Neyroplastiklik va miya degeneratsiyasi mexanizmlari: qarish jarayonida himoya qilish strategiyalari 2-qism

Nekroz jarayonida mitoxondriyal funktsiya o'zgaradi, ATP ishlab chiqarishni kamaytiradi va natijada Na+/K+-ATPaz nasosini inhibe qiladi, hujayra sitoplazmasida natriy ionlarining ko'payishi tufayli hujayra shishishiga olib keladi (Lalaoui va boshq., 2015). ).

Mitoxondriya hujayralardagi muhim organlardan biridir. Ularning asosiy vazifasi hujayralar uchun zarur bo'lgan ATP energiyasini ta'minlashdir. Shuningdek, ular hujayraning hayot aylanishi, metabolizm va hujayra o'limini tartibga solishda ishtirok etadilar. Bundan tashqari, so'nggi tadqiqotlar mitoxondriya va xotira o'rtasida yaqin aloqa borligini ko'rsatadi.

Birinchidan, mitoxondriya neyronlarning metabolik faolligiga ta'sir qilishi mumkin. Ko'p sonli neyronlar normal signal uzatilishini ta'minlash uchun mitoxondriya tomonidan taqdim etilgan ATP energiyasidan foydalanishi mumkin. Xotira jarayoni katta miqdorda protein sintezini talab qiladi, bu esa katta miqdorda energiya ta'minotini talab qiladi. Agar neyronlar haddan tashqari faol bo'lsa, mitoxondriya faollik ehtiyojlarini qondirish uchun ko'proq ATP ishlab chiqaradi, ammo ATP ta'minoti etarli bo'lmasa, bu xotirani yaratish va saqlashga ta'sir qilishi mumkin.

Ikkinchidan, mitoxondriyal funktsiyadagi o'zgarishlar xotiraning shakllanishiga ham ta'sir qilishi mumkin. Misol uchun, agar mitoxondriyal funktsiya buzilgan yoki pasaygan bo'lsa, uning energiya ta'minoti sekinlashadi, bu neyronlarning normal metabolik faolligiga ta'sir qiladi, bu esa neyronlarning o'limiga yoki boshqa anormalliklarga olib keladi, bu esa xotiraga zarar keltiradi. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mitoxondriyaning sog'lig'i va funktsiyasini saqlaydigan ba'zi dorilar yoki turmush tarzi o'zgarishlari miya mitoxondriyalarining energiya ta'minotini oshirishi, neyronlarning metabolik faolligini oshirishi va shu bilan xotirani yaxshilashi mumkin.

Nihoyat, mitoxondriyalar ham signal uzatish jarayonida ishtirok etadilar, bu ham xotirani shakllantirish va tartibga solish jarayoni bilan chambarchas bog'liq. Mitoxondriyalar oqsil sintezi va metabolizmiga muhim ta'sir ko'rsatadigan, shuningdek, o'rganish va xotira jarayoniga ta'sir ko'rsatadigan ba'zi signal yo'llarining faollashishi va inhibisyonunu tartibga solishi mumkin. Shuning uchun mitoxondriyalarning normal ishlashini ta'minlash xotirani shakllantirish va saqlash uchun juda muhimdir.

Xulosa qilib aytganda, mitoxondriyalar inson tanasining normal fiziologik faoliyatini ta'minlash uchun muhim organlardir. Uning normal ishlashi samarali neyronal metabolik faollikni saqlashga yordam beradi va shu bilan xotirani yaratish va saqlashga yordam beradi. Mitoxondriyal funktsiyani yaxshilash va xotira muammolarini oldini olish va yaxshilashga yordam beradigan yaxshi turmush odatlari, parhez, jismoniy mashqlar va dori-darmonlarni davolashga e'tibor bering. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlovchi va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyaning sog'lig'ini himoya qiladi. asab tizimi. Bundan tashqari, Cistanche nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu effektlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun "Bilish" tugmasini bosing

Bundan tashqari, sitozolda kaltsiyning ko'payishi fosfolipazalar va proteazlarning faollashishiga olib keladi, plazma membranasining yorilishi va ko'proq proteazlarning faollashishiga olib keladigan ROS ni oshiradi, bu hujayra tarkibining ekstravazatsiyasini qo'zg'atadi (deAlmagro va Vucic). . Nekroz har doim fizik-kimyoviy ta'sir natijasida hujayraning tasodifiy o'limi deb hisoblangan.

