Rab va Arf oilalarining kichik GTPazalari: Neyrodegeneratsiyada hujayra ichidagi savdoning asosiy regulyatorlariⅡ

2. Neyrodegeneratsiyada Rab GTPazlari

Rab oilasining kichik GTPazalari vesikulyar tashish va membrana savdosini nazorat qilish uchun javobgardir. Ular ushbu transportning barcha bosqichlarini tartibga soladi; tashuvchilarning biogenezi, ularning sitoskeleton bo'ylab harakatlanishi va maqsadli membranalarda bog'lanishi [38,39]. Ras superoilasining qolgan a'zolari singari, Rab GTPazlarining faoliyati GEF, GAP va GDI tomonidan tartibga solinadi. RabGEFlarning ikkita asosiy oilasi tasvirlangan. Birinchisi, DENN domenini o'z ichiga olgan GEF oilasi bo'lib, u turli Rab GTPazalarini faollashtira oladi [40]. DENN to'g'ridan-to'g'ri Rab GTPases bilan o'zaro ta'sir qiluvchi katalitik domendir [40]. Ikkinchisi, Vps9 domenini o'z ichiga olgan GEF oilasi bo'lib, ular Rab5 GTPazalar uchun xosdir [41].

   Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi uchun jade cistanche uchun bosing

Ushbu ikkita oiladan tashqari, boshqa oqsillar Rab GTPazlari uchun GEF rolini o'ynashi ko'rsatilgan, masalan, Rab1 va Rab7 uchun GEF bo'lgan TRAPP I va Mon1/Ccz1 komplekslari [41]. Boshqa tomondan, GEFlar ular orasida past ketma-ketlik homologiyasiga ega bo'lsa-da, Rab GAPlar Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC)-domen GAPlari noyob oilasiga tasniflanadi. Odamlarda ushbu TBC domenini o'z ichiga olmaydigan yagona GAP mavjud - Rab3GAP kompleksi [41]. Afsuski, bir qancha Rab GTPazlari uchun GEF va GAPlar hali tasvirlanmagan [41,42]. Rab GTPazalar faollashuv holati (YaIM bilan bog'langan/GTP bilan bog'langan) bilan tartibga solinishdan tashqari, sitozol yoki membranalarda ham faol, ham faol bo'lmagan holatda bo'lishi mumkin.

Bu lokalizatsiya C-terminal sistein qoldiqlarining prenillanishi bilan boshqariladi. Vesikulyar tashish tugallangandan so'ng, Rab GTPazlari qayta ishlanishi va membranalardan sitozolga qaytarilishi kerak. GDIlar prenillangan va faol bo'lmagan (YaIM bilan bog'langan) Rab GTPazalari bilan bog'lanadi va keyin GTPazalar membranadan chiqariladi. Shunday qilib, Rab GTPazlarini qayta ishlash faqat vesikulyar tashish tugallangandan so'ng amalga oshiriladi va GTPaz GAP [41] tomonidan faolsizlantiriladi. Shunga qaramay, prenilatsiya Rab GTPazlarini tartibga soluvchi yagona post-translatsion modifikatsiya emas. Ba'zi Rabs p34cdc2 yoki PD bilan bog'liq kinaz LRRK2 [41,43] kabi kinazlar bilan fosforlangan bo'lishi mumkin. PD bilan bog'liq bo'lgan LRRK2 ning patogen variantlari bunday fosforlanishning kuchayishiga olib keladi. Ushbu translatsiyadan keyingi o'zgartirish switch II domenida sodir bo'ladi, bu GTPase regulyatorlari bilan o'zaro ta'siri uchun juda muhimdir. Xususan, fosforillanish GTPazning uning regulyatorlari bilan o'zaro ta'sirini kamaytiradi [43,44].

Yuqorida aytib o'tilganidek, Rab GTPases turli effektor molekulalar bilan o'zaro ta'sir qilish qobiliyati tufayli vesikulyar tashish va membrana savdosining barcha asosiy bosqichlarini boshqaradi [45]. Yuk tanlash, tomurcuklanma va palto shakllanishi uchun Rab GTPazlari TIP47 yoki retromer kabi oqsillar bilan o'zaro ta'sir qiladi. Masalan, Rab{2}}GTP kech endosomalarda TIP47 bilan o'zaro ta'sir qiladi, bu esa TIP47 ning tashish kerak bo'lgan yukga yaqinligini oshiradi [46]. TIP47 mannoz 6-fosfat retseptorlari (MPR) sitoplazmatik domenlarini taniydi va endosomalardan Golji kompleksiga tashishni faollashtiradi [46]. Yana bir misol - endosoma-Golji kompleksi transportida vositachilik qilish uchun Rab7 ning retromer kompleksi bilan o'zaro ta'siri [47]. Vesikulyar transportni tartibga solishga kelsak, Rab GTPazlari kinesinlar va dininlar kabi motor oqsillari bilan o'zaro ta'sir qiladi. Kinesinlar va dineinlar yukni mos ravishda mikronaychalarning plyus va minus uchlari tomon siljitish uchun harakatlantiruvchi kuchni yaratadigan konformatsion o'zgarishlarni keltirib chiqarish uchun ATP gidrolizidan foydalanadigan ATPazalardir [48].

Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A va 39B kabi Rab GTPazalari aktin filamentlari orqali organellalar va vesikulalarni tashish uchun V tipidagi miyozin bilan o'zaro ta'sir qiladi [49]. Masalan, Rab27A miyozin V turi va melanofilin bilan o'zaro ta'sir qiladi va melanosomalarni aktin filamentlari tomon o'tkazish uchun uchlamchi kompleks hosil qiladi [50]. Vesikulalarning qoplanishi va bog'lanishini nazorat qilish uchun Rab GTPazalari TRAPP, Exocyst yoki p115/Golgins kabi oqsillar bilan bog'lanadi. Bunga misol sifatida Rab1 ning p115 bilan o'zaro ta'siri bo'lib, u SNARE kompleksining shakllanishiga olib keladigan va Golji membranalarida COP I bilan qoplangan pufakchalarning joylashishini rag'batlantiradigan bog'lovchi oqsildir [51]. Bundan tashqari, Rab1 GM130 va GRASP65 kabi boshqa bog'lovchi omillar bilan ham o'zaro ta'sir qiladi, bu Golgi membranalarining vesikulalarining birlashishini osonlashtiradi [52].

Keyin GM130 Golji tuzilishini saqlash uchun javobgardir [52]. Ma'lumki, Rab GTPazlari Sro7 va Rabenosyn-5 kabi oqsillar bilan o'zaro ta'sir qiladi [45]. Misol uchun, Rab8 Sro7 bilan o'zaro ta'sir qiladi va SNARE oqsili funktsiyalarini hujayra membranalariga pufakchalar qo'shilishini tartibga soladi, Rabenosyn-5 Rab4 va/yoki Rab5ni birlashtirib, Rab va hVPS45 [53,54] o'rtasida bog'lovchi bo'lib xizmat qiladi. hVPS45-bog'langan Rabenosyn-5, so'ngra SNARElarni bog'laydi. Xulosa qilib aytganda, Rab GTPases yuklarni tanlash, shakllantirish, tashish, joylashtirish va vesikulalarni maqsadli membranalar bilan birlashtirishning asosiy regulyatorlari hisoblanadi. Nerv tizimida membrana savdosining ahamiyatini hisobga olgan holda, neyronlar oqsillar, organellalar va retseptorlarni akson va dendritlarda uzoq masofalar orqali tashishni boshqarish uchun maxsus mexanizmlarni ishlab chiqdilar. Rab GTPazalari sinaptik pufakchalarning qayta ishlanishini, ekzotsitozini va endositozini tartibga soladi; neyrotransmitterlarni ozod qilish; retseptorlarning harakatlanishi; va anterograd va retrograd aksonal transportlar [15].

