Kichik, ammo qudratli - ekzosomalar, neyrodegeneratsiyadagi yangi hujayralararo xabarchilar 3-qism

Mikrogliyadan olingan ekzosomalar: Mikroglial hujayralar miya va orqa miya makrofaglaridir. Ular gliyaning taxminan 10% ni tashkil qiladi.

Mikroglia miyadagi neyron bo'lmagan hujayralarning bir turi bo'lib, asab tizimidagi eng ko'p hujayralardir. Ilgari mikrogliya asosan kislorod va ozuqa moddalarini ta'minlovchi neyronni qo'llab-quvvatlovchi hujayralar deb hisoblangan.

Biroq, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mikrogliya inson salomatligi va kognitiv funktsiyada muhim rol o'ynaydi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mikrogliya o'rganish va xotira jarayonida muhim rol o'ynaydi.

Mikroglia asosan neyron o'sish omili deb ataladigan moddani chiqarib, neyronlarning o'sishi va rivojlanishiga yordam beradi. Bu o'sish omili nafaqat neyronlarning ulanishi va ma'lumot uzatishiga yordam beradi, balki yangi neyronlarning paydo bo'lishini ham rag'batlantiradi. Ushbu effektlar sog'lom o'rganish va xotirani saqlash uchun juda muhimdir.

Boshqa tomondan, mikroglia miyadagi ortiqcha neyronlar va sinapslarni olib tashlashi va asab tizimining sog'lom rivojlanishiga yordam berishi mumkin. Ushbu olib tashlash jarayoni miyadagi shovqin signallarini kamaytirishga va kognitiv funktsiyani yaxshilashga yordam beradi.

Bundan tashqari, mikroglia miyaga kislorod va ozuqa moddalarining kelishini rag'batlantirish orqali neyronlarni oksidlovchi shikastlanishdan himoya qilishi mumkin. Bu hujayralar, shuningdek, kognitiv degeneratsiya va neyrodegeneratsiyaga qarshi turishda juda muhim rol o'ynaydi.

Muxtasar qilib aytganda, mikrogliyaning ahamiyatini e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi. Ular neyronlarni himoya qilishi va o'rganish va xotira jarayoniga yordam berishi mumkin. Miyamizning sog'lig'i va hayotiyligini ta'minlash uchun biz mikrogliyalar soni va funktsiyasini iloji boricha himoya qilishimiz va yaxshilashimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli ovqatlanish va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Miya faoliyatini yaxshilash yo'llarini bilish tugmasini bosing

Ularning soni nisbatan kam bo'lsa-da, ular to'qimalar infektsiyasining mavjudligini va markaziy asab tizimining shikastlanishini kuzatish orqali gomeostazni saqlashning muhim funktsiyalariga ega.

Gomeostatik sharoitda mikrogliya hujayralari tinch holatda saqlanadi, lekin ular doimo o'z muhitini skanerlashadi. Faollashganda, ular o'zlarining fagotsitik faolligini ko'rsatadilar va sitokinlar va kimokinlar kabi yallig'lanish molekulalarini chiqarishi mumkin.

Mikroglia stimulga qarab M1 (yallig'lanish turi) va M2 subtiplari (regenerativ tip) ikkita fenotipga ega bo'lishi mumkin va bu ikkita qarama-qarshi fenotiplar o'rtasida almashishi mumkin [140], bu ularning ajoyib plastikligini ko'rsatadi.

Neyronlar va boshqa glial hujayralarga o'xshab, mikroglia qo'shni hujayralar va hujayralar bilan masofadan turib aloqa qilish uchun ekzosomalarni chiqaradi. Mikroglial ekzosomalarning bioaktiv yuki yallig'lanishga qarshi yoki qayta tiklanadigan mikrogliyani chiqaradigan fenotipga bog'liq. Mikroglial ekzosomalar anaerob glikoliz va laktat ishlab chiqarish uchun zarur bo'lgan barcha fermentlarni o'z ichiga oladi.