Biroq, so'nggi genetik dalillar va jarayonning farmakologik inhibisyonining paydo bo'lishi nekrozni tartibga solishning bir nechta yo'llari mavjudligini ko'rsatdi. Bu hujayra o'limining turli shakllariga olib keldi (de Almagroand Vuchic, 2015; Fan va boshq., 2017).

Ushbu shakllardan biri, masalan, nekroptoz, dasturlashtirilgan hujayra o'limining asosiy shakli bo'lib, nevrologik kasalliklarda ishtirok etadi va uning inhibitori, nekrostatin 1, Xantington kasalligi va amiotrofik lateral skleroz kabi degenerativ kasalliklarga foydali ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan. Ofengeim va boshqalar, 2015).

Yaqinda Liang va boshqalar. (2019) nekrostatin1 neyropatik og'riqlarda rol o'ynaganligini va keyinchalik bu kichik molekula neyroyallig'lanish va nekrotik hujayralar o'limini kamaytirishini kuzatgan.

Bundan tashqari, nekrostatin 1 ni tomir ichiga yuborish amiloid agregatlarini kamaytirishi va Altsgeymer kasalligi patologiyasi bilan bog'liq hujayralar o'limini engillashtirishi ham ko'rsatildi (Yang va boshq., 2019). Shunday qilib, Nec-1 va nekroz inhibitörleri neyrodegenerativ kasalliklar va surunkali og'riqlar uchun terapevtik salohiyatni namoyish etadi.

Apoptoz

Apoptotik hujayralar o'ziga xos morfologik xususiyatlarga ega, masalan, xromatin kondensatsiyasi, DNKning parchalanishi, qo'shni to'qimalarga yopishishning yo'qolishi va mikrovilli kabi maxsus tuzilmalar (Lalaoui va boshq., 2015). Apoptotik jarayon davomida sitoplazmatik vakuolalar hosil bo'ladi, ya'ni hujayra suyuqlikni yo'qotadi va apoptotik tanalar deb ataladigan kichik bo'laklarga bo'linadi (Hollville va boshq., 2019).

Bu tanalar makrofaglar va qo'shni hujayralar tomonidan yallig'lanishni keltirib chiqarmasdan fagotsitlanadi. Apoptotik tanalarni olib tashlash plazmamembranada mavjud bo'lgan fosfatidilserin tomonidan amalga oshiriladi (Lalaoui va boshq., 2015).

Apoptotik jarayon davomida fosfatidilserin membranada ifodalanadi va fagotsitar hujayra retseptorlari tomonidan tan olinadi. Apoptoz hujayra membranasida joylashgan o'lim retseptorlari yoki ichki (yoki mitoxondrial) yo'l orqali hujayra ichidagi stress (intraV-hujayra) tomonidan faollashishi orqali tashqi yo'l bilan qo'zg'alishi mumkin. va Tait, 2019).

C. elegansda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sed-4 sed-3 va kaspaza-9 hujayra o'limini tashkil qiluvchi apparatni faollashtiradi, odamlarda esa sed-4 ahomolog, apoptotik proteazga ega. kaspaza bilan bog'laydigan va kaspaza tomonidan qo'zg'atilgan apoptotik jarayonning faollashishiga yordam beruvchi 1-faollashtiruvchi omil (Apaf1) (Ellis va Horvitz, 1986; Suzanne va Steller, 2013).