Bundan tashqari, ular dendritlarning shoxlanishi va morfogenezida, neyritlarning o'sishida va rivojlanish jarayonida neyronlarning migratsiyasida ishtirok etadilar. Bunday jarayonlarning ahamiyatini hisobga olgan holda, Rab GTPazlarining disregulyatsiyasi AD, PD, amyotrofik lateral skleroz (ALS) va Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15] kabi turli neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq. ADda turli Rab GTPazalar Tau, APP, BACE1, -sekretaz, -sekretaz va A peptidlari kabi patologiyaga aloqador oqsillarni tashishda ishtirok etadi. Bundan tashqari, ushbu GTPazlarning ifodasi o'limdan keyingi AD miyasida o'zgaradi [55]. PDga kelsak, bu GTPazalar -sin ning transportini boshqaradi [56]. Bundan tashqari, Rab GTPazalari PD [57] da LRRK2 kinazdan kelib chiqadigan toksiklikka vositachilik qilishi mumkin. Yuqorida aytib o'tilganidek, ba'zi Rab GTPazlari LRRK2 ning substratlari bo'lib, bu fosforillanishdagi disregulyatsiya in vivo jonli ravishda neyrotoksiklikni va dopaminerjik neyronlarning degeneratsiyasini keltirib chiqarishi tasvirlangan [57,58]. Bu erda biz AD va PD ning boshlanishi va rivojlanishidagi asosiy Rab GTPazalarining o'ziga xos rollarini tasvirlaymiz (2-rasm).

2.1. Rab1

Rab1 GTPazalari endoplazmatik retikulum (ER) va GA o'rtasidagi ikki tomonlama transportni, shuningdek, Golji membranalarining shakllanishi, yaxlitligi va qayta ishlanishini nazorat qiladi [38,59]. Rab1 oilasi ikkita izoformdan iborat: Rab1A va Rab1B. Ikkala izoform uchun GEF TRAPP I hisoblanadi. TRAPP I Rab1 ni faollashtiradigan va ER-Golji transportida ishtirok etuvchi oqsillar majmuasidir [41,60]. Boshqa tomondan, Rab1 ning inaktivatsiyasi uchun mas'ul bo'lgan molekula TBC1D20 GAP [41,61]. Ko'pgina tadqiqotlar Golji membranalarining yaxlitligini saqlashda Rab1 va uning regulyatorlari muhimligini ta'kidlaydi.

Rab1A va Rab1B ning dominant-salbiy shakllarining haddan tashqari ko'payishi, ikkala GTPazaning kamayishi va TBC1D20 GAPning haddan tashqari ko'payishi GA ning parchalanishiga olib keladi [38]. 2.1.1. Rab1 va ER-Golgi Traffic Rab1 ER va GA o'rtasidagi transportni boshqaradi, chunki u p115 va GM130-GRASP65 bilan o'zaro ta'sirlashib, GAda ER-vesikulalarining birlashishiga yordam beradi [62-64]. Ushbu effektor molekulalar bilan o'zaro ta'siri orqali Rab1 GA membranalarining shakllanishi, yaxlitligi va qayta ishlanishini boshqaradi. Bir tomondan, Rab1 bu ER-GA trafigini boshqarish uchun vesikula bog'lovchi omil bo'lgan p115 oqsili bilan o'zaro ta'sir qiladi [65]. Boshqa tomondan, Rab1 GA dagi GM130-GRASP65 kompleksi bilan bog'langanda, u GA ning stackingini va vesikula bog'lanishini tartibga soladi [66,67].

GM130 Golji membranalarining yaxlitligi uchun javobgardir [52]. Bundan tashqari, p115 GM{3}}GRASP65 bilan GAda ER-vesikula sintezi uchun o'zaro ta'sir qilishi mumkin, deb ishoniladi [62,64]. Bundan tashqari, Rab1 GA va ER o'rtasidagi retrograd transportni ham boshqaradi. Buning uchun GTPaz GBF1 bilan o'zaro ta'sir qiladi, Arf1 GTPaz uchun GEF, COP I vesikulalarining biogenezida ishtirok etadi [68,69]. AD patogenezida Rab1 ning ER-GA trafigidagi roli hali aniq bo'lmasa-da, bu GTPaz PDda dopaminerjik neyronlarning yo'qolishini oldini olishi mumkinligi tasvirlangan [19]. PDda -sin neyrodegeneratsiyani qo'zg'atishi mumkin bo'lgan mexanizmlardan biri ER-GA trafigini inhibe qilishdir [19].

Yovvoyi tipdagi (WT) -syn, shuningdek, erta boshlangan PDni keltirib chiqaradigan mutant -synA53T ER-GA trafigini bloklaydi, ammo -synA53T bu blokirovkani WTga qaraganda tezroq boshlaydi. Kuper va uning hamkorlari Rab1 [19] ishtirokida bu sin-induktsiyali toksiklikning oldini olishini ko'rsatdi. Aslida, Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) va WT -syn yoki -synA53T ni ifodalovchi kalamush neyronlarining asosiy madaniyatlarida Rab1 ifodasi dopaminerjik neyronlarning yo'qolishini qutqardi [19]. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, Rab1 ER-GA trafigini boshqarishda himoya rolini o'ynashi mumkin va shuning uchun PDda neyrodegeneratsiyani oldini oladi. Rab1 va uning ER-GA trafigini boshqarishdagi funktsiyasi ham ALS bilan bog'liq. Ushbu neyrodegenerativ kasallikka sabab bo'lgan SOD1, TDP-43 yoki FUS oqsillari mutatsiyalari Rab1 ning noto'g'ri joylashishiga, shuningdek, ER-GA transportining buzilishiga va ER stressining kuchayishiga olib keladi [8]. Rab1 haddan tashqari ifodasi, aksincha, bu stressdan himoya rolini o'ynaydi [8,21].

2.1.2. Rab1 va GAning yaxlitligi

AD va PD patologiyalarining klassik belgilaridan tashqari, neyronlar ikkala holatda ham parchalangan GAni ko'rsatishi tasvirlangan [70]. Bu parchalanish turli sabablarga ko'ra, masalan, sitoplazmada oqsil agregatlarining mavjudligi, sitoskeletondagi o'zgarishlar yoki hujayra ichidagi savdoning noto'g'ri ishlashi bilan bog'liq. Shu munosabat bilan Martinez-Menarguez va boshqalar. Neyrodegenerativ kasalliklarda GA parchalanishining asosiy sababi hujayra ichidagi transportdagi o'zgarishlar ekanligini ta'kidlaydi [70]. Bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, neyrodejenerativ patologiyalarda Rab{3}} vositachiligidagi transport buzilishi GA parchalanishiga olib keladi [16,17,70]. AD holatida bu GA o'zgarishlari pTau darajalariga bog'langan [71,72].