Shu sababli, ekzosomalarda qadoqlangan laktat sinaptik faollik paytida neyronlar uchun qo'shimcha energiya manbai bo'lib xizmat qilishi mumkinligini taklif qildi [141]. Mikroglial ekzosomalar neyronlarda keramid va sfingolipid ishlab chiqarishni rag'batlantirish orqali sinaptik uzatishni tartibga soladi.

Kengaytirilgan sfingolipid metabolizmi qo'zg'atuvchi neyrotransmissiyaga ijobiy ta'sir ko'rsatadi, bu mikroglia sinaptik faollikka ta'sir qiladigan yangi yo'lni taqdim etadi [142]. INFEKTSION va / yoki shikastlanishga duch kelgan mikroglial hujayralar tezda murakkab yallig'lanish reaktsiyasiga kirishadi va M1 fenotipini oladi.

Yallig'lanishga qarshi fenotipli (M1 fenotipi) mikroglia endi neyroyallig'lanish rivojlanishiga yordam beruvchi ekzosomalarni chiqaradi. Lipopolisakkarid (LPS) bilan o'tkazilgan tadqiqotda neyroyallig'lanishda formikroglial ekzosoma ishtiroki isbotlangan.

Gram-manfiy bakteriyalarning asosiy komponenti bo'lgan LPS mikrogliyaning ta'siri yallig'lanishga qarshi sitokin bo'lgan IL-1 va miR-155 va miR{{4} kabi mikroRNKlar bilan boyitilgan ekzozomalarning chiqarilishini oshiradi. }. MicroRNK 155 immun tizimidagi muhim tartibga soluvchi mikroRNK bo'lib, uning ortib borayotgan darajalari yallig'lanish kasalliklarida aniqlanadi [143].

Boshqa bir tadqiqotda mikroglial hujayralar LPS bilan davolash qilingan, bu esa N-myc pastga regulyatsiya qilingan gen 2 (NDRG2) oqsili darajasini oshirgan. NDRG2 oqsilining ko'payishi, o'z navbatida, miR-375 boyitilgan ekzosomalarni chiqarish uchun mikrogliyani rag'batlantirdi. miR-375 boyitilgan ekzosomalarning ichki o'zgarishi N2A neyronlarining hujayra hayotiyligini pasaytirdi, bu esa bu ekzosomalarning neyrotoksik tabiatini ko'rsatadi [144].

Ko'rinib turibdiki, LPS ta'siri mikroRNKlarni va ekzosomalarda o'ralgan oqsillarni o'zgartiradi. Tasdiqlovchi dalillar BV2 hujayralarini o'z ichiga olgan tadqiqotdan olingan. C57 Black sichqonlarining BV2 hujayralari abadiylashtirilgan mikroglial hujayralardir. BV2 xujayralari LPS ta'sirida ular yallig'lanishga qarshi sitokinlar IL-6 va TNF va translatsiya va transkripsiya bilan bog'liq oqsillarga boy ekzozomalarni chiqaradi.

Mass-spektrometriya orqali tahlil qilingan ekzosomalarning proteomik profili nazorat BV2 hujayralari bilan solishtirganda LPS bilan ishlangan BV2 hujayralarining ekzosomalarida mavjud bo'lgan 49 ta noyob oqsilni aniqladi.

Shuni ta'kidlash kerakki, LPS bilan faollashtirilgan mikrogliyadan olingan ekzosomalar 58 ta oqsilga ega bo'lsa, BV2 nazorat qiluvchi hujayralardagi ekzosomalar 37 ta oqsilga ega edi [145]. Yuqoridagi munozara shuni ko'rsatadiki, mikroglial ekzosomalar markaziy asab tizimidagi mikroglialning neyroprotektiv va neyroinflamatuar funktsiyalarini engillashtirishda muhim ahamiyatga ega.

