning barchasini hisobga olgan holda, biz keksa immunitet tizimi va uning oqibatlari, ayniqsa immunologik xotira nuqtai nazaridan keng qamrovli ko'rinishni taqdim etishni maqsad qildik. Sharh shuningdek, qarishga qarshi istiqbolli chora-tadbirlar mexanizmlarini batafsil bayon qiladi va qarish jarayonining ko'p qirralariga, jumladan, tug'ma va adaptiv immun xotirani tartibga solishga ta'sir qiluvchi kaloriyalarni cheklash, jismoniy mashqlar, metformin va resveratrol kabi bir nechtasini ta'kidlaydi. Qarishni murakkab hodisa sifatida tushunish, markaziy rolda immunitet tizimi boshqa barcha to'qimalar va tizimlar bilan o'zaro ta'sir qilish, qarishga qarshi yanada samarali strategiyalarni ishlab chiqishga imkon berishini taklif qilamiz.

Kalit so'zlarImmunitet xotirasi. Immunosensensiya. Qarish. O'rgatilgan immunitet. Metabolizm. Mikrobiota

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

kirish

Inson, barcha organizmlar kabi, muqarrar ravishda qariydi va o'ladi. Agar ilm-fan oxir-oqibat boqiylik kodini buzsa ham, bu qarish mexanizmlarini va uni sekinlashtirish yoki qaytarishga bo'lgan sa'y-harakatlarni tushunish zaruratini tugatmaydi. Agar biror narsa bo'lsa, uzoq umr davomida barcha hujayralar va organlarning sog'lig'ini saqlab qolish yanada muhimroq bo'ladi. Qarish bilan kurashish har doim o'rta va keksa yoshdagi aholining hayot sifatini yaxshilashga arziydi, ayniqsa 60 yoshdan oshgan insonlar soni 2050 yilga kelib ikki milliardga yetishi kutilmoqda [1]. Keksalarning yuqumli kasalliklari, ayniqsa kam daromadli mamlakatlarda, katta ijtimoiy va iqtisodiy yukdir. Immunitet tizimi odamlarning yoshi ulg'aygan sari ko'plab o'zgarishlarga uchraydi, bu esa keksa odamlarni kasalliklarga ko'proq moyil qiladi [2].Radiatsiyaga qarshi Cistanche ekstraktiImmun tizimidagi yoshga bog'liq tartibsizliklar birgalikda "immunosensensiya" deb ataladi va to'qimalarning to'plangan shikastlanishi, "yallig'lanish" deb ataladigan past darajadagi surunkali tizimli yallig'lanish, "immunitet hujayralari funktsiyasining buzilishi, emlashga etarli darajada javob bermaslik va zaiflikning kuchayishi" ni o'z ichiga oladi. infektsiyalarga [3].

Immunitet xotirasining ahamiyati, ehtimol, hech qachon davom etayotgan koronavirus kasalligi 2019 (COVID-19) pandemiyasi davridagidek ravshan bo'lmagan, bu esa immun tizimining o'zgargan funksiyasi tufayli keksa aholiga nomutanosib ta'sir ko'rsatgan [4]. Hukumatlar va olimlarning ajoyib hamkorlikdagi sa'y-harakatlari tufayli samarali immun reaktsiyasini yaratuvchi va og'ir o'tkir respirator virusli koronavirus 2 (SARS-CoV-2)dan himoya qiluvchi 7 ta vaktsina Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) tomonidan favqulodda vaziyatlarda foydalanishga ruxsat oldi. -2021 yil iyun holatiga ko'ra tan olingan vakolatlar va boshqa ko'plab idoralar milliy tartibga soluvchi organlarning ruxsati bilan foydalanilmoqda[5]. Keksalarning zaifligi ortib borayotgani sababli ular COVID{11}}ga qarshi emlashda ustuvor guruh hisoblanadi.

INFEKTSION natijasida kelib chiqadigan kasalliklardan tashqari, keksa odamlarda 2-toifa diabet va semirib ketish [6] kabi metabolik kasalliklar va Altsgeymer va Parkinson kasalliklari kabi neyrodegenerativ kasalliklar [7] ko'payadi. Biroq, bu yoshga bog'liq sharoitlarning rivojlanishi ularning qarish immunitetidan ajratilmaydi. Barcha tizimlar va organlar immunitet tizimi bilan signal almashadi va ta'sir qiladi. Turli tadqiqot yo'nalishlaridan olingan barcha to'plangan tushunchalarni birlashtirish qarishning har tomonlama ko'rinishini yaratish uchun juda muhimdir.

Immunitet xotirasiga qaratilgan ushbu sharhda biz birinchi navbatda xotira qanday rivojlanishi va saqlanishini tasvirlaymiz. Keyinchalik, biz metabolik va epigenetik mexanizmlarni, ularning immunitet xotirasidagi rolini, ularning yoshi bilan qanday o'zgarishini va yoshga bog'liq patologiyalarning oqibatlarini ko'rib chiqamiz. Qarigan immunitet tizimining keng qamrovli ta'siriga ikkita misol sifatida biz immunitet xotirasining ichak mikrobiotasi va miya bilan o'zaro bog'liqligini ta'kidlaymiz. Biz epigenetik modulyatsiya, metabolik aralashuv, mikrobiotani qayta tiklash va neyroproteksiyaning muqobil nuqtai nazaridan kelib chiqqan holda, qarishga qarshi joriy profilaktika va terapevtik strategiyalarni taqdim etish bilan yakunlaymiz.