2014 yilda Jiang va uning hamkorlarini o'rganish shuni ko'rsatdiki, GA parchalanishi Tau giperfosforilatsiyasidan oldin bo'lgan [71]. Ularning fikriga ko'ra, GA parchalanishi siklinga bog'liq kinaz-5 (cdk5) va ERK faollashishi orqali Tau fosforillanishiga yordam beradi. Bundan tashqari, AD bilan og'rigan bemorlarda NFT ta'siriga uchragan neyronlar NFT bo'lmagan neyronlarga nisbatan Goljida kattaroq nuqsonlarni ko'rsatadi [72]. NFT shakllanishidan oldin oraliq o'yin darajasini to'plagan neyronlar GAda oraliq nuqsonlarni ko'rsatdi [72]. Bu o'yinning progressiv to'planishi GAdagi tarkibiy o'zgarishlar bilan bog'liqligini qo'llab-quvvatlaydi. Anton-Fernandez va uning hamkorlariga ko'ra, bu o'zgarishlar oqsillarni qayta ishlash va savdosiga ta'sir qilishi mumkin va shuning uchun ular ADda neyron disfunktsiyasiga hissa qo'shishi mumkin [72]. Bundan tashqari, inson Tau va kalamush korteksining birlamchi neyronlarini ifodalovchi HeLa hujayralarida Rab1A ning haddan tashqari ko'payishi GA parchalanishini oldini oldi, GTPaza siRNA tomonidan o'chirilishi esa uning parchalanishiga olib keldi [16,17].

Ular Rab1A ning kalamush korteksidan neyronlarning birlamchi madaniyatlarida GM130 bilan birgalikda joylashishini kuzatdilar [16]. Rab1A ovozini o'chirishning yana bir ta'siri Tau sekretsiyasini tartibga solish edi. Shunday qilib, mualliflar Rab1 ADda Golji dinamikasi va Tau sekretsiyasini modulyatsiya qilish uchun terapevtik maqsad bo'lishi mumkinligini taklif qildilar [16]. Xulosa qilib aytganda, GA fraksiyasi Tau fosforillanishi [71], NFTda pTau to'planishi [72] va Tau sekretsiyasi [16] bilan bog'liq. Shunday qilib, Rab1 GTPase regulyatsiyasi bunday neyrodegenerativ jarayonlarni modulyatsiya qilishi mumkin. PDga kelsak, dopaminerjik neyronlar ham GA parchalanishini ko'rsatadi. Xususan, inson-sinni haddan tashqari ko'rsatadigan substantia nigra par compacta tarkibidagi dopaminerjik neyronlar GA parchalanishini ko'rsatadi, bu Rab1A haddan tashqari ifodalanganda kamayadi [17].

Bundan tashqari, GA parchalanishini saqlab qolishdan tashqari, dopaminerjik neyronlarda Rab1A haddan tashqari ekspressiyasi vosita funktsiyalarining yaxshilanishiga olib keldi. Aksincha, chop etilmaydigan Rab1A (Rab1A-∆CC) ning haddan tashqari ifodalanishi GA ni parchalanishdan qutqara olmadi. Bu Rab1A ning GA yaxlitligini saqlashda va natijada vosita funktsiyalarini boshqarishda muhimligini ko'rsatdi [17]. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, Rab1A GTPase haddan tashqari ekspressiyasi ushbu patologiya uchun terapevtik yondashuv bo'lishi mumkin. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda PD bilan og'rigan odamning qora qora qismidagi dopaminerjik neyronlar tahlil qilindi va ular GA parchalanganligini va omon qolgan neyronlar Rab1 GTPazning yuqori darajada haddan tashqari ko'payishini ko'rsatdi [18].

Mualliflarning fikriga ko'ra, Rab1 ning haddan tashqari ifodalanishi taklif qilingan ikkita nazariy mexanizm orqali GA parchalanishiga olib kelishi mumkin: (1) haddan tashqari ifodalangan Rab1 ER-Golji transportini o'zgartirishi mumkin, shuning uchun GAda nomutanosiblikni keltirib chiqarishi mumkin; (2) Rab1 Golgin-84 bilan o'zaro aloqada bo'lishi mumkin, bu parchalanishni keltirib chiqaradi [18]. Umuman olganda, PDda GA parchalanishini qo'zg'atish yoki oldini olishda Rab1 ning roli bo'yicha tafovutlar mavjud. AD va PDdan tashqari, ALS GA parchalanishini ko'rsatadigan yana bir neyrodegenerativ kasallikdir. Buning asosiy sababi Rab1 ga bog'liq bo'lgan sekretsiya yo'lidagi buzilishlardir [70]. Shunday qilib, Rab1 va uning GA yaxlitligini saqlashdagi roli turli neyrodegenerativ kasalliklarda ishtirok etadi.

2.1.3. Rab1 va avtofagosomani boshqarish

Rab1 GTPaz, Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 va Rab33B kabi boshqa Rab GTPazalar bilan birga, autofagiya bilan bog'liq protein 9 (Atg9) ni jalb qilish orqali boshida autofagosoma [73] shakllanishida ishtirok etadi. membranalarni fagoforga o'tkazish uchun mas'ul bo'lgan transmembran oqsili, bu avtofagosoma shakllanishidan oldingi tuzilishdir [74,75]. Yuqorida aytib o'tilganidek, -syn haddan tashqari ifodasi GA parchalanishiga olib keladi. Bu SKNSH inson neyroblastoma hujayralari qatori, HeLa, HEK293 va M{16}}syn sichqonlarida autofagiyaning disregulyatsiyasiga olib keladi [20]. Uinslou va uning hamkasblari -syn Rab1A/Atg9 o'qi faoliyatini o'zgartirishini ta'rifladilar. Rab1A ni o'chirishda va -sinni haddan tashqari ifodalashda Atg9 oqsili perinuklear holatda lokalizatsiya qilishni to'xtatdi va diffuz taqsimotga o'tdi, natijada autofagosoma shakllanishi kamayadi [20]. Shunday qilib, Rab1A faolligining oshishi autofagiyaga yordam berishi va shuning uchun kasallikning og'irligini kamaytirishi mumkin, chunki bu mexanizm oqsil agregatlarini qayta ishlash va yo'q qilish uchun ishlatilishi mumkin.