Apaf{0}} apoptosoma deb nomlanuvchi kompleks bo‘lib, uning hosil bo‘lishi mitoxondriya tomonidan apoptotik stimulyatsiya orqali chiqariladigan sitokrom c mavjudligini talab qiladi. Apoptosoma hosil bo'lgandan so'ng, kaspaza{1}}kaspaza-7 va kaspaza-3 kabi boshqa kaspazalarni parchalaydi va ajralishini rag'batlantiradi (Hollville va boshq., 2019).

Apaf{0}} darajasi mitotik hujayralarda yuqori, lekin neyronaldifferentsiyadan keyin pasayadi va yosh mitotik neyronlarda past konsentratsiyani saqlab qoladi. Oxirgi hisobotlar shuni ko'rsatdiki, Apaf1 darajasi miya shikastlanishi yoki DNK shikastlanishi va gipoksiya mavjudligida oshadi (Gao va boshq., 2019; Hollville va boshq., 2019).

Kaspazalarning avtoregulyatsiyasi va oqsillarning inaktivatsiyasi hujayra skeletlari, DNKni ta'mirlash, transduksiya signallari va hujayra siklini nazorat qilish uchun muhim mexanizmdir (Lalaoui va boshq., 2015). Hujayra o'limi jarayonida genlarning faollashuvi Bcl{2}} ga o'xshash proteinning ekspressiyasiga olib keladi va bu jarayonning rivojlanishi va rivojlanishiga katta ta'sir ko'rsatadi (Edlich). , 2018).

Bu oilaning ba'zi a'zolari apoptoz ingibitorlari (masalan, Bcl-2, Bcl-xL va Mcl1), boshqalari esa hujayra o'limining faollashtiruvchisi yoki promouterlari (masalan, Bax va Bak).

Bu a'zolar homolog bo'lib, faqat Bcl-2 genining hajmi bo'yicha farqlanadi (Edlich, 2018). Pro va antiapoptotik sinflar o'rtasidagi muvozanat hujayraning hayotiyligini ta'minlashda hal qiluvchi omil hisoblanadi (Hollville va boshq., 2019).

Bcl{0}} oilalari a'zolari hujayra o'limini boshqaruvchi organella bo'lgan mitoxondriyada (ichki yo'l) mavjud (Cui va Placzek, 2018). Faollashtirilganda, Bax va Bak proapoptotikoligomerlari mitoxondriya membranasiga ulanadi (Cui va Placzek, 2018).

Oligomerlarning hosil bo'lishi sitoxrom c ning intramembran bo'shlig'idagi teshiklar orqali chiqarilishiga (mitoxondriyal tashqi membranani o'tkazuvchanligi) yoki boshqa membrana oqsillari bilan o'zaro ta'siriga olib keladi (Vringer va Tait, 2019). Apaf-1 va pro-kaspaz-9 bilan birgalikda sitoxrom c apoptosomani hosil qiladi, bu esa apoptoz kaskadini faollashtiradi.

Shu sababli, Bax yoki Bakning faollashishi kaspazalar ta'sirida hujayra o'limini qo'zg'atuvchi apoptosoma hosil bo'lishiga olib keladi (Pohl va boshq., 2018). Kaspaza apoptoz inhibitorlari oqsillari yoki apoptoz inhibitörleri oilasi tomonidan inaktivlanadi (Lalaoui va boshq., 2015). Ushbu oqsillar kaspaza faolligini inhibe qilish yoki ubiquitinatsiya, proteazomalarni parchalash orqali harakat qiladi (Hollville va boshq., 2019).

Mitoxondriyalar tomonidan sitoxrom c ni ajratib olish jarayonida Smac/Diablo va Omi/Htr2 deb ataladigan boshqa oqsillar ham ajralib chiqadi, ular apoptoz ichidagi ingibitorlar bilan o'zaro ta'sir qilish orqali kaspazalarning faollashuvini rag'batlantiradilar va ularni faolsizlantiradilar (Paul va boshqalar, 2018). transkripsiya omili p53.

