Natriy glyukoza kotransporter-2 ingibitorlari: qandli diabetdan tashqari klinik natijalarga ijobiy ta'sir ko'rsatadi Ⅱ

3. Tana vaznining kamayishi

Gliflozinlarning samaradorligi va xavfsizligini sinovdan o'tkazgan birinchi tadqiqotlar odatda atana vaznining yo'qolishi[38–41], hammasi boʻlmasa ham [42]. Gliflozinlar rag'batlantiradilipoliz,lipid oksidlanishi, vaketogenez, bu tana yog'ini kamaytirishga yordam beradi [43]. Ichak mikrobiotasidagi o'zgarish qisman tana vaznining pasayishiga olib kelishi mumkin. Bu sichqonlarda [44] isbotlangan, ammo odamlarda emas [45].Glyukozani yo'qotishni kamaytiradikaloriyatanada mavjud. Bu olib kelishi mumkingiperfagiyaMalumot [18] da xabar qilinganidek, kompensatsiya qilish. Biroq, har bir tajriba bunga mos kelmaydi. Sawada va boshqalar. kalamushlar yuqori yog'li parhez bilan oziqlanganida davolanmagan kalamushlarga nisbatan giperfagiya yo'qligini xabar qildi. Ularning tajribasida tana vaznining sekinroq o'sishini tushuntirish jigar-miya-yog'li nerv o'qi edi. Tofogliflozin buzilmagan sichqonlarda yog 'massasini kamaytirdi, ammo bu ta'sir jigar vagotomiyasi bilan zaiflashdi [46]. Kanagliflozin tomonidan SGLT2 inhibisyonu -adrenoreseptor-tsiklik adenozin{6}}monofosfat-protein kinaz A yo'li orqali yog' termogenezi, mitoxondriyal biogenez va lipolizni rag'batlantirdi [47]. Bundan tashqari, SGLT 2 inhibitörleri oq yog 'to'qimalarining lipolizini qo'zg'atadi. Bu ta'sir unchalik istalmagan, chunki u diabetik ketoatsidozni qo'zg'atishi mumkin [48], ammo u insulin ta'sirida yog' to'planishini oldini oladi. Amerika va Evropa ko'rsatmalari 2-toifa diabet (T2D) [49] bilan og'rigan odamlarda semirishni davolashni tavsiya qilganidek, tana vaznini kamaytirish davolangan bemorlarda yaxshi natijalarga erishishning yana bir yo'li bo'lishi mumkin.

BUYRAK KASALIGI BORLARGA CISTACHE QANCHA QANCHA KETADI?