2.2. Rab5

Rab5 endotsitozda muhim rol o'ynaydi, erta endosomalarni hosil qilish uchun plazma membranasidan keladigan endositik vesikulalarning birlashishi uchun javobgardir. Ushbu mexanizm orqali Rab5 membrana retseptorlarini ichkilashtirish va savdosini tartibga soladi [76]. Rab5 uchun tavsiflangan ikkita GEF Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) va Rabex5 hisoblanadi. RIN3 RIN1 va RIN2 bilan birgalikda GEFning RIN oilasiga kiradi. Uchalasida ham Vps9 domeni mavjud, u Rab{11}}maxsus GEF katalitik domeni [77]. Rabex5ga kelsak, u Vps9 domenini o'z ichiga olgan GEFlarning eng yaxshi tushunilgan a'zosidir. Katalitik domendan tashqari, Rabex5 Rab5 effektor molekulasi bo'lgan Rabaptin5 bog'lovchi joyini o'z ichiga oladi. Shunday qilib, Rabex5 Rab{21}}regulyatsiya qilingan Rabaptin5 bilan mahkam bog'lanadi, bu esa o'z navbatida Rabex5 GEF faoliyatini tartibga solib, fikr-mulohaza zanjirini hosil qiladi [78]. Rab5 erta endosomalarda Rabaptin5 ni jalb qiladi, ikkinchisi membranalarning biriktirilishi va birlashishi uchun javobgardir [79].

Faollashtirilgandan so'ng, Rabex5 / Rab5 / Rabaptin5 kompleksi endotsitik vesikulalar va erta endosomalarda lokalizatsiya qilinadi [79-81]. Uch molekula faol Rab5 maqsadli lokalizatsiyasiga erishgandan so'ng uni barqarorlashtirish uchun ishlaydi va bu yo'lni kuchaytiradigan ijobiy geribildirim halqasini hosil qiladi [38]. Yuqorida tavsiflangan Rabaptin5 [79] ga Rab5 signali berganidek, Rab5 PI3K hVPS34-p150 kompleksi orqali signal berishi mumkin, bu esa erta endosomalarda PI3P darajasini oshiradi [25,82,83]. Ushbu PI3P EEA1 ni, boshqa Rab5 effektor molekulasini jalb qilishga imkon beradi, bu endositik vesikulalarning dastlabki endosomalar bilan birlashishidan oldin joylashishini tartibga soladi [84]. Bundan tashqari, hVPS{22}}p150 TBC1D2 GAPlarni faollashtirish orqali salbiy teskari aloqa aylanishini faollashtirishi mumkin, natijada Rab5 GTPase inaktivatsiyasiga olib keladi [85].

TBC domenini o'z ichiga olgan GAPlar TBC1D3, RUTBC3 va USP6NL Rab5 GAPlar sifatida tavsiflangan [12,41]. Rab5 ning neyrodegenerativ kasalliklardagi roli endosomal savdo bilan chegaralangan. Shu munosabat bilan turli tadqiqotlar AD [12,22,86-91] da, shuningdek, PD ning sichqon modellarida [12,92,93] Rab5 faolligining oshishi aniqlangan. Xantington kasalligida (HD) Rab5 erta endosomalarning harakatchanligini ham nazorat qiladi. HD GA va vesikulalarda joylashgan huntingtin (Htt) oqsilidagi mutatsiyalar natijasida yuzaga keladi. Htt Htt bilan bog'langan protein 40 (HAP40) bilan kompleks hosil qiladi va Rab5 ning effektor molekulasi bo'lib xizmat qiladi [94]. HDda HAP40 yuqori tartibga solinadi va Htt-HAP40 kompleksi buziladi. Natijada, erta endosomalarning harakatchanligi pasayadi [94]. Shunday qilib, Rab5 HD da endosomal harakatchanlikni yaxshilash uchun terapevtik maqsad bo'lishi mumkin.

2.2.1. Rab5 va APP Processing

Endositik savdodagi anomaliyalar AD ning asosiy xususiyatlaridan biri bo'lib, Kataldo va hamkorlarning fikriga ko'ra, ular A konlaridan oldinroqdir [95]. Keyingi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Rab5 haddan tashqari ekspressiyasi endosomalarda APPning yuqori faol qayta ishlanishini oshirish orqali bunday endositik anomaliyalarni ko'paytirishi mumkin [22]. Sichqoncha hujayralarida Rab5 ning haddan tashqari ko'payishi AD bilan bog'liq endositik o'zgarishlarni keltirib chiqardi, masalan, AD miyasining neyronlarida kuzatilganlarga o'xshash katta endosomalarning mavjudligi [22]. Bundan tashqari, Rab5 haddan tashqari ifodasi A 1-40 va A 1-42 sekretsiyasi [22] darajasidan 2,5 barobar oshdi.

Mualliflar CTF darajasining oshishini ham kuzatdilar. Ushbu CTF'lar erta endosomalar bilan birgalikda joylashadi, bu endosoma yo'li, CTF generatsiyasi va A ishlab chiqarish o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlikni ko'rsatadi. Shu sababli, ADda kuzatilgan endosoma anomaliyalari APP proteolizidagi nuqsonlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin [22]. Bu shuni ko'rsatadiki, Rab5 APPni qayta ishlashni boshqarishda va shunga mos ravishda A 1-40 va A 1-42 avlodlarida tegishliligi tufayli terapevtik maqsad bo'lishi mumkin. Plekstrin homologiyasi va fosfotirozin bilan bog'lovchi domen va leysin fermuar motivini o'z ichiga olgan adapter oqsilini (APPL1) jalb qilishda CTF ning roli ham tavsiflangan [91]. Endosomalarda APPL1 faol Rab{9}}GTPni barqarorlashtiradi, bu esa patologik tartibga solinmagan endositozga olib keladi [91].

Rab5 ning endosoma yo'lidagi rolini hisobga olgan holda, Grbovich va uning hamkorlari endosomalardagi tartibsizliklar CTF ning ko'payishiga olib kelishini himoya qiladilar [22] va Kim va hamkorlar CTFlar bu endosomal buzilishlarni keltirib chiqarishini himoya qiladilar [91]. Bundan tashqari, BACE1 ning shRNK ovozsizlanishi endositik nuqsonlarni qaytardi, bu esa APP proteolizi endotsitik nuqsonlarning sababi bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi [96]. Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqotlar ijobiy teskari aloqa davriga ishora qiladi, bunda APPni qayta ishlash endosoma yo'lining disregulyatsiyasiga olib kelishi mumkin va endotsitik yo'ldagi nuqsonlar o'z navbatida APPni qayta ishlashni oshirishi mumkin.

2.2.2. Rab5 va Axeonal

Tashish Oddiy bazal oldingi miya xolinergik neyronlarida (BFCN) nerv o'sish omili (NGF) aksonal uchlarida TrkA retseptorlarini bog'laydi va faollashtiradi. Keyin NGF-TrkA kompleksi Rab5 vositachiligidagi endositoz orqali ichkilashtiriladi. Endosomalar retrograd yo'nalishda mikrotubulalar orqali hujayra tanasiga o'tkaziladi, bu erda o'sish va differentsiatsiya signallari yadroga tarqaladi [12]. Patologik sharoitda BFCN neyronlarida Rab5 ning haddan tashqari faollashishi kuzatiladi, bu esa kattaroq erta endosomalarga olib keladi. Ushbu endosomalar NGF signallarining retrograd aksonal tashishiga xalaqit beradi. Bundan tashqari, Rab5 faolligining oshishi motor oqsillariga ham ta'sir qilishi mumkin, aksonal transportni o'zgartiradi va hujayra tanasiga trofik signallarni tashishdagi nuqsonlar neyron atrofiyasiga olib keladi [12].