DNK zararlanishi bilan faollashtirilgan CHK va ATM protein kinazlari p53 ni fosforlaydi va barqarorlashtiradi (hujayra siklining ma'lum nuqtalarida) (Akhter va boshq., 2015). P53 ning ko'payishi uning apoptozni qo'zg'atuvchi transkripsiya omilini faollashtiradi, chunki u Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid va Bmf kabi proapoptotik oqsillar oilasi a'zolari bilan qo'shiladi (ma'lumki, mitoxondriyal membrana o'tkazuvchanligini bilvosita stimulyatsiya qiladi). -apoptotik oqsillar Bax va Bad) (Akhter va boshqalar, 2015; Hollville va boshqalar, 2019).

P53 hujayra o'limini ham, hujayra siklini ham DNK shikastlanishi darajasiga qarab tartibga solishi mumkin (Hollville va boshq., 2019). Boshqa tomondan va bu jarayonlarni muvozanatlash uchun hujayralar omon qolish yo'llariga ega bo'lib, ulardan biri ferment orqali amalga oshiriladi. PI3K, tirozin kinaz oqsili yoki G proteiniga bog'langan retseptorning ta'siri bilan faollashtirilgan (Zhong, 2016).

PI{0}}fosforillangan kinaz membrana fosfolipidPIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat) ga ta'sir qilib, PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat) hosil qiladi, bu esa protein kinaza AKTni faollashtiradi. ., 2019).

Bu oqsil hujayraning omon qolishi uchun bir nechta hujayra oqsillarini, shu jumladan Yomon (pro-apoptotik Bcl-2 oilasini) fosforlashi mumkin. Akt tomonidan Badning fosforillanishi, apoptozni inhibe qiluvchi va hujayra omon qolishini rag'batlantiradigan Badni faol bo'lmagan shaklda qoldiradigan chaperon uchun bog'lanish joyini yaratadi (Rai va boshq., 2019).

Aktga qo'shimcha ravishda, boshqa protein kinazlar Badga ta'sir qiladi, uni faolsiz qoldiradi, masalan, Ras (Zhong, 2016).

Neyronlarning o'limini keltirib chiqaradigan yo'llarning yana bir turi o'lim retseptorlariga ega ekanligi ma'lum bo'lgan tashqi yo'ldir. Bu retseptorlarning ligandlari sifatida TNF va TNF bilan bog'liq apoptoz qo'zg'atuvchi ligandlar va retseptorlari sifatida TNFR-1 va FAS/CD95 mavjud.

TNF, TNF bilan bog'liq apoptozni qo'zg'atuvchi ligand yoki FAS retseptorlari sitozolik qismda joylashgan bo'lib, ularning bog'lovchilari tomonidan rag'batlantiriladi. Faollashtirilganda retseptorlar sitoplazmada joylashgan Fas bilan bog'liq o'lim domeni adapter oqsili bilan bog'lanib, klastersin trimerini hosil qiladi (Yi va boshq., 2018).

Bu oqsil hujayra ichidagi kaspazalar bilan bog'lanadi, masalan, Fas retseptorlari uchun pro-kaspaza{1}}, natijada o'limga olib keladigan signalizatsiya kompleksi deb ataladigan akompleks hosil bo'ladi (Siegmundet boshq., 2017).

Ushbu kompleks boshqa kaspazalarning avtoklavlanishi va faollashishiga olib keladi, bu mitoxondriyal yo'lga aralashish yoki boshqa kaspazalarning faollashuvini davom ettirish va neyronlarning o'limiga olib kelishi kabi buzilish ta'siriga ega bo'lishi mumkin (Siegmund va boshq., 2017).

Eksitotoksiklik

Eksitotoksiklik glutamat kabi qo'zg'atuvchi neyrotransmitterlarning ta'sirining kuchayishi bilan bog'liq. Bu jarayon natriy ionlarining kirib borishiga imkon beruvchi glutamat tomonidan ionotropik membranoreseptor AMPA ning faollashishi bilan boshlanadi va bu membrana depolarizatsiyasiga olib keladi (Goncalves Ribeiro va boshq., 2019).