4. Qon bosimini pasaytirish

SGLT2 ingibitorlari, avvalgi tadqiqotlar [40,41] va birlashtirilgan ma'lumotlar [50]da topilganidek, qon bosimini pasaytiradi va yaqinda o'tkazilgan metaanalizlarda [51,52] tasdiqlangan. Biroq, haqiqiy pasayish odatdagi parvarish bilan solishtirganda atigi bir necha mmHg ni tashkil qiladi. Kanagliflozin natriurezni keltirib chiqardi, ammo siydik chiqishi emas, shuning uchun osmotik diurez kuzatilmadi [53]. Ammo o'tkir yurak etishmovchiligida osmotik diurez aniqlangan, ammo natriyning fraksiyonel ajralishi oshmagan [54]. Dapagliflozinning taxminiy plazma hajmini taxminan 10% ga kamaytirishi aniqlandi, bu esa qon bosimini pasaytirishga yordam beradi [55]. Empagliflozindan keyin hujayradan tashqari va plazma hajmi ham kamaydi [56]. 6 haftalik dapagliflozindan keyin teridagi natriy miqdori pasaygan [57]. Plazma hajmining pastligi va tanadagi natriy miqdori qon bosimini pasaytiradigan asosiy mexanizmlardir. Hayvonlarda tungi cho'milish ham gliflozinlar tomonidan tiklanishi mumkin; odamlarda naqsh saqlanib qolgan [58]. Ushbu ta'sir RAAS inhibitörleri bilan birgalikda kuchayadi. Beta-blokerlar yoki kaltsiy kanallari blokerlari bilan birgalikda foyda ham aniqlandi [59], ammo tiazid diuretiklar yoki furosemid tomonidan kuchaytirilmadi, ehtimol gliflozinlar plazma renin va aldosteronning sezilarli darajada oshishiga olib keladi [29]. Biroq, har bir tadqiqot boshqa antihipertenziv dorilar bilan bog'liqligini aniqlamadi [60]. Buyrak tomonidan qo'zg'atiladigan simpatik faollikni pasaytirish yurak etishmovchiligining kamayishiga olib keladigan asosiy mexanizmlardan biri bo'lishi mumkin, bu yaqinda o'tkazilgan sharhda [61]. Bizning fikrimizcha,buyrakni himoya qilishBuni faqat qon bosimining ta'siri bilan izohlab bo'lmaydi, chunki kalamushlarda angiotensin II ga bog'liq bo'lgan gipertenziyada qon bosimiga hech qanday ta'sir ko'rsatmasdan, glomerulyar va interstitsial fibroz va yallig'lanish infiltratlar empagliflozin tomonidan susaytirildi [62]. Mavjud dalillarga asoslanib, klinik ko'rsatmalar diabetga chalingan va diabetga chalingan bo'lmagan populyatsiyalarda gipertenziyani davolash va normal qon bosimini saqlashni tavsiya qiladi.yurak-qon tomir va buyrak asoratlarining oldini olish[63–66]. SGLT2 inhibitörlerinin qon bosimini pasaytirishga qo'shgan hissasi yaxshi natijalarga olib keladigan yana bir foyda bo'lishi mumkin.

5. Qon tomirlarining ta'siri va yallig'lanishi

Yurak-qon tomir kasalliklari, shuningdek, yuqorida aytib o'tilgan buyraklar natijalari qon tomir, yallig'lanish va hujayra osti o'zgarishlariga bog'liq bo'lishi mumkin. Haqiqatan ham, bu dori yallig'lanish, angiogenez, ateroskleroz va arterial qattiqlik ta'sir ko'rsatdi.

NLR oilasining faollashishi, pirin domenini o'z ichiga olgan 3 (NLRP3) yallig'lanishi va keyingi interleykin (IL) -1 chiqarilishi ateroskleroz va yurak etishmovchiligini keltirib chiqaradi [67]. T2D va yuqori yurak-qon tomir xavfi bo'lgan bemorlar 30 kun davomida SGLT2 inhibitori empagliflozin yoki sulfoniluriyani qabul qildilar, makrofaglarda NLRP3 yallig'lanish faollashuvi tahlil qilindi. SGLT2 ingibitorining glyukoza darajasini pasaytirish qobiliyati sulfoniluriya bilan solishtirish mumkin bo'lsa-da, u sulfoniluriya bilan solishtirganda IL{12}} sekretsiyasining ko'proq kamayishini ko'rsatdi, bu esa sarum -gidroksibutiratning ko'payishi va sarum insulinining pasayishi bilan birga keladi [67].

Kanagliflozin leptinni kamaytirdi, adiponektin miqdorini oshirdi va yallig'lanish proinflamatuar IL-6ni kamaytiradi. Ushbu tadqiqotda o'simta nekrozi omili (TNF) alfa darajasining biroz oshishi ham aniqlandi; ammo buning sababi va ahamiyati noma'lum [68].

Kanagliflozin diabetik sichqonlarda angiogenezni kamaytirdi [69]. Biroq, bu ikki qirrali qilich. Keltirilgan tadqiqotda bo'lgani kabi, ishemiyadan keyin tiklanishni kamaytirishi mumkin. CANVAS sinovi, agar bu boshqa tadqiqotlarda tasdiqlanmagan bo'lsa ham, odamlarda ham amputatsiyalar ko'proq ekanligini xabar qildi. Boshqa tomondan, angiogenezni inhibe qilish diabetik retinopatiyaning sekinroq rivojlanishiga olib kelishi mumkin [70]. Ikkinchi tadqiqotda qandli diabetga chalingan sichqonlarning bir xil modeli ishlatilgan, ammo boshqa dori, tofogliflozin ishlatilgan. Ikkala dori ham qon tomir endotelial o'sish omilini kamaytirdi. Odamlarda o'tkazilgan uchuvchi sinov ham retinopatiyada foydali ta'sir ko'rsatadi [71].