4. Neyrodegenerativ kasalliklarda ekzosomalarning roli

Ko'pgina neyrodegenerativ kasalliklar g'ayritabiiy, noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning to'planishi bilan bog'liq, bu esa progressiv asab va glial disfunktsiyaga olib keladi. Odatda, neyrodegenerativ kasalliklar diskret miya hududida disfunktsiyadan boshlanadi.

Hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqarilgandan so'ng, noto'g'ri qatlamlangan oqsillar sog'lom hujayralarga o'tadi va domino effekti kabi noto'g'ri qatlamlanish uchun endogen o'xshash oqsillarni qo'zg'atishni boshlaydi [160].

Ushbu "infektsion" jarayon patologiyaning kuchayishiga va kasallikning miyaning kengroq joylariga tarqalishiga olib keladi. Neyrodegenerativ kasalliklarning tarqalishi va rivojlanishida hujayralararo aloqa muhim ahamiyatga ega. Miyaning barcha hujayralari tomonidan chiqarilgan ekzosomalar neyro-glia aloqasining ajralmas ishtirokchisiga aylandi.

Ekzosomalarning lipidlar, RNKlar va oqsillar kabi bioaktiv yuklarni bir hujayradan ikkinchisiga o'tkazish qobiliyati ularni neyrodegeneratsiya vositachilari sifatida jozibador nomzodga aylantiradi. Quyida biz selektiv neyrodegenerativ kasalliklarda ekzosomalarning ta'sirini muhokama qilamiz.

Altsgeymer kasalligi: Altsgeymer kasalligi neyrodegenerativ demansning eng keng tarqalgan shakli bo'lib, u xotira va kognitiv qobiliyatlarning progressiv yo'qolishi bilan tavsiflanadi.

Altsgeymer kasalligi patologiyasining markazida -amiloid (A) ning hujayradan tashqari agregatlari, tau neyrofibrilyar chigallari bilan birlashgan amiloid plitalari (A ) hosil bo'lishidir. -sekretalar.

APP hujayra ichidagi oqsil bo'lganligi sababli, neyrodegenerativ kasallikning patologik lezyonlari noto'g'ri qatlamlangan oqsilning neyrondan neyronga jismoniy tarqalishini o'z ichiga oladi, degan gipoteza ishlab chiqilgan [161].

Biroq, noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni uzatish mexanizm(lar)i qiziq savol bo'lib qoldi. A ning hujayradan tashqari bo'shliqqa qanday tarqalishining mumkin bo'lgan mexanizmlarini yoritishni boshlagan dastlabki hisobotlardan biri Rajendran va uning hamkasblari [162] tomonidan olib borilgan tadqiqotdan olingan.

APP ajralish joyini o'rganayotganda, ular APPning sekretaza bo'linishi erta endosomalar to'plamida sodir bo'lishini va keyinchalik A peptid multivezikulyar jismlarning aylanishini kuzatdilar.

Ekzosoma membranasi bilan bog'langan A peptidning kichik bir qismi hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqariladi. Amiloid plastinkalarini o'z ichiga olgan ekzosomalar gadekzosomal marker oqsillari, flotillin-1 va Aliks. Shunday qilib, ekzosoma membranasi bilan bog'langan A peptid hujayradan tashqari bo'shliqda amiloid blyashka shakllanishiga hissa qo'shadigan yangi mexanizm bo'lishi mumkin [162].

Ushbu dastlabki kuzatuvdan so'ng, ekzosomalarda to'liq uzunlikdagi APP va uning ko'plab metabolitlari va APPni qayta ishlashda ishtirok etadigan proteazlarning sekretaza oilasining bir nechta a'zolari aniqlandi [163].