Ushbu potentsialning o'zgarishi hujayradan tashqari hujayralar bilan ionlarni almashinadigan Na+/K+-ATPaza va Na+/Ca+-ATPaz nasoslarining faollashishiga olib keladi. Bundan tashqari, bu depolarizatsiya NMDA retseptorini blokirovka qiluvchi kirish magniy atomini siqib chiqaradi va kaltsiyning hujayraga kirishiga imkon beradi (Goncalves-Ribeiro va boshq., 2019).

Shu bilan birga, glutamat retseptorlarining faollashishi endoplazmatik retikulumdagi kaltsiy kanallarini ochish va uning kaltsiy zaxirasini chiqarish uchun javobgar bo'lgan IP3 darajasini oshiradi (Cyprian and Fulton, 2019).

Kaltsiy, shuningdek, kuchlanish bilan bog'langan kaltsiy kanalining depolarizatsiyasidan keyin hujayra ichiga kiradi. Shunday qilib, turli mexanizmlar orqali glutamat hujayra ichidagi kaltsiyning ko'payishiga olib keladi (Goncalves-Ribeiro va boshq., 2019).

Kaltsiy, o'z navbatida, NO hosil bo'lishi uchun mas'ul bo'lgan nitrikoksid sintetaza kabi bir qator oqsillarni faollashtiradi, u hujayra bayrog'i vazifasini bajaradi va ortiqcha, asosan, erkin radikallarni ishlab chiqarish orqali hujayra shikastlanishiga olib kelishi mumkin. kislorod (Thorntonet boshq., 2017). Kaltsiy hujayradagi fiziologik yoki patologik o'zgarishlarning belgisi sifatida ishlatilishi mumkin, chunki uning sitozoldagi kontsentratsiyasi hujayradan tashqari suyuqlikda va sitoplazmik kretikulumning bo'shlig'ida joylashganiga nisbatan odatda past bo'ladi.

Kaltsiy kanallarining uch turi bu signalizatsiya vositasi bo'lishi mumkin: kuchlanishga bog'liq kaltsiy kanallari, IP3-faollashtirilgan kaltsiyni chiqarish kanallari va rianodinerseptorlar (Lin va boshq., 2017).

IP3 endoplazmikretikulumdan kaltsiyning chiqarilishini rag'batlantiradi, bu jarayon kaltsiy tomonidan qo'zg'atilgan kaltsiy ajralishi deb nomlanadi. Biroq, ion kontsentratsiyasi etarlicha yuqori bo'lganda, bu stimul inhibe qilinadi (Goncalves-Ribeiro va boshq., 2019).

Kaltsiy tebranish chastotasi hujayradan tashqari qo'zg'atuvchining kuchini aks ettiradi va chastotaga bog'liq hujayra reaktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin. Bundan tashqari, kalmodulin kabi kaltsiyni bog'laydigan oqsillar miya hujayralari va silliq mushaklarning sitozolida mavjud.

Kalmodulin faollashganda, u ion kontsentratsiyasining oshishiga birgalikda javob beradi, shuningdek, tartibga soluvchi bo'linma bo'lib xizmat qiladi (Prentice va boshq., 2015).

Oksidativ stress

Hujayra o'limini qo'zg'atishi mumkin bo'lgan yana bir jarayon oksidlovchi stress bo'lib, oksidlovchi moddalar ishlab chiqarilishi antioksidant imkoniyatlardan oshib ketadi. Antioksidant himoyani fermentativ va ferment bo'lmaganlarga ajratish mumkin.

Asosiy fermentativ bo'lmagan antioksidantlar - glutation, vitamin E va askorbat; va asosiy enzimatik antioksidantlar superoksid dismutaza, katalaza va glutation peroksidazadir (Zhao va boshq., 2016). Oksidlovchi stress lipidlar, oqsillar va DNK kabi hujayra tarkibiy qismlarining oksidlanishini keltirib chiqaradi, bu esa hujayra o'limiga olib keladi. Oksidlanish natijasida barcha tirik organizmlar zararlanishi mumkin.