Yaxshiroq natijalarga olib keladigan yana bir keng tarqalgan yo'l mitoxondrial funktsiyani yaxshilash bo'lishi mumkin [72,73]. Takomillashtirilgan energiya ishlab chiqarish va mitoxondrial biogenez eksperimental tadqiqotlarda topilgan [74].

Hozirgi vaqtda odamlarda ateroskleroz rivojlanishining natijasi bo'lgan uzoq muddatli sinovlar mavjud emas. Glyukoza almashinuvi, siydik kislotasi kontsentratsiyasi, qon bosimining normallashishi va tana vaznining pasayishi kabi ateroskleroz xavf omillariga gliflozinlar ta'sir qiladi. Lipid profilidagi o'zgarishlar, shuningdek, qon tomirlarining qattiqligi va endotelial funktsiya parametrlari batafsilroq o'rganildi. Dapagliflozin apo-E-tanqis diabetik sichqonlarda ateroskleroz rivojlanishini va endotelial disfunktsiyani kamaytirishi isbotlangan [75]. Boshqa modelda empagliflozin aterosklerozning regressiyasini tezlashtirdi [76]. Gipertrigliseridli sichqonlarda ham triglitseridlarning kamayishi va HDL xolesterinning ortishi aniqlangan [77]. Yaqinda o'tkazilgan meta-tahlil shuni ko'rsatdiki, SGLT2 ingibitorlari umumiy xolesterin darajasini, yuqori zichlikdagi lipoprotein (HDL) va past zichlikdagi lipoprotein (LDL) - xolesterin darajasini oshiradi. Gliflozinlar triglitseridlar kontsentratsiyasini ham pasaytirdi, bu hayvonlarni o'rganishga mos keladi [28]. LDL-xolesterinning ortishi istalmagan ta'sir emas. Biroq, dapagliflozin bilan o'tkazilgan tadqiqotda kamroq aterogen, katta suzuvchi LDL-xolesterinning ko'payishi va aterogen, kichik zich LDL-xolesterinning bostirilishi aniqlandi [27], bu yanada qulayroq profilni ko'rsatadi. Qon tomir parametrlari odamlarda ham o'rganildi. Arterial qattiqlik yurak-qon tomir xavfi uchun belgilangan xavf omilidir. Empagliflozin bilan III bosqich tadqiqotining post hoc tahlilida ambulator arterial qattiqlik indeksi pasayish tendentsiyasini ko'rsatdi va puls bosimi va qo'sh mahsulot (sistolik BP * yurak urishi) sezilarli darajada past edi [50]. Kanagliflozin bilan beshta randomizatsiyalangan tadqiqotning umumiy tahlilida puls bosimi va qo'sh mahsulot ham kamaydi [78]. Biroq, qo'sh mahsulot yurak-qon tomir natijalarining juda foydali prognozi emas [79]. O'tkir dapagliflozin preparati brakiyal arteriya-endoteliyga bog'liq va mustaqil vazodilatatsiya va puls to'lqinining tezligini pasaytirdi [80]. Oqim vositasida kengayish ham boshqa tadqiqotda yaxshilandi [81]. Tomirlarning sog'lig'ini yaxshilash va kamroq yallig'lanish SGLT2 inhibitörlerinin yana bir foydasi bo'lishi mumkin. Biroq, uzoq muddatli insoniy tadqiqotlar hali ham etishmayapti.