A fibril hosil bo'lishining turli xossalari va oraliq mahsulotlariga ega bo'lgan turli konformatsion holatlarda mavjud bo'lishi mumkin. Ulardan past molekulyar og'irlikdagi A va protofibrillalar ayniqsa neyrotoksik bo'lib, oqsillarni yig'ish uchun urug' sifatida ishlaydi [164,165]. Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarning o'limdan keyingi miyasidan ajratilgan ekzozomalarda A oligomerlari darajasi ko'tarilgan. Bu ekzosomalar madaniyatli neyronlar bilan inkubatsiya qilinganida ichkilashtirildi.

Eng muhimi, ular A oligomerlarini boshqa neyronlarga tarqatib, sitotoksiklikni keltirib chiqara oldilar [166]. Dastlabki kuzatishlar in vitro [167] va in vivo [168] oddiy neyronlarning asosiy madaniyatlari bilan APP o'z ichiga olgan ekzosomalarni inkubatsiya qilish orqali tasdiqlangan.

Savol tug'iladi, nima uchun A yoki A oligomerlari ekzosomalarga o'ralgan? Neyronlar A yoki A oligomerlarining toksik tabiatini sezadimi va shuning uchun retikulotsitlardagi transferrin retseptorlariga o'xshash hujayra ichidagi mavjud A yoki A oligomerlaridan zaharli oqsillarni tozalashga harakat qiladimi [7,8]? MVB/ekzosomalarga saralash uchun monoubikitinatsiya talab qilinadi. Bu A MVB/ekzosomalarga saralanish uchun ubiquitinatsiyadan o'tadimi, degan ikkinchi savol tug'iladi. Amiloid prekursor oqsili (APP) o'zining C-da beshta lizin qoldig'iga (Lys-724, Lys-725, Lys-726, Lys-751 va Lys-763) ega. terminal oxiri [169].

Ushbu qoldiqlar A peptidini hosil qilish uchun APPni qayta ishlashga ta'sirini o'rganish uchun alohida yoki kombinatsiyada mutatsiyaga uchragan. E3 ubiquitin ligazasining komponenti bo'lgan F-box va leytsinga boy takroriy protein2 (FBL2) vositachiligida Lys{0}} da APPning ubiquitinatsiyasi A avlodini kamaytirdi [170]. Boshqa tomondan, Lys{7}} da APP ubiquitination Golji kompleksida APP ni ajratib oldi va APPmaturatsiyasini oldini oldi [171].

APP (C99) ning C-terminal fragmentida barcha besh lizin qoldig'ini arginin bilan almashtirish orqali ubiquitinatsiyani inhibe qilish APPning samarali degradatsiyasini va Goljiga o'xshash ko'rinishdagi tuzilmalarda oqsil to'planishini oldini oldi. Bu endoplazmatik retikulum bilan bog'liq degradatsiyaning etishmasligi bilan bog'liq edi. A [172] hosil qilish uchun C99 -sekretaz bilan parchalanadi.

Uchta lizin qoldiqlarining (Lys-724, Lys-725 va Lys-726) mutatsiyasi bir vaqtning o'zida oqsilning MVBlarning intraluminal pufakchalariga kirib borish o'rniga endosomalarning cheklovchi membranasida saqlanishiga olib keldi [173] ]. Ubiquitinatsiyani oldini olish uchun barcha besh lizin qoldig'i mutatsiyaga uchraganda, oqsil MVB/ekzosomalarga samarali ajratilmadi va A 40 ning tanlab ko'payishi kuzatildi [174].

Bu topilmani miya amiloid angiopatiyasida amiloid konida A 40 mavjudligi bilan solishtirish mumkin [175]. APPning ubiquitinatsiyasi oqsilni MVB/ekzosomalarga yo'naltirishi aniq bo'lsa-da, APP, A yoki A oligomerlari MVB/ekzosomalarga mo'ljallanganligi uchun monoubikitlanganligini va ular ubiquitinatsiyalanmaganligini isbotlash uchun neyron madaniyatlari yoki in vivomodellar yordamida to'g'ridan-to'g'ri dalillar talab qilinadi. maqsadli endoplazmatik retikulum bilan bog'liq degradatsiya (ERAD).