Adaptiv immun xotira

Infektsiyalar evolyutsiya davomida asosiy selektiv kuchlardan biri bo'lib kelgan, shuning uchun organizm ilgari duch kelgan patogenga duchor bo'lganida omon qolishni ta'minlash uchun immunologik xotira rivojlandi [8]. So'nggi o'n yillikda o'ziga xos bo'lmagan tug'ma immunitet xotirasi kashf etilgunga qadar, T va B limfotsitlari tomonidan o'rnatilgan antigenga xos xotira patogenlardan uzoq muddatli himoya qilish uchun barcha imtiyozlarga ega bo'ldi.

T hujayralari: Timusdan olingan immunitet qo'shinlari

Infektsiyalar va o'smalarga qarshi immunologik xotira T hujayralarining aralashuvini talab qiladi. T-hujayralar T-hujayra retseptorlari (TCR) orqali o'z-o'zini va o'z-o'zidan bo'lmagan antijenlarni tanib olishlari va o'z-o'ziga bardoshlik yoki immunologik xotirani o'rnatishlari mumkin. T-hujayralarning turli kichik to'plamlari yangi antijenlarni taniydigan sodda T hujayralarini va antigenga ilgari ta'sir qilish natijasida hosil bo'lgan va uzoq muddatli immunitetni ta'minlaydigan xotira T hujayralarini o'z ichiga oladi.

T hujayralari rivojlanishi

T hujayralari suyak iligidagi gematopoetik ildiz hujayralaridan (HSC) olingan, ammo timusda etuk. Ko'pgina etuk T hujayralari limfoid to'qimalarda joylashgan, ammo ular butun tanada hamma joyda mavjud. Limfoid progenitatorlar suyak iligidan timusga ko'chib o'tgandan so'ng, TCR genining qayta tuzilishi sodir bo'ladi va CD4 va CD8 va ikkala koretseptorni ifodalovchi ikki tomonlama ijobiy hujayralar hosil bo'ladi. Keyinchalik, bu hujayralar TCR-antigen o'zaro ta'siriga asoslangan ijobiy tanlovdan o'tadi va periferiyaga chiqariladigan sodda bitta musbat CD4t yordamchisi yoki CD8t sitotoksik T hujayralariga differensiyalanadi [9].

T-hujayra rivojlanishi haqidagi ko'p bilimlarimiz sichqonchani o'rganishdan kelib chiqadi. Biroq, sichqonlar va odamlar o'rtasida sezilarli farqlar mavjud. Masalan, sichqonlarda periferik sodda T hujayrali hovuz deyarli faqat timus tomonidan ta'minlangan bo'lsa-da, odamlar uni birinchi navbatda periferik hujayralar bo'linishi bilan ta'minlaydi [10].

Sodda hujayra dendritik hujayralar (DC) va makrofaglar kabi antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) tomonidan taqdim etilgan antigenni taniganda, ular ko'payadi va antigen manbasini, ehtimol patogenni tozalashi mumkin bo'lgan effektor hujayralarga aylanadi. Ushbu effektor hujayralarning kichik bir qismi keyinchalik bir necha o'n yillar davom etishi mumkin bo'lgan uzoq muddatli immunitetni o'rnatish uchun xotira hujayralariga aylanadi, qolganlari esa apoptoz bilan o'ladi [11]. Hayotning boshida, ko'plab antijenlarga ta'sir qilishdan oldin, sodda T hujayralari T hujayralarining ko'p qismini tashkil qiladi [12]. Shu bilan birga, tartibga soluvchi T-hujayralar (Treg) atrof-muhitdagi zararsiz antijenlarga chidamlilikni rivojlantirish uchun juda muhimdir [13].

Katta yoshli CD4 plus T hujayralarining taxminan 5 foizi immunitetni bostirishga qodir bo'lgan Treglardir [12]. Treglar timusda hosil bo'ladi, lekin atrof-muhit belgilariga javoban Forkhead Box P3 (FOXP3) ifodasini olish orqali periferik sodda T-hujayralaridan ham kelib chiqishi mumkin [13]. Yaqinda Treglar istalmagan yallig'lanishning oldini olish uchun asosan o'z-o'zidan antijenlarga qarshi xotira xususiyatlarini olishlari ko'rsatildi [14].

Xotira T hujayralari uchta kichik turga bo'linadi, ular markaziy xotira (TCM), effektor xotira (TEM) va ildiz hujayra xotirasi (TSCM). TEMlar bilan solishtirganda, TCMlar ko'proq proliferatsiya qobiliyatiga ega va gen ekspresyon profilidagi sodda T hujayralariga yaqinroqdir [15]. TEMlar sitokin ishlab chiqarish kabi effektor funktsiyalarni bajarishi mumkin. TSCM'lar ildiz hujayraga o'xshash, kam tabaqalangan hujayra turi bo'lib, yuqori o'z-o'zini yangilash qobiliyatiga ega va effektor T hujayralari, TEMlar yoki TCMlarga ajralish qobiliyatiga ega [16]. TCR stimulyatsiyasidan so'ng ular interferon-gamma (IFN-y) va interleykin 2 (IL-2) ni ajratishga qodir. Uzoq muddatli, ko'p potentsial TSCMlar timus chiqishi past bo'lganida organizmni infektsiyalardan himoya qilishga yordam beradi.