6. Metabolik va qon tarkibining boshqa oqibatlari

Yuqorida aytib o'tilganidek, gliflozinlar ularning asosiy antidiyabetik roli bilan bevosita bog'liq bo'lmagan parametrlarga ham sezilarli ta'sir ko'rsatadi [82,83]. Ulardan ba'zilari gliflozinlarning foydali ta'siriga qo'shilishi mumkin. Boshqalar ushbu dori bilan bog'liq noxush hodisalarga vositachilik qilishlari mumkin. Glikozuriya siydik kislotasining chiqarilishini oshiradi [84]. Bu, ehtimol, SGLT2 tomonidan vositachilik qilmaydi, chunki SGLT2 fruktoza tashmaydi va fruktozuriya sichqonlarda bir xil urikosurik ta'sirga ega [85]. Birlashtiruvchi tashuvchi 9-toifa glyukoza tashuvchisi (GLUT9) bo'lishi mumkin, u ham geksozalarni, ham siydik kislotasini teskari yo'nalishda tashiydi. Agar lümenda glyukoza ko'p bo'lsa, siydik kislotasining chiqarilishi ham proksimal kanalchada, ham GLUT 9 ning turli izoformlari joylashgan yig'uvchi kanalda kuchayadi [86]. Biroq, sichqonlarda o'tkazilgan so'nggi tadqiqotda, kanagliflozinning urikosurik ta'siri uchun GLUT9 emas, balki URAT1 urat tashuvchisi zarur edi [87]. EMPA-Reg tadqiqotining pastki tahlilida siydik kislotasining boshlang'ich darajasi yomonroq natijalar bilan bog'liq edi va empagliflozin bu natijalarni yaxshiladi [88]. Kanagliflozin bilan to'rtta tadqiqotning birlashtirilgan ma'lumotlarida siydik kislotasi kontsentratsiyasining 13% ga kamayishi aniqlandi [25]. Yaqinda o'tkazilgan tarmoq meta-tahlili [26] bu topilmalarni tasdiqladi. Urikosuriya - bu sinf ta'siri; ammo, bu ishda individual birikmalar teng topilmadi. Luseogliflozin bilan olib borilgan uchta tadqiqotning yapon tahlili 12 haftadan so'ng siydik kislotasi kamayganini va ko'payishini aniqladi va bu ta'sir siydik kislotasining asosiy konsentratsiyasi, glikozillangan gemoglobin va glomerulyar filtratsiyaga bog'liq edi [89]. Shunday qilib, bu farqlarni aniqlaydigan ko'proq tadqiqotlar talab etiladi.

Magniy etishmovchiligi yurak-qon tomir xavfini oshiradi va diabetga chalinganlar ko'pincha gipomagnezemiyaga ega [90]. Gliflozin bilan davolash plazma magniyini oshiradi [22]. 10 ta tadqiqotning birlashtirilgan ma'lumotlarida dapagliflozin yordamida gipomagnezemiyani tuzatish aniqlandi [23].

Giperkalemiya glomerulyar filtratsiyaning pasayishi va diabet bilan og'rigan bemorlarda tez-tez uchraydi. Renin-angiotensin-aldosteron tizimini inhibe qiluvchi dorilar bu xavfni sezilarli darajada oshiradi. Boshqa tomondan, asosan yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda gipokalemiya ham xavf tug'diradi. Distal nefron oqimining ko'payishi kaliy yo'qotilishini oshiradi. CREDENCE tadqiqotining post-hoc tahlili giperkalemiya yoki kaliy biriktiruvchi moddalarning boshlanishi kamligini ko'rsatdi [20]. Fillipatos va boshqalar tomonidan o'tkazilgan sharhga ko'ra, ba'zi tadqiqotlarda kaliy kontsentratsiyasining juda kichik o'sishi qayd etilgan, ammo sezilarli o'zgarishlar aniqlanmagan [21].

SGLT2 inhibitörleri gematokritni oshiradi va bu ta'sir biroz dozaga bog'liq [30]. Bu qisman yuqorida aytib o'tilganidek, plazma hajmining pasayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Biroq, EMPA-REG tadqiqotini tahlil qilishda retikulotsitlarning vaqtinchalik ko'payishi ham kuzatildi, bu eritrotsitlar ishlab chiqarishning ko'payishini ko'rsatdi [91]. Empagliflozin bilan olib borilgan boshqa tadqiqotda ham eritrotsitlar ishlab chiqarishning ko'payishi aniqlangan: transferrin ko'tarilgan, ferritin, umumiy temir va transferrinning to'yinganligi pasaygan. Eritropoetinning ortishi tendentsiyasi kuzatildi [92].