Shu munosabat bilan, GEF RIN3 trofik signallarni tashishda Rab5 ning haddan tashqari faollashishi bilan bog'liq edi [77,97]. Bundan tashqari, genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotlari (GWAS) RIN3 ni AD rivojlanish xavfi bilan bog'ladi [12,98-100]. Biroq, RIN3 funktsiyasi va ifodasi ADda o'zgarganmi yoki yo'qmi va boshqa Rab5 GEFs ADda Rab5 haddan tashqari faollashuviga asoslanadimi yoki yo'qligini aniqlab olish kerak. Shunga qaramay, Rab5ning haddan tashqari faollashuvini tushuntirishi mumkin bo'lgan boshqa mexanizm mavjud. Yuqorida aytib o'tilganidek, CTF endosomalarga APPL1 ni jalb qiladi, bu esa Rab{16}}GTPni barqarorlashtiradi. Ushbu kompleks tartibga solinmagan endositik yo'llarga, shuningdek, aksonal transportning o'zgarishiga olib keladi [12,91]. PDga kelsak, inson -sinni konstitutsiyaviy ravishda ifodalovchi sichqon modellari Rab5 ning -singa bog'liq faollashuvini ko'rsatdi, bu esa Rab5 va dinein kompleksida disregulyatsiyaga olib keladi va bu endosoma disfunktsiyasiga olib keladi. Bu retrograd aksonal transportdagi disregulyatsiyani va natijada PDda neyron atrofiyasini tushuntiradigan asosiy mexanizm bo'lishi mumkin [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPase vesikulyar transportni, xususan, kechki endotsitik yo'lni tartibga soladi [101]. U endosomalarning kamolotida, endosomalar va lizosomalarni tashishda, kech endosomalar va lizosomalarning birlashishida va lizosomal biogenezda asosiy rol o'ynaydi [26,101,102]. Rab7 shuningdek, avtofagosomalarning harakatida ishtirok etadi [103]. Ushbu jarayonlarning ahamiyatini hisobga olgan holda, Rab7 saraton [26] va neyrodegeneratsiya [104] uchun terapevtik maqsad sifatida taklif qilingan. Rab7 faollashuviga GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106] vositachilik qiladi. Mon1-Ccz1 ning Rab7 faollashuviga vositachilik qilish mexanizmi uning Rab5 ning effektor molekulasi boʻlish va erta endosomalarda PI3P bilan oʻzaro taʼsir qilish qobiliyatidan iborat [102,107].

Shunday qilib, Rab5 va Rab7 o'rtasida almashinuv mavjud va endosoma erta endosomadan kech endosomaga o'tadi [105,107]. Boshqa tomondan, Rab7 uchun tavsiflangan GAPlar TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 va EVI5-L [41]. Kech endosomalar va lizosomalardagi Rab{13}}GTP o'zining effektor molekulasi orqali Rab bilan o'zaro ta'sir qiluvchi lizosomal oqsil (RILP) haqida signal berishi mumkin [108]. RILP dynein-dinactin motor komplekslarini jalb qiladi va natijada endosomalar mikronaychalarning minus uchiga ko'chiriladi [109]. FYVE va o'ralgan domenli domenni o'z ichiga olgan protein 1 (FYCO1) Rab7 ning yana bir effektor molekulasi bo'lib, mikronaychalarning ortiqcha uchi tomon vesikulyar tashishda vositachilik qiladi [110]. Bundan tashqari, FYCO1 Rab7 va avtofagosomaning etukligi uchun javobgar bo'lgan LC3 oqsili bilan kompleks hosil qiladi [111].

Ushbu kompleks hosil bo'lgach, autofagik pufakchalar mikrotubulaning ortiqcha uchiga ko'chiriladi [110]. Asab tizimiga kelsak, avtofagiya ham, Rab7 tomonidan boshqariladigan endolizosomal trafik ham AD, PD, HD yoki Charcot-Marie-Tooth 2B (CMT2B) [104,112] kabi patologiyalar bilan bog'liq. Rab7 ADda A pufakchalari [23] yoki Tau sekretsiyasi [29] va PDda -sin klirensi [30] kabi zaharli peptidlarning tashishida ishtirok etadi.

2.3.1. Rab7 va TraToksik peptidlarning ajralishi

ADda A to'planishi APPni qayta ishlashdagi tartibsizlik, shuningdek toksik oligomerlarni yo'q qilishdagi nuqson oqibati bo'lishi mumkin [113]. Shuning uchun Rab5 va Rab7-boshqariladigan endolizosomal trafik A kabi zaharli peptidlarni tozalash uchun muhimdir. Shu munosabat bilan, N2a neyroblastoma sichqoncha hujayralari qatorida, shuningdek, sichqonlardan olingan birlamchi neyronal madaniyatlarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, A 1-42 Rab5-musbat erta endosomalarda boshlang'ich holatlarda va keyinroq, Rab{6}}musbat kech endosomalarda [23]. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, endositik yo'l A ni tozalash va / yoki yo'q qilishda faol ishtirok etadi.

Rab5 va Rab7 ning dominant-salbiy shakllarining haddan tashqari ko'payishi, ularning effektor molekulalari orqali signalni bog'lay olmaydi va uzata olmaydi, bu GTPazlarning endosomalardagi A 1-42 monomerlari va oligomerlari bilan kolokalizatsiyasini inhibe qildi [23]. Bu GTPazlarning va endositozning A klirensida ishtirok etishini qo'llab-quvvatlaydi. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Rab5- va Rab{6}}vositachiligida tartibga solinmagan endolizosomal yo'l toksik ta'sirga ega [24,87,88]. O'limdan keyingi AD miyalari Rab5 va Rab7 oqsillari darajasining oshishini ko'rsatdi [87,88]. Bundan tashqari, kalamush po‘stlog‘idagi birlamchi neyronlarda o‘tkazilgan tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, Rab{15}} va Rab{16}}A 1-42 ning faol ichkilashtirilishi neyronlarning o‘limiga olib keladi [24] va endositozning umumiy inhibitori fenil arsin oksidi (PAO) toksiklikni susaytirdi.

Bu natijalar shuni ko'rsatadiki, Rab{0}} va Rab7- vositachiligidagi endositozni blokirovka qilish ADda neyronlarning o'limini oldini olish uchun terapevtik strategiya bo'lishi mumkin [24]. Tauga kelsak, tez progressiv AD va 5XFAD sichqonlari miyasi bo'lgan bemorlarning miyalarida pTau bilan kolokalizatsiyalangan Rab7A oqsilining ko'payishi kuzatildi [28]. Bundan tashqari, birlamchi kortikal neyronlar va HeLa hujayralarida Rab7A haddan tashqari ekspressiyasi Tau sekretsiyasini keltirib chiqardi [29]. Aksincha, Rab7A jimligi, shuningdek uning dominant-salbiy shaklining haddan tashqari ifodalanishi Tau sekretsiyasini qisman blokirovka qildi [29]. Bu ma'lumotlarning barchasi Rab7 disregulyatsiyasi Tau to'planishiga, shuningdek, ADda toksik ta'sirining tarqalishiga yordam berishi mumkinligini anglatishi mumkin [114].