INFEKTSION bartaraf etilgandan so'ng effektor T hujayralarining 90-95 foizi nobud bo'lsa-da, TEMRA hujayralari deb ataladigan sodda T-hujayra belgisi CD45RA ni qaytarib olgan terminalda farqlangan effektor hujayralar populyatsiyasi aylanishda qoladi. Bu qarigan hujayralar telomeraza ifodasi va proliferatsiyasida nuqsonlarga ega; ammo, ular charchagan hujayralardan farqli o'laroq, sitokin ishlab chiqarish va sitotoksiklik qobiliyatiga ega [17].

O'pka, ichak va taloq kabi ko'plab to'qimalarda TEMlar ustunlik qiluvchi T hujayra turidir [18,19]. Bundan tashqari, diskret to'qimalarda yashovchi xotira T-hujayra populyatsiyalari (TRM) adezyon belgilari va homing retseptorlarining yaxshilangan ifodasi, past proliferativ qobiliyat va yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning yuqori ishlab chiqarish qobiliyati bilan aniqlanadi [20]. Ular to'qimalarning shikastlanishi yoki infektsiyasiga tezda ta'sir ko'rsatishi mumkin, shu bilan birga yallig'lanish shikastlanishini cheklaydi. TRMlarni yaratish vaksinani loyihalash, vaktsina vositachiligidagi himoyani kuchaytirish va uzaytirishda hisobga olinadigan istiqbolli yondashuvdir [21-24].

Qarishning TC hujayralariga ta'siri

Suyak iligidagi HSClarning nasl farqlash dinamikasi yoshga qarab o'zgaradi. Ular miyeloid differensiatsiyasiga egilib, qariyalarda limfoid hujayralar sonining kamayishiga olib keladi [25]. HSC ham hayot davomida DNK shikastlanishini to'playdi va surunkali DNK shikastlanishiga javob beradigan leykotsitlarga differensiallanadi [26].cistanche o'tBu hujayrali qarishni qo'zg'atadi, bu esa qarish bilan bog'liq sekretor fenotipni (SASP) qo'zg'atish orqali surunkali yallig'lanishga yordam beradi, qo'shni immun va immun bo'lmagan hujayra turlariga ta'sir qiladi. DNK shikastlanishining yallig'lanishga hissa qo'shishining yana bir usuli - bu NFkB va yallig'lanish faolligini rag'batlantiradigan DNKga bog'liq bo'lgan protein kinaz katalitik subbirliklarini (DNK-PKcs) faollashtirishdir [27,28].

Timus bezining involyutsiyasi immunitet tizimidagi yoshga bog'liq muhim o'zgarishlardan biridir [29]. Bu barcha umurtqali hayvonlarda balog'at yoshidan oldin evolyutsion tarzda saqlanib qolgan hodisa bo'lib, bunda muskulning umumiy massasi, hajmi va hujayra tarkibi qisqaradi [30]. Timik faollik, hech bo'lmaganda, hayotning oltinchi o'n yilligiga qadar to'liq to'xtamaydi, ammo yosh bilan timopoez sezilarli darajada kamayadi [31,32]. Timik epiteliya hujayralari asta-sekin IL{6}} ishlab chiqarish qobiliyatini yo'qotadi, bu timopoezni qo'llab-quvvatlash uchun juda muhimdir [33,34]. Keksalarda kam timus chiqishi infektsiyalarga nisbatan zaiflikning oshishi bilan bog'liq [35]. Yosh kattalarda timus oddiy Tcell hovuzining taxminan 16 foizini ta'minlaydi, qolgan qismi periferik proliferatsiyadan kelib chiqadi[36]. Keksalarda, bu raqam 1 foizdan pastroq bo'lib, ular butunlay mavjud sodda T-hujayralarining ko'payishiga tayanadi.

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Sodda T hujayralari sonining kamayishi va terminalda differentsiatsiyalangan hujayralarning to'planishi T hujayralarining qarishining ikkita belgisidir [36]. CD4 plyus va CD8 plyus sodda hujayrali hovuzlar, CD8 plyus T hujayralari uchun ko'proq bo'lsa-da, keksa odamlarda qisqaradi. Periferik proliferatsiya orqali sodda T hujayralarini saqlash CD4 plus T hujayralari uchun ko'proq muvaffaqiyatli bo'ladi, ammo CD8 plus T hujayralari asosan yo'qoladi. Qizig'i shundaki, bu ko'pincha sitomegalovirus (CMV) va ayollardagi shaxslarda bo'lsa-da, CMV holatidan qat'iy nazar erkaklarda kuzatiladi[37]. Shuningdek, CMV plyus har ikki jinsdagi shaxslar CMV shaxslariga qaraganda kech tabaqalashtirilgan qarigan T-hujayralarining ulushi yuqoriroqdir.