Suyak metabolizmidagi o'zgarishlarning dalillari biroz qarama-qarshidir. Ba'zi kichik tadqiqotlar suyak shakllanishi yoki rezorbsiyasi parametrlarida hech qanday o'zgarishlarni aniqlamadi [39,93]. Boshqa tomondan, sog'lom ko'ngillilarda kanagliflozin fosfat, fibroblast o'sish omili 23 (FGF-23) va parathormon (PTH) miqdorini oshirdi va krossover tadqiqotida 125-OH vitamini D ni kamaytirdi. va juda o'xshash topilmalar dapagliflozin bilan davolashdan keyin ko'rsatildi [22,24]. IMPROVE tadqiqotining post hoc tahlilida dapagliflozin zardobdagi fosfat, PTH va FGF- 23 ni oshirdi va 125-OH vitamini D ni kamaytirishga moyil bo'ldi, bu esa glomerulyar filtratsiya tezligidagi o'zgarishlar bilan bog'liq emas. (eGFR) va albuminuriya [24].

Laboratoriya parametrlaridagi ba'zi o'zgarishlar yuqorida aytib o'tilganidek, yaxshi natijalar bilan bog'liq, ba'zilari esa asoratlar xavfi ortishi bilan bog'liq. Biroq, ular individual bemorlarda aralash bo'lishi mumkinligi sababli, natijani faqat shu asosda bashorat qilish qiyin.

7. Buyrakni himoya qilish

SGLT 2 buyrakda topilganligi sababli, birinchi ijobiy organ ta'siri u erda topilishi kerak. Darhaqiqat, gemodinamik, glomerulyar va tubulointerstitsial mexanizmlar birgalikda ishlaydi va ularning barchasi foydali ta'sirga hissa qo'shadi, bu glomerulyar filtratsiyaning sekinroq yomonlashishi [94] va klinik tadqiqotlarda buyrakning yaxshi yashashi, shuningdek albuminuriyaning kamayishi [3, 95]. Qandli diabeti bo'lmagan bemorlar buyrak funktsiyasi pasaygan bemorlar kabi foyda ko'rdilar [96]. Bu ta'sir sezilarli darajada past bo'lgan glomerulyar filtratsiya bilan susaytirilmadi va 4-darajali CKD bilan og'rigan bemorlar uchun foyda DAPA-CKD [97]dagi boshqa bemorlar bilan mos edi. EMPA-REG natijalarining post hoc tahlili KDIGO xavf toifalari bo'yicha buyrak natijalarining izchil pasayishini aniqladi [98].

Yurak yetishmovchiligi bo'lgan diabetga chalingan bo'lmagan bemorlarda 16 oylik davolanish davomida buyrak faoliyatining ta'siri kamroq bo'lgan [9].

Glomerulyar himoya yaxshi natijalarga olib keladigan asosiy yo'ldir. Tizimli qon bosimining pasayishi va giperfiltratsiyaning pasayishi allaqachon aytib o'tilgan. Shu bilan birga, davolanishning boshida glomerulyar filtratsiya tezligining pasayishi paydo bo'ladi, bu normal glomerulyar filtratsiya tezligi [99] bo'lgan odamlarda yo'q va barqaror emas. O'rtacha buyrak etishmovchiligida davolash boshida glomerulyar filtratsiyaning pasayishi kuzatildi, ammo bu 24 haftalik davolanishdan keyin dori bekor qilingandan so'ng qaytarilishi aniqlandi [100]. DECLARE-TIMI tadqiqotida pasayish bir yildan keyin kattaroq, 2 yildan keyin bir xil va 3 yoki 4 yildan so'ng nazoratchilarnikiga qaraganda pastroq bo'lgan [3], bu dapagliflozin bilan davolashdan keyin buyrak funktsiyasining yaxshi saqlanib qolganligini ko'rsatdi. Shunga o'xshash topilmalar CREDENCE tadqiqotida kanagliflozin bilan topilgan. Bu ta'sir pastroq GFR guruhlarida [101,102] saqlanib qoldi.