2.3.2. Rab7 va Membrananing endolizosomal savdosi Receptorlar

Endolizosomal yo'l disfunktsiyasi PD bilan bog'liq va bu yo'lda ishtirok etuvchi genlar ushbu patogenez bilan bog'liq edi [115]. Lrrk, D. melanogasterdagi LRRK2 kinazining gomologi, kech endosomalar va lizosomalar membranalarida Rab7 bilan o'zaro ta'sir qiladi va lizosomalarning Rabga bog'liq perinuklear lokalizatsiyasini inhibe qilishi ko'rsatilgan [116]. Aksincha, Lrrk ning mutant shakli, patogen LRRK2G2019S ga o'xshash, lizosomalarning perinuklear to'planishiga yordam beradi. Shunday qilib, Rab7 va LRRK2G2019S PDda disfunktsional endolizosomal yo'lning asosini tashkil qilishi mumkin [116].

LRRK2 epidermal o'sish omili retseptorlarining (EGFR) Rabga bog'liq endositik harakatini tartibga solishi ta'riflangan [31]. Mutant LRRK2G2019S ifodasi endosomal EGFR ning ertadan kechgacha savdosi kechikishiga va natijada EGFR degradatsiyasining kechikishiga olib keldi. Ushbu nuqsonlar Rab7 ning konstitutsiyaviy faol shaklini haddan tashqari ifodalash orqali qaytarildi [31]. Rab7 ning retseptorlarning savdosini tartibga solish qobiliyati allaqachon ko'p skleroz (MS) uchun terapevtik yondashuvlarda qo'llanilgan [33]. Rab7 ning haddan tashqari ko'payishi Toll-like retseptorlari (TLR) mavjudligini tartibga solishi va shuning uchun yallig'lanish reaktsiyasini nazorat qilishi mumkin [33]. Biroq, Rab7 retseptorlari savdosini tartibga soluvchi yagona Rab GTPase emas.

Masalan, Rab11 endosomalar orqali TLR savdosini nazorat qiladi [117]. Shu munosabat bilan, Evi5, Rab11GAP-da o'ziga xos yagona nukleotid polimorfizmlari (SNP) mavjudligi MS rivojlanishiga yuqori sezuvchanlik bilan bog'liqdir [118]. Bu shuni ko'rsatadiki, Rab11 tug'ma immunitetga ta'sir qiluvchi TLR retseptorlarini qayta ishlay oladi. Yaqinda Evi5 MS [119] bilan bog'langan va u kasallik uchun marker sifatida ishlatilgan [120]. Ushbu ma'lumotlar neyrodegenerativ kasalliklarda retseptorlarni qayta ishlashga yordam beradigan yondashuv sifatida Rab GTPases signalizatsiya regulyatsiyasini o'rganishga taklif qiladi.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

Parkin PD bilan bog'liq bo'lgan ubiquitin E3 ligazasidir, chunki bu fermentdagi mutatsiyalar kasallikning rivojlanishi uchun ikkinchi eng keng tarqalgan genetik xavf omilidir [121]. Rab7 K38 qoldig'ining ubiquitinatsiyasi Rab7 ni faol shaklda ushlab turadi va natijada endositik transportga ta'sir qiladi [32]. Funktsional Parkin etishmovchiligi bo'lgan va Rab7K38R mutantini haddan tashqari ifoda etuvchi hujayralardagi birlamchi fibroblast kulturalari bilan o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, bu holatlarda Rab7 uning effektor molekulasi Rab7-o'zaro ta'sir qiluvchi lizosomal oqsil (RILP) bilan bog'lanish qobiliyatini ko'rsatdi. kamayadi [32]. RILP - bu Parkin/Rab7 o'qi signalini uzatishda ishtirok etadigan Rab7 effektor molekulasi.

Xususan, RILP dynein-dinactin motor komplekslarini jalb qiladi, shunda vesikulalar mikronaychalarning minus uchiga ko'chiriladi [108,109]. Song va hamkorlarning fikriga ko'ra, Rab7 disregulyatsiyasi Parkin-/- hujayralaridagi endositik o'zgarishlarning asosiy sababi bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, Parkin / Rab7 / endositoz o'qining ushbu tartibsizligi PD patologiyasining rivojlanishiga yordam berishi mumkin [32].

2.3.4. Rab7 va Autofagiya

Rab7 o'zining faol shaklida avtofagosoma shakllanishini, shuningdek, uning kamolotini va mikronaychalar tomon o'tishini tartibga solishi mumkin [104]. Rab7 va uning avtofagiyadagi rolini o'rganish neyrodegenerativ kasalliklarni davolash strategiyalarini ishlab chiqishga yordam berishi mumkin [104]. Rab7 CMT2B neyrodegenerativ kasalligida autofagiya bilan bog'liq. Ushbu patologiya Rab7 ning turli xil noto'g'ri mutatsiyalari tufayli yuzaga keladi, bu Rab7 ning avtofagik bo'linmalarga lokalizatsiyasining pasayishiga va autofagiyaning pasayishiga olib keladi [8,34]. Ta'riflanishicha, CMT2B Rab7 disfunktsiyasining bevosita natijasidir, garchi patologiya Rab7 funksiyasining yo'qolishi tufayli otofagik yo'lning qisqarishi oqibati ekanligini hali aniqlab olish kerak bo'ladi [8].

PD bilan bog'liq holda, HEK293 va D. melanogaster -synA53T bilan olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Rab7 haddan tashqari ekspressiyasi -syn agregatlarini tozalashga yordam beradi [30]. Bundan tashqari, mualliflar Rab7 inson qora moddasidagi neyromelanin granulalarida lokalizatsiya qilinganligini aniqladilar [30]. Rab7/neyromelanin granulalari avtofagosomaga o'xshash himoya organellalardir. Rab7 bu granulalarning biogenezida va -sin agregatlarini tozalashda ishtirok etadi [30]. Bundan tashqari, D. melanogasterda Rab7 haddan tashqari ekspressiyasi fenotipni qutqardi va tayanch-harakat etishmovchiligini yaxshiladi [30]. Shunga qaramay, Rab7 avtofagiya orqali -sin klirensini boshqarish uchun tavsiflangan yagona Rab GTPase emas. So'nggi paytlarda Rab27b endolizosomal harakatni va shu bilan autofagiya orqali -sin sekretsiyasi va tozalanishini nazorat qilishi ko'rsatilgan [122].

Shunga ko'ra, Rab27b ning shRNK tomonidan o'chirilishi erimaydigan -sinning hujayra ichidagi darajasini oshirdi. Bundan tashqari, PD bilan og'rigan bemorlarning o'limdan keyingi miyalarida Rab27b [122] protein miqdori ortgan. Garchi ular autofagik jarayonlar bilan bog'liq bo'lmasa-da, boshqa Rab GTPazalar ham -sin gomeostazida ishtirok etadi; ularning ba'zilari agregatlarning tozalanishini, boshqalari esa ularning shakllanishini ma'qullaydi. Masalan, Rab39B klassik tarzda GA va post-sinaptik membrana o'rtasidagi transportni tartibga soladi. PDda Rab39B mutatsiyalari GTPaza funktsiyasining yo'qolishiga va natijada -sin gomeostazining disregulyatsiyasiga olib keldi [123,124].