Surunkali CMV infektsiyasi ko'pchilik kattalarga ta'sir qiladi, global seroprevalentlik darajasi 83 foizni tashkil qiladi [38]. Odatda faol simptomlarni keltirib chiqarmasa va asosan tan olinmasa ham, CMV mavjudligi T hujayra bo'linmalarini sezilarli darajada shakllantiradi va immunosensensiyani tezlashtiradi. TEM va TEMRA kabi terminalda tabaqalashtirilgan T hujayra turlarining to'planishi CMV plyus odamlarda ularning umri davomida tezroq sodir bo'ladi [39]. CD8 plus TEMRA hujayralarining kengayishi keksa odamlarda grippga qarshi emlash paytida antikor ishlab chiqarishning buzilishi bilan bog'liq [40].cistanche jinsiy olatni o'sishiYashirin CMV infektsiyasi, shuningdek, gripp antigenlariga qarshi CD4 va T hujayralarining etarli darajada javob bermasligi bilan bog'liq [41]. Bundan tashqari, CMV pozitivligi barcha sabablarga ko'ra o'limning yuqori xavfi bilan bog'liq [42]. Shunisi e'tiborga loyiqki, CMV va yosh kattalar grippga qarshi emlash uchun CMV-yosh odamlarga nisbatan yuqori antikor reaktsiyalarini ko'rsatdilar [43]. Infektsiyaning dastlabki bosqichlarida CMV CMV qo'zg'atgan qarigan hujayralar to'planishidan oldin immunitetni kuchaytirishi mumkin. ma'lum chegara va funktsional buzilishlarni keltirib chiqaradi.

Keksa organizmlarda sodda T hujayralarining nafaqat soni, balki retseptorlari xilma-xilligi ham buziladi. Yosh kattalardagi sodda T hujayralari taxminan 100 million xil TCR ketma-ketligini tashiydi; ammo, bu repertuar xilma-xilligi keksalarda o'n barobargacha kamayadi [44]. Bundan tashqari, xotira T-hujayralari TCR repertuarlarining torayishi [45] va qarigan T-hujayralarning ko'payish qobiliyati TCR ulanishidan keyin nuqsonli [46]. Keksa odamlarning faollashtirilgan CD8 plyus hujayralari ham granzim B va perforin kabi sitotoksinlarning past darajasini ishlab chiqaradi [47]. Boshqa tomondan, keksa yoshdagi CD4 va sodda T hujayralari o'zlarining differentsiatsiyasini va keyingi sitokin ishlab chiqarish imkoniyatlarini saqlab qolishga o'xshaydi [48].

Nihoyat, Treg bo'lmagan hujayralarning Treglarga differensiallanishi va mavjud Treglarning ko'payishi, qarish bilan timus chiqishi kamayganiga qaramay, Treg hovuzlarini hayot davomida saqlab turishi mumkin. Biroq, Tcell kichik to'plamlari o'rtasidagi muvozanat o'zgaradi: boshqa T hujayralar turlarida bo'lgani kabi, sodda pastki to'plam yosh bilan kamayadi, xotira Treglari esa ortadi [49].

B hujayralari: suyak iligida tug'ilgan jangchilar

B hujayralari adaptiv immunitet xotirasining muhim qismidir. Ular bir nechta immunologik funktsiyalarga ega, jumladan antikor va sitokin ishlab chiqarish, antigen taqdimoti va T hujayralarining javoblarini tartibga solish [50]. Ko'pgina vaktsinalar, asosan, uzoq umr plazma va xotira B hujayralarining ko'payishini qo'zg'atish orqali B hujayralarining faollashuviga tayanadi [51]. Shu bilan birga, qarish mavjud bo'lgan B hujayralarining funktsional imkoniyatlariga keskin ta'sir qiladi, bu kasalliklarga moyillik va vaktsinalarning zaif javoblaridan ko'rinadi [52].

B hujayralari rivojlanishi

B hujayralari doimiy ravishda gematopoetik ildiz hujayralaridan (HSC) paydo bo'ladi va suyak iligida (BM) rivojlanadi [53]. HSC'lar ko'p potent progenittorlarni hosil qiladi, ular oxir-oqibat umumiy limfoid progenitorlarga (CLPs) ajraladi. Muayyan atrof-muhit belgilari, transkripsiya omillari (TF), sitokinlar va kimokinlar CLPlarni B-hujayra avlodiga ajratishga olib keladi. Differensiatsiyadan so'ng hujayralar immunoglobulin (Ig) genlarining o'zgaruvchan hududlarida qayta tartibga solinadi va B-hujayra retseptorlari (BCR) va IL-7 retseptorlari (IL-7R)[54] ifodalashni boshlaydi. Har bir B xujayrasi antijenlarga nisbatan boshqa o'ziga xoslik bilan noyob BCRga ega.