Umuman olganda, asab to'qimalari neyronlar orqali yuqori kaltsiy oqimi tufayli ushbu turdagi shikastlanishga ko'proq moyil bo'ladi; qo'zg'atuvchi aminokislotalar, asosan glutamat; tish to'qimalari bilan solishtirganda molekulyar kislorod iste'molining yuqori darajasi va antioksidant himoya etishmasligidan tashqari (Nakamura va boshq., 2019).

Erkin radikallar juftlashtirilmagan elektronlarga ega va shuning uchun boshqa molekulalar bilan oson reaksiyaga kirishadigan turlardir. Ular umumiy qarish jarayonlarining va organik funktsiyalarning pasayishining asosiy sababi hisoblanadi (Nakamura va boshq., 2019) va jismoniy va aqliy qarish uchun javobgardir. Miyada ular kuchliroq va erta harakat qiladi, bu esa xotiraning engil yo'qolishidan tortib neyrodegenerativ kasalliklargacha bo'lgan muammolarga olib keladi (Vu va boshq., 2019).

Mitoxondriya disfunktsiyasi

Kognitiv pasayish miyaning energiya almashinuvidagi o'zgarishlar bilan ham bog'liq. Dalillar shuni ko'rsatadiki, mitoxondrial disfunktsiya neyrodegenerativ kasalliklarda mavjud, chunki bu ATP ishlab chiqarishning pasayishiga olib keladi, ATP ishlab chiqarishning taxminan 90% mitoxondriyalarda sodir bo'ladi. Bundan tashqari, mitoxondriyal disfunktsiya elektron tashish zanjiridagi fermentlarning noto'g'ri ishlashiga, ROS generatsiyasining ko'payishiga va mitoxondriyal DNKning (mtDNK) pasayishiga olib keladi (Wu va boshq., 2019).

Energiya almashinuvidan tashqari, mitoxondriyalar, yuqorida aytib o'tilganidek, apoptotik yo'llarni tartibga solishda ham muhim rol o'ynaydi, oksidlanish-qaytarilish potentsialini va hujayra ichidagi kaltsiy gomeostazini saqlaydi. Mitoxondrial dinamika va mitoxondrial sifat nazorati, shuningdek, mitoxondrial tashish va sinaptik bo'limlarda taqsimlashdagi nuqsonlar miyaning qarishi bilan bog'liq (Raefsky va Mattson, 2017).

Mitoxondriyalarni tashish sinaps kabi ATP va kaltsiyga ko'proq ehtiyoj bo'lgan hududlarda to'g'ri taqsimlanishi zarurligini hisobga olgan holda neyronlarning omon qolishi uchun juda muhimdir (Ashrafi va boshq., 2020).

Ichki mitoxondrial membranada elektronni tashish va oksidlovchi fosforillanishda ishtirok etadigan I, II, III va IV deb nomlangan to'rtta ferment komplekslari mavjud (Ashrafi va boshq., 2020). Bundan tashqari, mitoxondriyalar mitoxondrial gomeostaz va hujayra ehtiyojlariga moslashish uchun zarur bo'lgan uzluksiz sintez va bo'linish tsikllari orqali dinamik tarmoqda tashkil etilgan (Islom, 2017).

Fissional yangi mitoxondriyalarni hosil qiladi, ular sintezdan so'ng mitoxondriyal tarmoqqa qayta integratsiyalashadi, shuningdek, mitofagiya jarayonlari orqali disfunktsiyali organellalarni yo'q qiladi va shu bilan sifatni nazorat qilish imkonini beradi (Islom, 2017).

Bo'linish va g'ayritabiiy sintezning mitoxondrialdinamikasining o'zgarishi mitoxondrial funktsiyaga bevosita aralashib, reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarishni ko'paytirishga yordam beradi va superoksid dismutaza 2 kabi antioksidant fermentlarni kamaytiradi (Bhatti va boshq., 2017; Islom, 2017).