Altsgeymer kasalligining yana bir patologik belgisi neyrofibrilyar chigallarda (NFT) g'ayritabiiy fosforlangan tau oqsilidir. Tau sitoplazmatik oqsil bo'lib, mikrotubullarni barqarorlashtiradi. Ko'paygan dalillar shuni ko'rsatadiki, patologik tau oqsili hujayralar o'rtasida tarqalib, agregatlar hosil qilish uchun mahalliy tauni jalb qiladi. So'nggi ma'lumotlar ekzosomalarni tau oqsilining tashuvchisi sifatida ko'rsatdi [176,177].

Hujayra tekshiruvi tau patologiyasida ishtirok etadigan ekzosomalar mikroglial hujayralardan kelib chiqqanligini ko'rsatdi. Mikrogliyadan ekzosomalar tauproteinni neyronlarga o'tkazdi. Eksperimental dalillarni olish uchun ekzozoma biogenezi inhibe qilingan yoki mikroglial hujayralar tau yo'qolgan tadqiqotlar o'tkazildi. Ushbu tadqiqotlar natijalari normal neyronlarda tau cho'kishining susayganligini ko'rsatdi [178].

Mualliflar mikrogliya fagotsitoza tau o'z ichiga olgan sitopatik neyronlar tau ni ekzosomalar orqali qayta ishlashni taklif qilishdi, bu esa Altsgeymer kasalligining tarqalishida ekzosomalarni ayblaydi. Sog'lom miyada bir nechta protein kinazlar va fosfatazalar mos ravishda tau fosforillanishi va de-fosforilatsiyasi uchun javobgardir.

Ushbu muhim fermentlarning disregulyatsiyasi ADda tau fosforillanishining anormal shakllariga olib kelishi mumkin. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot Nano-LC-MS/MS tomonidan ekzosomal oqsil yukini taqqosladi. Ekzosomalar inson tomonidan qo'zg'atilgan pluripotent ildiz hujayralari (iPSC) neyronlaridan presenilin 1 (mPS1) va oddiy inson iPSC neyronlarining AD familialA246E mutant shaklini ifodalovchi neyronlardan tozalandi.

Ikkala ekzosoma guruhida jami 1117 ta oqsil aniqlangan va 733 ta oqsil ekzosomalarning ikkala populyatsiyasi edi. mPS1 werefosfatazalar va protein kinazlari bilan differensial bog'langan oqsillar orasida va ularning mPS1 ekzosomalar bilan bog'liq protein darajalari nazorat neyronlari bilan solishtirganda sezilarli darajada past edi [179].

Bundan tashqari, bu ekzosomalar nazorat ekzosomalarida mavjud bo'lmagan aniq oqsillarni o'z ichiga oladi. Xususan, aniq oqsillar hujayradan tashqari matritsaning tuzilishi va funktsiyasi bilan bog'liq bo'lib, ADda tau patologiyasini ko'paytirishning boshqa mexanizmini taklif qiladi [179]. Altsgeymer kasalligidagi tadqiqotlarda asosiy e'tibor neyronlarga qaratilgan.

Biroq, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, astrogliya atrofiyasi neyrodegenerativ jarayonning dastlabki bosqichlarida sodir bo'ladi. Atrofiyalangan astrogliyaning neyron qo'llab-quvvatlashining etishmasligi sinaptik ulanishning buzilishiga, sinapslarning yo'qolishiga va neyrotransmitter gomeostazining nomutanosibligiga olib keladi. Altsgeymer kasalligining keyingi bosqichida astrositlar va mikrogliya faollashadi va yallig'lanish molekulalari va neyrotoksik moddalarni chiqaradi. Neyrotoksik kimyoviy moddalar neyroinflamasyon va neyronlarning o'limiga olib keladi, bu esa miya atrofiyasiga olib keladi [180].