Suyak iligida rivojlanish jarayonini yakunlagan B hujayralari o'tish davri (TR) B hujayralari deb ataladi. Ular sog'lom odamlarda barcha B limfotsitlarining 4 foizini tashkil qiladi [55] va suyak iligi, periferik qon va ikkilamchi limfoid to'qimalarni o'z ichiga olgan bir necha joylarda topiladi. O'tish davri B hujayralari qisman BCR signalining kuchiga qarab marginal zona (MZ) yoki etuk follikulyar (FO) hujayralarga aylanadi. Kuchliroq signalga ega bo'lgan hujayralar follikulyar turlarga aylanadi, zaifroq signalizatsiya esa ularni MZ hujayralariga aylantiradi [56]. FO B hujayralari keng immunoglobulin repertuariga ega va follikulalarda T hujayra zonalariga yaqin joylashgan [57]. Shuning uchun ular T-hujayra yordamini olish va qisqa muddatli plazma hujayralariga aylanish uchun mos keladi. Boshqa tomondan, MZB hujayralari FO B hujayralariga qaraganda osonroq faollashishi mumkin, bu ularga tezda immunoglobulin M (IgM) ishlab chiqarishga yoki T-hujayra yordamisiz sinf almashinuvini keltirib chiqarishga imkon beradi [58].

Uchinchi sodda B hujayralar to'plami B-1 hujayralari bo'lib, ular tug'ma immun tizimining bir qismi hisoblanadi [59,60].Cistanche salsa foydalariSuyak iligida rivojlangan boshqa B hujayralar to'plamidan tashqari, B-1 B hujayralari xomilalik suyak iligidagi alohida progenitatordan kelib chiqadi [61]. Ular asosan qorin parda va plevra bo'shliqlarida joylashgan; ammo, kam sonlar ham ikkilamchi limfoid organlarda joylashgan bo'lishi mumkin. INFEKTSION paytida ular erta mudofaa uchun juda muhim bo'lgan o'ziga xos bo'lmagan antikorlarni ishlab chiqarish orqali harakat qiladilar [62, 63].

Yoshning o'sishi B hujayralari rivojlanishining butun yo'nalishini, turli xil B hujayra kichik to'plamlarining ko'pligini va ularning funktsiyalarini o'zgartiradi. Bundan tashqari, yoshi oshgani sayin paydo bo'ladigan B hujayralari to'plami qariyalarda immunitetga ta'sir qiladi.

Qarishning B hujayralari rivojlanishiga ta'siri

B hujayra rivojlanishi va bu jarayonda qarilikning ta'siri sichqonlarda keng o'rganiladi. Avvalo, uzoq muddatli HSC (LT-HSC) ning farqlash qobiliyati keksa yosh bilan kamayadi [64]. Limfoid hujayralar differentsiatsiyasi va funktsiyasini boshqaradigan genlar LT-HSClarda pastga, miyeloid hujayralar rivojlanishiga vositachilik qiluvchi genlar esa yuqori tartibga solinadi. C57BL/6 sichqon yoshi [65] bilan erta B-hujayra nasli pro-genitorlarining soni va foizlari kamayadi. Bundan tashqari, bu populyatsiyalarda I-7 sezgirligi pasaygan, bu B limfopoezining buzilganligini ko'rsatadi.

Progenitor farqlanishidan so'ng, suyak iligidagi B hujayralarining rivojlanishiga qarish ham ta'sir qiladi. Qadimgi sichqonlarning turli guruhlarida pre-B hujayralarining 80 foizdan ortiq yo'qolishi va pro-B hujayralarining 50 foizga yo'qolishi bilan jiddiy pasayish yoki oldingi B hujayralarining 20-80 foizga yo'qolishi bilan o'rtacha pasayish kuzatildi. [66]. B hujayralari rivojlanishini tartibga soluvchi TFlar yoshga qarab o'zgarib, rivojlanayotgan B hujayralarining ko'pligiga ta'sir qiladi [66-68]. Ular orasida E2A geni ikkita oqsilni, E47 va E12ni kodlaydi. E47 ning transkripsiyasi va DNKni bog'lash qobiliyati keksa sichqonlarda pasayganligi ko'rsatilgan [66]. E47 B-hujayradan oldingi bosqichda [69] B hujayralari rivojlanishida muhim TF bo'lganligi sababli, eski sichqonlarda oldingi va pro-B hujayralari sonining kamligi qisman E47 funktsiyasi va ekspressiyasining pasayishi bilan izohlanishi mumkin. PAX5 - keksalarda pastroq bo'lgan erta B-hujayra rivojlanishini tartibga soluvchi yana bir TF [70]. Nihoyat, BCR ifodasi va xilma-xilligi qarish bilan o'zgaradi [71, 72], biroq tadqiqot shuni ko'rsatdiki, o'zgarishlar 70 yoshga qadar aniq bo'lmagan [73].