Hayvon modellari yordamida o'tkazilgan tadqiqotlar 6 oydan 26 oygacha bo'lgan davrda mtDNK tarkibining taxminan 25% ga kamayganligini ko'rsatdi (Picca va boshq., 2013). Biroq, bu tadqiqotda Picca va boshqalar. (2013), yadro tomonidan kodlangan va mtDNK transkripsiyasi va replikatsiyasini tartibga soluvchi mitoxondriyaga ko'chirilgan mitoxondrialtrankripsiya omili A (TFAM) darajasining oshishi kuzatildi.

Keksa hayvonlarda TFAM ko'paygan bo'lsa-da, ehtimol kompensatsion javob sifatida, TFAM va mtDNK o'rtasidagi bog'liqlikning pasayishi kuzatildi, bu mitoxondrial disfunktsiya va qarish o'rtasidagi bog'lanishni qo'llab-quvvatladi.

Yuqorida aytib o'tilganidek, ishlab chiqarilgan ATP miqdori sinaptik plastisiyaga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiladi, chunki sinapslarning shakllanishi va uzatilishi aksonal terminallarda joylashgan mitoxondriyalar va sinapsdan oldingi va keyingi terminallarning neyronal dendritlarida joylashgan yuqori energiya talabini talab qiladi.

Inpresinaptik terminallarda ishlab chiqarilgan ATP sinaptik vezikulaning transportini, chiqarilishini va endositozini boshqarish va ion oqimlarini tartibga solish uchun ishlatiladi. Postsinaptik terminallarda ular sinaptik uzatishni saqlab qolish uchun zarurdir (Chrysostomou va boshq., 2016; Ashrafi va boshq., 2020).

Ca2+ ko'plab metabolik jarayonlarni faollashtirish va mushak va asab funktsiyalarini tartibga solishda ishtirok etishi ma'lum (Ashrafi va boshq., 2020). Bundan tashqari, hujayra ichidagi va hujayradan tashqari bo'linmalar o'rtasida hosil bo'lgan elektrokimyoviy gradient hujayralar ichidagi biokimyoviy signallarni o'tkazishga imkon beradi (Ashrafi va boshq., 2020).

Mitoxondriyalar Ca2+ ionlarini buferlash, sinapslar chiqarilgandan so'ng presinaptik neyronlarda va glutamat faolligi bilan depolarizatsiya qilingandan so'ng 1 postsinaptik neyronlarda neyronlarning qutblanishini saqlab turish, ortiqcha hujayra ichidagi Ca2+ natijasida neyronlarning o'limini oldini olish va strukturaviy moslashuvga yordam berish rolini o'ynaydi. dendritik tikanlar (Raefskyand Mattson, 2017).

Biroq, ba'zi hollarda bu ionning hujayra ichidagi kontsentratsiyasining haddan tashqari oshishi kuzatiladi va hujayralarga Ca2+ ning yuqori konsentratsiyasiga uzoq vaqt ta'sir qilish hujayra o'limini ko'rsatadigan bir nechta yo'llarni faollashtirish orqali zarar etkazishi mumkin (Ashrafi va boshq., 2020). Neyronlarda mitoxondrial bioenergetika va oksidlovchi stress, mitoxondrial Ca2+transporti bilan birga chambarchas bog'langan tarmoq hosil qiladi (Raefskiy va Mattson, 2017).

Hujayrada ATP yetishmasligi plazmamembranda va endoplazmatik retikulumda Ca2+ ortiqcha yuklanishida Ca2+ nasos faolligini susaytirishi mumkin. Oʻz navbatida, oksidlovchi stress mitoxondriyalarning ATP hosil qilish qobiliyatini cheklashi mumkin.