Altsgeymer kasalligining dastlabki bosqichlarida Tollga o'xshash retseptor 4 orqali faollashtirilgan mikroglial hujayralar neyroprotektiv rolga ega bo'ladi va A ni aniqlaydi [181]. Fagotsitoz va tozalangan polimorf beta-amiloid oqsil konlari va ekzosomalar bilan bog'liq A ning degradatsiyasi madaniy mikroglial hujayralar yordamida tasdiqlangan [182,183]. Qizig'i shundaki, astrositlar mikroglial hujayralarni neyroprotektiv funktsiyasidan xalos qiladi. Ommaviy axborot vositalari va hamkasblar A peptid bilan inkubatsiya glial hujayralarni faollashtirganini va keyinchalik yallig'lanishga olib kelishini payqashdi [184].

Astrotsitlar bilan birgalikda etishtirish yoki mikrogliyaning astrositlar bilan shartlangan muhitda inhibe qilingan fagotsitik ta'sirida etishtirish. Mikroglial fagotsitozni inhibe qilish juda o'ziga xos edi, chunki fibroblastlardan olingan shartli vosita mikroglial fagotsitlar faolligiga ta'sir qilmadi. Ushbu tadqiqotlardan ma'lum bo'lishicha, astrositlar mikrogliyaning fagotsitar faolligiga xalaqit beradigan eruvchan omillar ko'rinishidagi signallarni chiqaradilar [182]. Astrositlar va mikrogliyalarning roli mikrogliyaning surunkali stimulyatsiyasidan keyin o'zgarishi mumkin.

Bir nechta mustaqil tadqiqotlar neyronlar, astrositlar va mikrogliyalar tomonidan chiqariladigan ekzosomalar parchalanish uchun mikrogliya tomonidan ichkilashtirilgan A agregatsiyasini targ'ib qilish uchun urug'siz eriydigan A ni so'rib, tozalash vositasi sifatida ishlaydi degan xulosaga olib keladi [185-187]. Miya hujayralari o'rtasidagi yaqindan kuzatilgan hujayralararo aloqani hisobga olsak, bu kuzatuv ajablanarli emas (qisqacha 3-bo'limda muhokama qilingan).

Yuqorida aytib o'tilganidek, A agregatlari glikosfingolipidlar, seramid va/yoki ekzosomalar yuzasida va neyronlarda mavjud bo'lgan PrPc (hujayraviy prionprotein) GPI bilan biriktirilgan protein bilan o'zaro ta'sir qiladi [185,187]. Neyronal ekzosomalar A agregatlarini astrositik yoki mikroglial ekzosomalarga qaraganda samaraliroq bog'laydi, chunki ularning yuzasida gangliosid GM1 va sialillangan glikosfingolipidlar, ayniqsa trisialogangliozid GT1 ko'p bo'ladi [188-190]. Astrotsitik ekzosomalar sfingolipid seramid bilan boyitilgan [187].

Astrotsitik ekzosomalar bilan bog'langan A agregatlari neyronlar tomonidan ichkilashtiriladi va mitoxondriyalarga yo'naltiriladi, bu esa mitoxondriyal klasterlanishni keltirib chiqaradi va bir vaqtning o'zida bo'linish oqsili Drp{0}} darajasini oshiradi. Mitoxondriyaning tashqi membranasida ekzosomal A ADP/ATP tashuvchisi, kuchlanishga bog'liq 1-anion kanali bilan kompleks hosil qiladi va kaspazalarni faollashtiradi.