Yoshga bog'liq bo'lgan B hujayralarining paydo bo'lishi

2011 yilda keksa sichqonlarda B hujayralarining yangi to'plami tasvirlangan [74,75]. Bu etuk B hujayra populyatsiyasi yoshga bog'liq B hujayralari (ABC) deb ataladi, chunki u yosh o'sishi bilan asta-sekin to'planadi. ABClarning kelib chiqishi aniq ma'lum emas; ammo, farqlangan FO, MZ va B-1 hujayralari heterojen ABC hovuziga hissa qo'shishi taxmin qilinadi[76]. Tadqiqotlar ABC ni turli belgilar yordamida aniqlagan bo'lsa-da, ular ABClar xotira xususiyatlariga ega etuk B hujayralari ekanligiga rozi bo'lishadi. Boshqa B hujayra kichik turlaridan farqli o'laroq, ABClar T-bet transkripsiya faktorini va noyob sirt marker kombinatsiyasini ifodalaydi [77]. Shuning uchun ularning faollashuv talablari, funktsiyalari va yashash sharoitlari sezilarli darajada farq qiladi. BCR ulanishi FO va MZ B hujayralarining ko'payishiga olib keladi, BCR ligatsiyasi bilan yoki bo'lmagan toll-o'xshash retseptorlari 9 (TLR9) yoki TLR7 signalizatsiyasi ABClarda proliferatsiyani qo'zg'atadi [76]. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TLR stimulyatsiyasi ABC dan IL-10va IFNy hosil bo'lishiga olib keladi va in vivo tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ular o'simta nekrozi omili-alfa (TNF) ham ishlab chiqaradi[78].

ABClar ham himoya, ham avtoreaktiv immun javoblar bilan shug'ullanadi, ammo ularning himoya roli kam ko'rinadi. Bundan tashqari, ular tizimli qizil yuguruk va revmatoid artrit [75, 79,80] kabi otoinflamatuar va otoimmün kasalliklar bilan bog'liq bo'lib, ABCni keksalarda otoimmün kasalliklarning ko'payishi uchun potentsial sababga aylantiradi.

ABClar qarish jarayonida kuzatiladigan immunitet disfunktsiyalariga hissa qo'shadi. Masalan, ABC tomonidan ishlab chiqarilgan TNF pro-B hujayralari soniga to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita ta'sir qiladi: ABC to'g'ridan-to'g'ri pro-B hujayra apoptozini qo'zg'atadi va suyak iligi mikro muhitini o'zgartirish orqali ularning yo'qolishiga olib keladi [78]. Bundan tashqari, ABC ko'pligining ko'payishi keksa sichqonlarning suyak iligida B hujayra prekursorlarining yo'qolishi bilan sezilarli darajada bog'liq edi.

ABClar FO B hujayralari bilan solishtirganda II (MHC-II), CD80 va CD86 gisto-moslik kompleksini ancha yuqori ifodalaydi; shuning uchun ular T-hujayra faollashuvi va antigen taqdimotining yaxshiroq induktorlaridir [81]. Shu bilan birga, xuddi shu tadqiqot ABC ning ushbu xususiyatlarini otoimmunga moyil sichqonlar shtammidagi otoimmun kasalliklar bilan bog'ladi. Bundan tashqari, ular TNF ishlab chiqarish orqali suyak iligi muhitini yanada yallig'lanishga olib kelishini va TLR7 va TLR9 ishtirokida IL-6 va IFNy ni mustahkam ishlab chiqarishini hisobga olsak, ABC yallig'lanishga hissa qo'shishini taklif qilish o'rinli. Nihoyat, tadqiqot shuni ko'rsatdiki, gumoral javob ko'proq TLR signaliga bog'liq va keksa sichqonlarda FO B hujayralarining kamayishi va ABCning ko'payishi tufayli CD4 va T hujayralari yordamiga kamroq bog'liq [82]. Bu oxir-oqibat IgG va uzoq umr ko'radigan plazma hujayralari ishlab chiqarilishining buzilishiga olib keldi.

Qariyalarda B hujayralarining ko'pligi va funktsiyalari

Bir qator tadqiqotlar qarigan odamlarda etuk B hujayralar to'plamining kamayishi haqida xabar berdi, garchi bu o'zgarishlarning darajasi quyi guruhlarga, eksperimental yondashuvlarga va odamlarning kogortalariga qarab o'zgaradi [53,83,84]. Masalan, Muggen va boshq.ning ma'lum qilishicha, bir nechta B hujayra kichik to'plamlarining soni va nisbiy ko'pligi, jumladan, o'tish davri B hujayralari, xotira hujayralari va plazmablastlar, ayniqsa, 70 yoshdan oshgan odamlarda qarish bilan kamayadi [73]. Qon aylanishi va suyak iligidagi plazma va xotira B hujayralarining foizlari pasayadi, keksa odamlarda sodda va etuk bo'lmagan B hujayralari nisbatan barqaror bo'lib qoladi [85]. B{6}} hujayralarining ko'pligi va ularning IgM ishlab chiqarish qobiliyati yosh bilan kamayadi [63]. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, 65 yoshdan oshgan odamlarda kattalar bilan solishtirganda ancha past kommutatsiyalangan xotira B hujayralari, lekin yuqori sodda va ikki marta salbiy xotira B hujayralari [86]. Mualliflar ikki tomonlama salbiy yoki kech charchagan xotira B hujayralari qarilik belgilarini ifodalaydi va grippga qarshi vaktsinaga qarshi zaif immunitet bilan bog'liq degan xulosaga kelishdi. Shunisi e'tiborga loyiqki, o'zgartirilgan xotira B hujayralari qayta infektsiyalanganida antikor ishlab chiqarishda rol o'ynaydi va sodda B hujayralariga nisbatan tez javob beradi[84]; shuning uchun, kommutatsiyalangan xotira B hujayralarining kamroq ko'pligi keksalarda gumoral immunitetning buzilishining yana bir dalilidir.