Albominuriya bilan boshlanganlarda albumin/kreatinin nisbatining pasayishi diqqatga sazovordir va glomerulyar filtratsiyaning pasayishidan farqli o'laroq, u odatda saqlanib qoladi [96,103]. Proteinuriya/albuminuriya surrogat belgisi bo'lib, uning kamayishi og'ir natijalarni almashtira olmaydi. Biroq, CREDENCE tadqiqotida, kanagliflozin tufayli kelib chiqqan albuminuriyaning kamayishi mustaqil ravishda, qon ketish xavfining pastligi bilan bog'liq edi.buyrakning asosiy natijasi, katta yurak-qon tomir hodisalari va yurak etishmovchiligi yoki yurak-qon tomir o'limi uchun kasalxonaga yotqizish. 26 haftadan keyin qoldiq albuminuriya buyrak va yurak-qon tomir kasalliklari uchun mustaqil xavf omili edi [101]. Qandli diabetga chalingan bo'lmaganlarda albuminuriyaning pasayishi diabetga qaraganda kamayadi, ammo natijalarga ta'siri solishtirish mumkin [104].

Natriyning proksimal kanalchada so'rilishining pasayishi makula densaga natriyning etkazilishini oshiradi. Tubuloglomerulyar teskari aloqa afferent arteriolyar tomir tonusini oshiradi va glomerulyar filtratsiyani pasaytiradi, bu esa albuminuriya va glomerulyar shikastlanishga olib keladigan giperfiltratsiyani yo'q qiladi, bu 1-toifa diabet (T1D) bemorlarida ham topilgan [105]. Biroq, 2-toifa diabet kasalligida preglomerulyar emas, balki postglomerulyar vazodilatatsiya aniqlangan [106].

Naychali hujayralar ham SGLT2 inhibisyoni ostida himoyalangan. Gilbert muharrirga yozgan maktubida [107] buning asosiy mexanizmini taklif qildi: proksimal kanalchada natriy va glyukoza reabsorbsiyasi energiya va kislorod sarflaydi. Agar bu transport bloklangan bo'lsa, ish yukining pasayishi va kislorodga bo'lgan talab tubulointerstitial shikastlanishni kamaytiradi. Biroq, inson tadqiqotida kortikal yoki medullar kislorodlanishida hech qanday farq topilmadi. Natriyning proksimal reabsorbtsiyasi pasaydi, ammo renin va aldosteronning ko'payishi tufayli 1 oydan keyin tiklandi [29].

Tajribada, empagliflozin [108] bilan dori-darmonlarni qabul qilgandan so'ng, avtofagiyani tiklash orqali podotsitlarni himoya qilish aniqlandi. Avtofagiya - bu o'z-o'zini degradatsiyalash va shikastlangan organellalar va oqsillarni qayta tiklashni o'z ichiga olgan hujayralarni qayta ishlash jarayoni. Bu jarayon podotsitlar uchun juda muhimdir [109]. Dapagliflozin mezangial kengayish, tubulointerstitial fibroz buyrak kollagenini va fibronektin to'planishini kamaytiradi. Bundan tashqari, kalamushlarda streptozototsin qo'zg'atgan diabetda quvurli hujayralarning gipoksiyaga javobini modulyatsiya qiladi [110].

SGLT2 inhibisyonu megalinning O-bog'langan N-asetilglyukozamin-atsillanishini pasaytiradi, bu esa tezlashtirilgan ichkilashtirishga olib keladi. Bu proksimal naycha hujayralarining oqsil yukini, mitoxondriyal morfologik anormallikni, buyrak oksidlovchi stressini va tubulointerstitial fibrozni yaxshiladi [111]. Naychalarda SGLT2 inhibisyonu apoptozni va quvurli hujayralardagi lipid tomchilarining cho'kishini kamaytiradi [112].