Aksincha, PD bilan og'rigan bemorlar Rab35 ning ortib borayotgan darajasini ko'rsatdilar, bu esa -synA53T ning to'planishi va sekretsiyasini kuchaytiradi [125]. Bundan tashqari, birlamchi hujayra madaniyati va in vivo tajribalar LRRK2-vositachilik qilgan Rab5 disregulyatsiyasi kuchli neyrotoksiklikni va dopaminerjik neyronlarning yo'qolishiga olib kelganligini ko'rsatdi [57,58].

nima uchun cistanche iste'mol qilish Altsgeymer va Parkinson kasalligining oldini oladi

Cistanche tarkibida neyroprotektiv ta'sirga ega bo'lgan bir nechta faol birikmalar mavjud bo'lib, ular Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligining rivojlanishini oldini olishga yoki sekinlashtirishga yordam beradi. Ushbu birikmalar neyronlarni shikastlanishdan himoya qiladigan va miyadagi yallig'lanishni kamaytiradigan yallig'lanishga qarshi va antioksidant xususiyatlarga ega ekanligi aniqlangan echinacoside, acteosid va verbascoside kiradi. Bundan tashqari, sistanche Altsgeymer kasalligida kamayishi mumkin bo'lgan o'rganish va xotira uchun muhim bo'lgan neyrotransmitter - atsetilxolin darajasini oshirishi ko'rsatilgan. Ushbu kasalliklarning oldini olish uchun sistanchening potentsial afzalliklarini to'liq tushunish uchun ko'proq tadqiqotlar talab qilinsa-da, bu dastlabki topilmalar umid baxsh etadi.

Malumot

19. Kuper, AA; Gitler, AD; Cashikar, A.; Haynes, CM; Hill, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; va boshqalar. Alfa-sinuklein ER-Golgi trafigini bloklaydi va Rab1 Parkinson modellarida neyron yo'qolishini qutqaradi. Fan 2006, 313, 324–328. [CrossRef]

20. Uinslou, AR; Chen, C.-V.; Korrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lixtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; va boshqalar. -Sinuklein makroautofagiyani buzadi: Parkinson kasalligiga ta'siri. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorti, V.; Parax, S.; Toth, RP; Sautem, KA; Maklin, Kaliforniya; Qulf, P.; King, A.; Farg, MA; va boshqalar. Rab{9}}bog'liq ER-Golji transport disfunktsiyasi SOD1, TDP-43 va FUS bilan bog'liq ALSda keng tarqalgan patogen mexanizmdir. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovich, OM; Metyus, Bosh vazir; Jiang, Y.; Shmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nikson, RA; Kataldo, AM Rab5-endositik yo'lning yuqori regulyatsiyasi hujayra ichidagi beta-parchalangan amiloid prekursor oqsili karboksil-terminal fragmenti darajasini va Abeta ishlab chiqarishni oshiradi. J. Biol. Kimyo. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Chjan, Y.; Liu, MJ; Xu, X.; Bu, G. Apolipoprotein E izoformlari bilan amiloid-endotsitik savdo va lizosomal degradatsiyani differentsial tartibga solish. J. Biol. Kimyo. 2012, 287, 44593–44601. [CrossRef]

24. Song, MS; Beyker, GB; Todd, KG; Kar, S. -amiloid{2}} ichkilashuvining inhibisyonu kalamush kortikal madaniyatli neyronlarda endosoma-lizosomal tizimni barqarorlashtirish orqali neyronlarning o'limini susaytiradi. Neuroscience 2011, 178, 181-188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooli, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Fosfatidilinositol 3-fosfat erta endosomalarning mikrodomenlarida uchraydi. Gistokimyo. Hujayra Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. RAB7 oqsilining o'simta rivojlanishidagi roli va sisplatin kimyoviy rezistentligi. Saraton 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Kabrera, M.; Perz, A.; Broker, C.; Ostrovich, C.; Engelbrext-Vandre, S.; Ungermann, C. Mon1-Ccz1 kompleksi kech endosomali Rab7 homologi Ypt7 ning GEF hisoblanadi. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafar, S.; Yunas, N.; Korreya, S.; Shafiq, M.; Tohir, V.; Shmitz, M.; Ferrer, I.; Andreoletti, O.; Zerr, I. Creutzfeldt-Jakob kasalligi va Altsgeymer kasalligida Rab7a va Tau ning shtammga xos o'zgartirilgan tartibga soluvchi javobi. Mol. Neyrobiol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriges, L.; Muhammad, N.; Dejardin, A.; Lippe, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A tau sekretsiyasini tartibga soladi. J. Neyroxim. 2017, 141, 592–605. [CrossRef]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Olxo'ri, S.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fenskiy, L.; May, C.; Markus, K.; Voigt, A.; va boshqalar. Rab7 -sinuklein agregatlarining klirensini induktsiya qiladi. J. Neyroxim. 2016, 138, 758–774. [CrossRef]

31. Gomes-Suaga, P.; Rivero-Rios, P.; Fdez, E.; Blanka Ramires, M.; Ferrer, I.; Ayastui, A.; Lopes De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 Rab7 faolligini pasaytirish orqali kech endosomal tomurcuklanmaya to'sqinlik qilib, degradativ retseptorlari savdosini kechiktiradi. Hum. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Song, P.; Traykovich, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin Endosomal tashkilot va Endo-lizosomal yo'lning funktsiyasini modulyatsiya qiladi. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Kammings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis eruvchan mahsulotlar Rab7b ifodasini keltirib chiqaradi va inson dendritik hujayralarida TLR4 javoblarini cheklaydi. Genlar immun. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Kolekkiya, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Periferik neyropatiyada otofagiyaning o'zgarishi Charcot-Marie-Tooth turi 2B. Autofagiya 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Xill, K.; Li, Y.; Bennet, M.; Makkay, M.; Chju, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kan, RA Munc18 O'zaro ta'sir qiluvchi oqsillar: Altsgeymerning kashshof oqsilining harakatini tartibga soluvchi ADP-ribosilatsiya omiliga bog'liq bo'lgan qobiq oqsillari. J. Biol. Kimyo. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirshner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Chjan, L. Hindiston yong'og'i yog'i ADP-ribosilatsiya omili 1 (ARF1) ni inhibe qilish orqali amiloid prekursor oqsili (APP) va amiloid peptidlari sekretsiyasini kamaytiradi. Miya Res. 2019, 1704, 78–84. [CrossRef]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Kolduell, KA; Caldwell, GA Altsgeymer va Parkinson kasalliklarida neyrodegeneratsiya modellarida VPS vositachiligidagi neyroproteksiyaning alohida funktsional rollari. Hum. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Gud, B.; Liu, S.; Storri, B. Rab oqsillari Golji kompleks strukturasining asosiy determinantlari sifatida. Kichik GTPazalar 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Xiragi, S.; Fukuda, M. Rab kichik GTPazlar oilasi: ularni tartibga solish va funktsiyalari bo'yicha yangilangan ko'rinish. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [CrossRef]