Qarish bilan nafaqat sonlar, balki B hujayralarining funktsiyalari ham kamayadi. Grippga qarshi emlashdan keyin qariyalarda antikorlarning zaif reaktsiyasi antikorlarning past bog'lanish va neytrallash qobiliyati, sinf o'zgaruvchan rekombinatsiyasining pasayishi, antikor o'zgaruvchan hududlarning gipermutatsiyasi va yallig'lanish B hujayralarining ko'pligi bilan bog'liq [87,88]. Bundan tashqari, antigenga xos antikor ishlab chiqarish yoshi bilan kamayadi, o'z-o'zidan reaktiv antikorlar esa ko'proq bo'lib, keksa odamlarda otoimmün kasalliklarning rivojlanishiga ko'proq moyil bo'ladi [89]. Gumoral immun javobdagi barcha bu nuqsonlar kasalliklarga sezuvchanlikning oshishiga va vaktsinalarning samaradorligini pasayishiga olib keladi [90].

O'rgatilgan immunitet: de-fakto tug'ma immunitet xotirasi

Garchi immun xotira uzoq vaqt davomida faqat adaptiv immunitet tizimiga bog'langan bo'lsa-da, tobora ortib borayotgan dalillar tug'ma immunitet hujayralarida xotiraga o'xshash xususiyatlar mavjudligini ko'rsatmoqda [91-94]. Ba'zi infektsiyalar, emlashlar yoki molekulalar ikkinchi darajali haqoratga nisbatan yuqori sezgirlikni ko'rsatish uchun tug'ma immunitet hujayralari turlarini qayta dasturlashi mumkin. Ushbu hodisa o'qitilgan immunitet deb ataladi va keng tarqalgan epigenetik va metabolik o'zgarishlar orqali amalga oshiriladi.

So'nggi ikki yil ichida tug'ma immunitet hujayralari, jumladan monotsitlar [95], tabiiy qotil (NK) hujayralar [96], tug'ma limfoid hujayralar (ILCs) [97], DCs [98] va neytrofillar [99]. o'qitilgan immunitet reaktsiyasini ko'rsatishi haqida xabar berilgan. Tug'ma immunitet hujayralari mikrob naqshlarini faqat naqshni aniqlash retseptorlari (PRR) orqali taniy oladiganligi sababli, ularning xotiraga o'xshash reaktsiyasi patogenlarga xos emas, lekin keng antigenlarga qarshi ishlashi mumkin. Hozirgacha vaktsinalar, masalan, Bacillus-Calmette Guérin (BCG) silga qarshi vaktsina [100], qizamiq [101] va og'iz poliomielitga qarshi emlash [102]; mikroblar/mikrobial naqshlar, masalan, -glyukan [91], Candida albicans; oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein (oxLDL) [103]; va fumarat [104] kabi metabolitlar o'qitilgan immunitet orqali heterologik himoyani keltirib chiqarishi haqida xabar berilgan.

Epidemiologik tadqiqotlar ma'lum emlashlar tug'ma immunitet xotirasi mavjudligini ko'rsatganidan so'ng barcha sabablarga ko'ra o'limni kamaytirganligi haqida xabar beradi [105]. O'rgatilgan immunitetning mavjudligi birinchi marta in vitro modeli bilan monotsitlarda va in vivo sichqonlarda tasvirlangan, bu erda C.albicans va -glyukan ikkinchi mikrobial stimulyatsiyadan so'ng kuchaytirilgan sitokin ishlab chiqarishni keltirib chiqargan [91]. Bunga parallel ravishda, BCG vaktsinasi, emlashdan 3 oy o'tgach ham, bog'liq bo'lmagan patogenlarga nisbatan yuqori TNF va IL-1 ishlab chiqarishni keltirib chiqarishi xabar qilingan [100]. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'qitilgan immunitet 1 yilgacha va ehtimol undan ham uzoqroq davom etishi mumkin [106]. Monotsitlar qon aylanishida taxminan 1-2 kun yarim yemirilish davriga ega ekanligini hisobga olsak [107], progenitor hujayralarni dasturlash xotiraga o'xshash fenotipni saqlashda ishtirok etishi mumkin. Haqiqatan ham, -glyukanni kiritish sichqonlarning suyak iligida miyeloid nasl-nasab progenitatorlarining kengayishiga olib keladi [108]. Miyelopoezning kuchayishi glyukoza va xolesterin metabolizmidagi o'zgarishlar bilan bir qatorda IL-1 va granulotsit-makrofag koloniyasini stimulyatsiya qiluvchi omil (GM-CSF) signalining ko'tarilishi bilan bog'liq. Boshqa sichqonchani o'rganish BCG vaktsinasidan keyin miyelopoezning kuchayganligini ko'rsatdi, bu M.tuberculosis infektsiyasiga qarshi himoyani kuchaytirish bilan bog'liq [109]. Ushbu topilmalar odamlarda o'tkazilgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotga mos keladi, bu BCG vaktsinasi HSClarda miyeloid va granulotsit-nasl genlarining yuqori regulyatsiyasiga olib kelishini ko'rsatadi [110].