Buyraklarda qo'shimcha to'qima va hujayra ta'siri mavjud. Li va boshqalar. diabetik sichqonlarning proksimal tubula hujayralarida mitoxondrial deasetilaz sirtuin 3 ning mavjudligi kamayganligini ko'rsatdi [113]. Bu aberrant glyukoza almashinuviga va qo'shni tomirlarda endotelial-memenximal o'tishning kuchayishiga olib keladi, bu esa interstitsial fibroz miqdorini oshiradi. Empagliflozin, ammo insulin emas, bu o'zgarishlarni tiklashga muvaffaq bo'ldi va shu bilan birga glomerulyar zararni yaxshiladi.

Xulosa qilib aytganda, SGLT2 bilan davolash buyrakning funktsional va strukturaviy parametrlarini bir nechta mexanizmlar orqali yaxshilaydi, bu ham tajribalarda, ham odamlarda tasdiqlangan. Funktsional o'zgarishlar, asosan giperfiltratsiyaning kamayishi va quvurli oqsillarni ortiqcha yuklanishi tez sodir bo'ladi va qisqa muddatli natijalarning asosiy sababi bo'lishi mumkin. Strukturaviy takomillashtirish umid qilamanki, kelajakda odamlarga uzoq muddatli ta'sir ko'rsatadi.

8. Yurak va yurak-qon tomirlarini himoya qilish

Gliflozin bilan davolash diabet bilan og'rigan bemorlarda yurak etishmovchiligi xavfini kamaytirdi, bu ko'proq klinik tadqiqotlarda ko'rsatilgan va metaanalizda tasdiqlangan [114]. Ejeksiyon fraktsiyasi kamaygan yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlar ham davolanishdan foyda ko'rishdi, bu ko'plab tadqiqotlarda ko'rsatilgan: diabetga chalinganlarda EMPA-HEART [115], diabetga chalingan va diabetga chalingan bo'lmagan populyatsiyada Define-HF [116] yoki DAPA-HF [4,117]. Topilmalar registrlardagi real hayotdagi bemorlar bo'yicha katta tadqiqotda izchil edi [6]. DAPA-HF natijalari katta yoshdagi toifalarda ijobiy natijalar saqlanib qolganligini ko'rsatadi [118]. Empagliflozin nafaqat yomonlashish xavfini kamaytirdi, balki kardiorespirator fitnesning yaxshilanishi bilan bog'liq edi [119]. EMPA-HEART tadqiqotida tana yuzasiga indekslangan chap qorincha massasida sezilarli pasayish kuzatildi [115]. Biroq, qandli diabet va yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarni ejeksiyon fraktsiyasi (HFrEF) bilan og'rigan bemorlarni jalb qilgan REFORM sinovi chap qorinchaning sezilarli darajada o'zgarishini ko'ra olmadi. Biroq, tadqiqotda faqat 56 bemor ishtirok etdi va ularning ko'pchiligi Nyu-York yurak assotsiatsiyasi (NYHA) I-II sinfiga ega edi, shuning uchun bu, ehtimol, kam quvvatli tadqiqot edi. Aksincha, ATRU{18}} tadqiqotida HFrEF NYHA II-III toifali diabetga chalingan bo'lmagan bemorlar jalb qilingan. 6 oylik kuzatuvdan so'ng ular yurakning sezilarli o'zgarishini ko'rsatishga muvaffaq bo'lishdi. Sistolik va end-diastolik hajmlarning pasayishi, hujayra ichidagi matritsaning va epikardiyal yog 'to'qimalarining miqdorining pasayishi va arterial qattiqlikning pasayishi kuzatildi [120]. Ajoyib klinik foydalar, shuningdek, hayot sifatini yaxshilash ham ko'rsatildi [121]. 12 haftalik dapagliflozinni olgan 244 bemorni o'rganishda qon tomirlarining yurak chiqishi hajmining pasayishi va qon tomirlarining qattiqligi, o'rtacha qon bosimi kuzatildi. Tizimli o'zgarishlar buyraklardagi gemodinamik o'zgarishlar bilan bog'liq emas. [122]