40. Marat, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN domen oqsillari: Rab GTPazlarining regulyatorlari. J. Biol. Kimyo. 2011, 286, 13791–13800. [CrossRef]

41. Myuller, deputat; Goody, RS Rab faolligini GEF, GAP va GDI tomonidan molekulyar nazorat qilish. Kichik GTPazalar 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch, D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimling, N.; Fries, T.; Brokmeyer, A.; Janning, P.; Gud, B.; Itzen, A.; Myuller, deputat; va boshqalar. Kichik GTPazalar uchun noma'lum GEFlarni identifikatsiya qilish uchun ochiladigan protsedura. Kichik GTPazalar 2016, 7, 93–106. [CrossRef]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Daddi, G.; Uilson, S.; va boshqalar. Fosfoproteomika shuni ko'rsatadiki, Parkinson kasalligi kinazasi LRRK2 Rab GTPazlarining bir qismini tartibga soladi. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernandes, B.; Ordonez, AJL; Ramirez, MB; Gomes-Suaga, P.; Vashbyusch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; va boshqalar. Parkinson kasalligi bilan bog'liq bo'lgan LRRK2 mutatsiyalari Rab8a fosforilatsiyasi orqali sentrosoma nuqsonlarini keltirib chiqaradi. Mol. Neyrodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novik, PJ, Rab GTPazlarining membrana harakati va hujayra fiziologiyasidagi roli. Fiziol. Vahiy 2011, 91, 119–149. [CrossRef]

46. ​​Kerroll, KS; Xanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Rab9 GTPazning TIP47 tomonidan retseptorlarni jalb qilishni osonlashtirishdagi roli. Fan 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sakki, BK; Billado, DD; Burd, CG Rab GTPase endosoma etukligi davrida retromer vositachiligida yuk eksportini tartibga solish. Mol. Biol. Hujayra 2012, 23, 2505–2515. [CrossRef]

48. Xorgan, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPases va mikrotubulali motorlar. Biokimyo. Soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [CrossRef]

49. Lindsi, AJ; Jollivet, F.; Xorgan, CP; Xan, AR; Raposo, G.; Makkaffri, MVt; Goud, B. Ko'p yangi Rab-myosin Va o'zaro ta'sirini aniqlash va tavsiflash. Mol. Biol. Hujayra 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Toriy, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanofilin Rab27a va miyozin Va ni o'zining alohida o'ralgan spiralli hududlari orqali bevosita bog'laydi. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [CrossRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD GTPase Rab1b ga p115 pufakchasini biriktiruvchi oqsil bilan bog'lanishi COPI pufakchalari qoplamining membranasini jalb qilishni tartibga soladi. Hujayra. Logist. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. Yuqori tartibli hujayra funktsiyalarida GM130, cis-Golgi matritsasi oqsilining paydo bo'ladigan yangi rollari. J. Farmakol. Sci. 2010, 112, 255–264. [CrossRef]

53. Nilsen, E.; Xristoforidis, S.; Uttenweiler-Jozef, S.; Miaczinska, M.; Dyuit, F.; Vilm, M.; Xoflak, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, yangi Rab5 effektori, hVPS45 bilan komplekslangan va FYVE barmoq domeni orqali endosomalarga jalb qilingan. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [CrossRef]

54. Rahajeng, J.; Kaplan, S.; Naslavskiy, N. Sutemizuvchilar hujayralarida endotsitik savdoni tartibga solishda Rabenosyn -5 va Vps45 bog'lovchi sheriklari uchun umumiy va alohida rollar. Exp. Hujayra Res. 2010, 316, 859–874. [CrossRef]

55. Chjan, X.; Huang, TY; Yansi, J.; Luo, X.; Chjan, Y.-V. Altsgeymer kasalligida Rab GTPazlarining roli. ACS Chem. Nevrologlar. 2019, 10, 828–838. [CrossRef]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPases: Parkinson kasalligining molekulyar yo'lidagi asosiy o'yinchilar. Old. Hujayra. Nevrologlar. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; Jun, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Douson, VL; va boshqalar. Rab GTPazlarining LRRK2 tomonidan tartibga solinmagan fosforillanishi neyrodegeneratsiyani keltirib chiqaradi. Mol. Neyrodegener. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; va boshqalar. LRRK2-vositalangan rab GTPase fosforillanishining tizimli proteomik tahlili siliogenez bilan bog'liqlikni o'rnatadi. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storri, B. Rab oqsillari Golji tuzilishini qanday aniqlaydi. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ME; Fukuda, M. Rab kichik GTPazlar uchun guanin nukleotid almashinuvi omillarining (GEFs) bir nechta turlari. Hujayra tuzilishi. Funktsiya. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC oqsillari: sutemizuvchilarning kichik GTPase Rab uchun GAPlar? Biosci. Rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Sekretor membrana harakatida bog'lovchi omillarning roli. Am. J. Fiziol. Hujayra fiziol. 2006, 290, C11–C26. [CrossRef]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. ER-Golgi membranasi harakatida vesikula bog'lovchi omillarning roli. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [CrossRef]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs va ularning effektorlari: membrana harakatida o'ziga xoslikka erishish. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hay, J.; Sztul, E. Bog'lanish omili P115: Tether-SNARE shovqinlari uchun yangi model. Bioarxitektura 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Xu, F.; Shi, X.; Li, B.; Xuan X.; Morelli, X.; Shi, N. Golji qayta yig'uvchi-stacking oqsili GRASP65 va Golgi matritsa oqsili GM130 o'rtasidagi o'zaro ta'sirning strukturaviy asoslari. J. Biol. Kimyo. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Chjan, X.; Vang, Y. GRASPs Golji tuzilishi va funktsiyasida. Old. Hujayra Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvares, C.; Garsiya-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI ishga qabul qilish Rab1bga bog'liq mexanizm bilan modulyatsiya qilinadi. Mol. Biol. Hujayra 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavin, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b GBF1 bilan o'zaro ta'sir qiladi va ARF1 dinamikasini va COPI assotsiatsiyasini modulyatsiya qiladi. Mol. Biol. Hujayra 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martines-Menarges, J.A.; Tomas, M.; Martines-Martines, N.; Martinez-Alonso, E. Golgi neyrodegenerativ kasalliklarda parchalanish: umumiy sabab bormi? Hujayralar 2019, 8, 748. [CrossRef]

davomi bor

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luke Montoro 1, Hadriano M. Laserda 3, Fransisko Llavero 1,4* va Xose L. Zugaza 1,2,5,

1 Achukarro Bask Neyrologiya markazi, UPV/EHU ilmiy parki, 48940 Leioa, Ispaniya; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Genetika, jismoniy antropologiya va hayvonlar fiziologiyasi kafedrasi, Basklar davlati universiteti UPV/EHU, 48940 Leioa, Ispaniya

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Ispaniya 5 IKERBASQUE, Bask Fan fondi, 48013 Bilbao, Ispaniya * Xat yozish: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)