Qariyalarda tarbiyalangan immunitet

Keksalarda yuzaga keladigan past darajadagi surunkali yallig'lanish zaif tug'ma va adaptiv immunitet reaktsiyalari bilan bog'liq [111]. Yaqinda Koken va boshqalar BCG vaktsinasi tizimli yallig'lanishni pasaytiradi va boshlang'ich darajasida aylanib yuruvchi yallig'lanish oqsillarining kamroq ko'pligi erkaklarda emlashdan 3 oy o'tgach o'qitilgan immunitet reaktsiyasi bilan bog'liqligini xabar qildi[12]. Shu sababli, BCG vaktsinasi yallig'lanishni engillashtirishi va keksalarda immunitetni oshirish orqali o'ziga xos bo'lmagan himoyani ta'minlashi mumkin. Boshqa tomondan, suyak iligidagi HSC hujayralarining differentsiatsiya qobiliyati o'zgarganligi va qarish bilan miyelopoezga moyil bo'lganligi sababli, o'qitilgan immunitetni qo'zg'atish keksa odamlarda miyeloid hujayralar ishlab chiqarishni yanada kengaytirish orqali noqulay oqibatlarga olib kelishi mumkin.

Shunga qaramay, ikki marta ko'r-ko'rona platsebo nazorati ostida o'tkazilgan klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, keksalarda BCG vaktsinasi bilan o'qitilgan immunitet xavfsiz tarzda paydo bo'lishi mumkin, bu platsebo olgan ishtirokchilarga nisbatan sitokin ishlab chiqarishning ko'payishidan dalolat beradi [113]. E'tiborlisi, sinov shuni ko'rsatdiki, BCG infektsiyaga qadar vaqtni uzaytiradi va barcha yangi infektsiyalar va respirator infektsiyalar xavfini platsebo guruhiga nisbatan mos ravishda 45 va 79 foizga kamaytiradi. Shunga muvofiq, boshqa sinovlar BCG bilan emlangan keksa odamlarda yuqori nafas yo'llarining o'tkir infektsiyalari va pnevmoniyaning kamayishi haqida xabar berdi [114,115]. Biroq, kattalarga nisbatan keksa odamlarda o'qitilgan immunitet reaktsiyalarining kuchi va uzoq umrini o'rganish uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi. BCG ning geterologik infektsiyalardan himoya qilish qobiliyati keksalarga nomutanosib ravishda ta'sir qiladigan COVID-19 pandemiyasi davrida ko'pchilikning e'tiborini tortdi. BCG SARS-CoV{10}} infeksiyasiga qarshi himoya ta'siri bor-yo'qligini tekshirish uchun 20 dan ortiq randomizatsiyalangan nazorat sinovlarida sinovdan o'tkazilmoqda[116]. Yaqinda Gretsiyada chop etilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, BCG vaksinatsiyasidan bir oy o'tgach, COVID{13}}68 foizga kamaygan[117]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, hatto BCG vaksinatsiyasining dastlabki tarixi ham tibbiyot xodimlarida COVID{15}} bilan kasallanish va simptomlarning kamayishi bilan bog'liq [118]. Shuning uchun, BCG vaksinatsiyasi orqali o'rgatilgan immunitetni kuchaytirish, ayniqsa, zaif keksalar guruhida COVID-19ga qarshi profilaktika chorasi sifatida foydalanish mumkin.

Ko'p tizimli kasallik sifatida qarish

Qarish tananing hech bir qismini shikastsiz qoldirmaydi. Keksa yoshdagi to'qimalarga xos shikastlanishdan tashqari, qarish immunitet tizimi boshqa ko'plab tizimlar va jarayonlarga ta'sir qiladi. Hatto bir vaqtlar miya kabi immunitet hujayralari yo'q deb hisoblangan organlar endi to'qimalarda yashovchi immunitet hujayralarini o'z ichiga olishi va periferik immunitet tizimi bilan keng ta'sir o'tkazishi ma'lum. So'nggi bir necha o'n yilliklar shuningdek, mikrobiota, inson tanasida, asosan, ichakda yashovchi 100 trilliongacha mikroorganizmlar to'plami bo'yicha tadqiqotlarning jadal rivojlanishiga guvoh bo'ldi [119]. Mikrobiota xost immun tizimi bilan yaqin o'zaro ta'sirga ega va yoshga bog'liq buzilishlarga ham moyil.

Keyingi boblarda biz mikrobiota va miyaning qarigan immunitet tizimi bilan o'zaro ta'sirini muhokama qilamiz, asosan immun xotirasiga e'tibor qaratamiz. Biz, ayniqsa, ushbu tadqiqot majmuasiga metabolik nuqtai nazardan yondashamiz, u turli hujayrali metabolik dasturlarni va ularning qarish va yoshga bog'liq kasalliklarda immunitet xotirasiga ta'sirini tavsiflaydi. Bundan tashqari, biz muhokama qilingan barcha mavzular asosida epigenetik tartibga solishning rolini ta'kidlaymiz. 1-rasmda tasvirlangan bunday keng qamrovli ko'rinishni taqdim etish orqali biz ko'p tizimli muammo sifatida qarish tushunchasini mustahkamlash va shunga mos ravishda qarshi harakatlar haqida ma'lumot berishni maqsad qilganmiz.

Bu maqola Allergiya va immunologiya boʻyicha klinik sharhlar https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x