Bundan tashqari, Ca2+ ning mitoxondriyaga olib kirishi mitoxondriyal proton zanjirini ortiqcha yuklashi mumkin, bu esa mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tishiga va energiya inqirozi natijasida kelib chiqqan neyronlarning o'limiga olib kelishi mumkin (Raefsky va Mattson, 2017).

Shuni ta'kidlash kerakki, mitoxondrial biogenez yadro va mitoxondrialgenomlarni o'z ichiga olgan murakkab jarayon bo'lib, energiya talabining oshishiga javoban mitoxondrialmassaning ko'payishiga olib keladi.

1-toifa PPAR (PGC1) faollashtiruvchisi mitoxondriyal biogenezni tartibga solishda va oksidlovchi stressga javob berishda markaziy rol o'ynaydi (Grimm va Ekkert, 2017). Yadroda u 1 va 2 turdagi yadroviy nafas olish transkripsiya omillari bilan o'zaro ta'sir qiladi va yadro tomonidan kodlangan mitoxondrialgenlarning ifodalanishini keltirib chiqaradi.

Koaktiv mitoxondriyalarda TFAM bilan o'zaro ta'sirdan keyin transkripsiya. PGC1 faoliyati adenozinmonofosfat bilan faollashtirilgan kinaz va sirtuinlar (SIRT) kabi metabolik sensorlar tomonidan boshqariladi (Grimmand Eckert, 2017).

Sirtuinlar uzoq umr ko'rishda ishtirok etuvchi hujayra yo'llarini tartibga solishda muhim rol o'ynaydigan histon deasetilazlardir. Nikotinamid va oksidlangandadenin (NAD+) dinukleotid tomonidan SIRT faolligini tartibga solish uning metabolixomeostazdagi rolini, xususan SIRT1 va SIRT3 (Egea va boshq.) ta'kidlaydi.

Sitozolik va yadroviy joylashuvga ega SIRT1 miyada, xususan, prefrontal korteks, hipokampus va bazal gangliya kabi qarish bilan bog'liq neyrodegenerativ o'zgarishlarga yo'naltirilgan hududlarda ifodalanadi, shuning uchun hayvonlarning miyasida hujjatlashtirilgan SIRT1 faolligining pasayishi o'zgarishlar bilan bog'liq. neyronal plastisite va kognitiv pasayishda (Egea va boshq., 2015).

Mitoxondriyal joylashuvi bilan SIRT3 energiya almashinuvi va mitoxondrial funktsiyani trikarboksilik kislota aylanishi, oksidlovchi fosforillanish va oksidlanish kabi metabolik yo'llardan fermentlarni deatsetillash orqali tartibga soladi (Ansari va boshq., 2017).

Antioksidant fermenti superoksid dismutazni deatsetillash va faollashtirish orqali SIRT3 oksidlovchi stress sharoitida himoya ta'siriga ega (Ansari va boshq., 2017). Shunday qilib, ortib borayotgan SIRT3 ekspressiyasi neyron hujayralarini mikrogliya va mitoxondriyaga bog'liqapoptozning faollashishi natijasida kelib chiqqan oksidlovchi shikastlanishdan himoya qiladi (Jiang va boshq., 2017).

Altsgeymer bilan og'rigan bemorlarning miyasini neyropatologik baholash SIRT3 ifodasi va miya yarim korteksi tarkibining sezilarli darajada pasayishini ko'rsatdi, bu mitoxondriyal genlar ekspressiyasining pasayishi, kislorod iste'molining pasayishi va ROS shakllanishining oshishi bilan bog'liq edi (Li va boshq., 2018). ).

Mitoxondrial disfunktsiya natijasida yuzaga keladigan barcha o'zgarishlar oksidlovchi stress va neyroyallig'lanishning kuchayishi muhitini keltirib chiqaradi, astrositlarning neyrotrofik fenotipini assenariyga o'zgartiradi, bunda astrositlar tomonidan neyronlarga metabolik qo'llab-quvvatlashning buzilishi mavjud bo'lib, bu kognitiv funktsiya uchun zarurdir. .

For more information:1950477648nn@gmail.com