Faol kaspazlar neyritefragmentatsiyaga va natijada neyron hujayralarining o'limiga olib keladi [191]. Proteinlar, lipidlar va RNK Altsgeymer kasalligi o'rtasidagi mumkin bo'lgan dinamik o'zaro ta'sirlarni yaxshiroq tushunish uchun yaqinda yuqori o'tkazuvchanlik texnikasi qo'llanildi. Kon va uning hamkasblari mikroglial ekzosomalarni tahlil qilish uchun "omiks" integratsiyalashgan yondashuvni qo'lladilar [192].

Ushbu tadqiqotda mualliflar Altsgeymer kasalligining kech bosqichidagi bemorlarning parietal korteksidan mikroglial ekzosomalarni ajratib olishdi. Ular proteomik, transkriptomik va lipidomik tahlillarni birlashtirgan integral tahlilni o'tkazdilar. Ular ov miltig'i proteomikasidan foydalanganlar, bu proteinlar oqsildan proteoliz orqali ajralib chiqadigan peptidlar tahlili [193], maqsadli lipidomikalar va NanoStringnCounter texnologiyasidan nuklein kislotalarning multipleks gibridizatsiyasi texnologiyasi [194] bilan tavsiflanadigan pastdan yuqoriga protein tahliliga ishora qiladi.

Ushbu kombinatsion yondashuvdan foydalangan holda, tadqiqot guruhi P2RY12 va TMEM119 gomeostatik mikrogliya belgilarining sezilarli darajada kamayganini va FTH1 va TREM2 kasallik bilan bog'liq mikrogliya belgilarining ortishi darajasini ko'rsatdi. Bundan tashqari, AD miyasidan olingan mikroglial ekzosomalarda tau oqsili darajasi sezilarli darajada yuqori bo'lgan, bu mikrogliyadan olingan ekzosomalar tau patologiyasining tarqalishida muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadi.

Sinaptik va neyronga xos oqsillar, shuningdek, AD miyasidan olingan mikroglial ekzosomalarda ham differentsial ravishda boyitilgan. Biroq, mualliflar sinaptik va miyelinga xos oqsillar mikroglial ekzosomalarga kirishdan oldin fagotsitozga uchragan deb taxmin qilishdi. Lipidomik tahlillar proinflamatuar fenotipni va asil zanjirini qayta qurishda potentsial nuqsonni aniqladi.

Nihoyat, immun va hujayrali qarish signalizatsiya yo'llari bilan bog'liq miRNA AD miyadan olingan mikroglial ekzosomalarda ko'paydi [192]. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, ekzosomalarning molekulyar tarkibidagi sezilarli o'zgarishlar mikrogliyadagi kasallik holatiga mos keladigan o'zgarishlarni aks ettiradi. Biz Altsgeymer kasalligida ekzosomalar bilan bog'liq bo'lgan katta miqdordagi ma'lumotlarni to'pladik.

Muhim savol shundaki, ekzosomalar noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni tozalashga qanchalik yordam beradi yoki oldini oladi? Bundan tashqari, turli xil miya hujayralaridan ajralib chiqadigan ekzosomalar tomonidan qo'shilgan hissalarni tushuntirish kasallikning tarqalishini tushunishimizga yordam beradi.

Parkinson kasalligi: Parkinson kasalligi eng ko'p uchraydigan yoshga bog'liq miya kasalliklaridan biridir - bu, birinchi navbatda, dam olish tremori, qattiqlik, bradikineziya va vosita beqarorligining tipik belgilari bilan harakat buzilishi hisoblanadi [195].

Bundan tashqari, bu kasallik bilan bog'liq bo'lgan kognitiv pasayish, depressiya va psixoz [196]. Patologik jihatdan u nigrostriatal dopaminerjik neyronlarning degeneratsiyasi va omon qolgan neyronlarda noto'g'ri katlanmış -sinuklein oqsilini o'z ichiga olgan Lewybodies mavjudligi bilan tavsiflanadi. Alfa-sinukleinlar ko'plab tana suyuqliklarida, shu jumladan miya omurilik suyuqligi va plazmasida aniqlangan [197,198].

Alfa-sinuklein -sinukleinni ifodalovchi hujayralar madaniy muhitda madaniyatli muhitda topiladi [199]. -sinuklein hujayradan tashqari saralash signali bo'lmagan holda hujayradan tashqarida aniqlanganligini hisobga olsak, bu oqsil hujayradan tashqari bo'shliqqa qanday etib boradi? Bir qancha tadqiqotchilar -sinuklein sekretsiyasi mexanizmini, shu jumladan -sinuklein sekretsiyasidagi ekzosomalarning rolini va patologiyasini o'rganib chiqdilar.

Ekzosomalar haqiqatan ham patogenezda ishtirok etishi mumkin bo'lgan birinchi ko'rsatkich -sinukleinni ifodalovchi SH-SY5Y hujayralaridan foydalangan holda in vitro tadqiqotidan olingan. Mualliflar kaltsiyga bog'liq holda ekzosomalar orqali -sinukleinning hujayradan tashqari sekretsiyasini namoyish etdilar va ularning Parkinson kasalligi patologiyasining tarqalishida ishtirok etishini taklif qildilar [200].

Ushbu tadqiqotdan so'ng Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarning turli hujayralari, miya omurilik suyuqligi va plazmasidan -sinuklein o'z ichiga olgan ekzosomalar aniqlandi [201-203]. Biroq, turli tadqiqotlarda ko'plab o'zgaruvchanlik qayd etilgan [204]. Qizig'i shundaki, ekzosomalardagi sinuklein miqdori erkin sinuklein aniqlangan orqa miya suyuqligi yoki shartli muhitga nisbatan nisbatan past.

Sinukleinni ifodalovchi neyroglioma hujayralari -sinuklein oligomerlarini chiqarish uchun ikkita yo'ldan foydalanishi aniq bo'ldi, eksozomalar orqali va ikkinchi, oligomerlar sifatida erkin -sinukleinning to'g'ridan-to'g'ri chiqarilishi [205].

Ekzosomalarda -sinuklein darajasi past bo'lsa-da, ekzosomalar erkin -sinukleinga qaraganda toksik ta'sir ko'rsatishda samaraliroqdir. Ekzosomalarda mavjud bo'lgan alfa-sinuklein oligomerlari erkin sinuklein oligomerlari bilan solishtirganda, inson H4 neyroglioma hujayralari tomonidan samaraliroq ichkilashtirildi [205].

Ushbu tadqiqotning davomi sifatida ushbu tadqiqotchilar guruhi Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarning miya omurilik suyuqligidan tozalangan ekzosomalar yordamida o'xshash natijalarni qayd etdilar. Erkin sinuklein oligomerlari bilan solishtirganda, inson H4 neyroglioma hujayra madaniyatida ekzosomal oligomerizatsiyalangan -sinukleinning samarali qabul qilinishi kuzatildi [206].

Erkin sinukleinning hujayradan tashqari bo'shliqqa yoki suyuqlikka sekretsiyasi haqida dalillar vakuolyar oqsillarni ajratish 4 (VPS4) -sinuklein tomultivsikulyar jismlarni yuklashda rolini o'rganuvchi tadqiqotdan olingan. Odatda, VPS4 oqsillarni multivesikulyar tanalarga ajratishni tartibga soladi. Parkinson kasalligida VPS4 -sinukleinni parchalanishi uchun lizosomalarga va -sinukleinning hujayradan tashqari sekretsiyasi uchun endosomalarni qayta ishlashga yo'naltiradi [207].

Lizosomal funktsiya inhibe qilinganida, ekzosomalarda qadoqlangan -sinukleinning chiqarilishi o'stirilgan SH-SY5Y hujayralarini ko'paytirishi aniqlandi [208]. -sinukleinning endosomal qismi lizosomal buzilish sharoitida degradatsiyadan qochadi [209].

For more information:1950477648nn@gmail.com