Yagona tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ejeksiyon fraktsiyasi kamaygan yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda N-terminal B tipidagi natriuretik propeptid (NT proBNP) o'zgarmadi [116]. Biroq, o'tkir yurak etishmovchiligida klinik yakuniy nuqtalar yaxshilandi [123]. CANVAS dasturi ishtirokchilarining tahlili, 1 yil va 6 yildan so'ng, kanagliflozinsiz bemorlarga nisbatan kanagliflozinli bemorlarda NT-BNPning izchil pasayishini ko'rsatdi [124]. EMPEROR-REDUCED tadqiqoti, shuningdek, diabetga chalingan bo'lmagan odamlarda yurak va buyrak faoliyatining salbiy oqibatlarining kamayishini aniqladi [9]. Empagliflozin [125] bilan olib borilgan kichik bir tadqiqotda sistolik emas, balki diastolik funktsiya yaxshilandi. Shu bilan birga, xuddi shu preparat bilan olib borilgan boshqa bir tadqiqot, 6 oylik davolanishdan so'ng, HFrEF bo'lgan bemorlarda sistolik funktsiyaning yaxshilanishi va chap qorincha massasining pasayishini aniqladi [126]. Empagliflozin yurakdagi hujayradan tashqari hajmni kamaytiradi, shuning uchun faol to'qimalarning hajmini yaxshilaydi [127]. Dapagliflozin bilan o'n ikki haftalik terapiya ham o'pka suyuqligi hajmini kamaytirdi [128]. Biroq, 13 haftalik empagliflozindan keyin miyokard oqimining zaxirasi yaxshilanmadi [129].

Ushbu ta'sirlarning asosiy mexanizmlari to'liq o'rganilmagan. Energiyaga bo'lgan ehtiyojning kamayishi, mitoxondriyal metabolizmning yaxshilanishi va keton tanalaridan foydalanish, ehtimol, buning eng ishonchli tushuntirishlaridir [130,131]. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda dapagliflozin ham ishemiya-reperfuzion shikastlanishda himoya ekanligi aniqlandi [132]. Luseogliflozin perikardial yog 'va mushak massasini kamaytiradi [133]. Xulosa qilib aytganda, SGLT2 ingibitorlari yurakning funktsional va strukturaviy xususiyatlarini va energiya talablarini va ulardan foydalanishni yaxshilaydi. Strukturaviy o'zgarishlardan tashqari, qolganlarning barchasi qisqa muddatda foydali bo'lishi mumkin va qisqa muddatli yurak-qon tomir foydasini tushuntirishi mumkin.

9. Jigar steatozi

Jigar fermentlari kontsentratsiyasining yaxshilanishi ko'pincha tadqiqotlarda topiladi. Yaqinda o'tkazilgan meta-tahlillarga ko'ra, gliflozinlar alanin aminotransferaza (ALT) va gamma-glutamil transferaza (GGT) kontsentratsiyasini kamaytiradi va jigar yog 'miqdorini kamaytiradi [134]. Boshqa metaanalizda natijalar o'xshash edi, ammo aspartat aminotransferaza (AST) ham sezilarli darajada past edi [135]. Bu ta'sir, ehtimol, faqat vazn yo'qotishga bog'liq emas [135]. Hindistonda o'tkazilgan kichik bir tadqiqotda 20 haftalik empagliflozindan so'ng magnit-rezonans tomografiyada jigar yog'i kamayganligi aniqlandi [136] va shunga o'xshash ta'sir Evropa populyatsiyasida aniqlandi [137]. Biroq, jigar gistologiyasini o'z ichiga oladigan klinik tadqiqotlar mavjud emas; shuning uchun jigar tuzilishidagi o'zgarishlar to'g'ridan-to'g'ri hujjatlashtirilmaydi.

Eksperimental ma'lumotlardan yana bir qancha dalillar mavjud. T2D kalamush modelida empagliflozin metforminga o'xshab jigar steatozini kamaytiradi va jigar transkriptomini o'zgartiradi [138]. Alkogolsiz steatogepatit (NASH) ham yaxshilandi, ammo kemiruvchilar tajribalarida metformin bilan solishtirganda [139]. Boshqa bir tajribada irsiy gipertrigliseridli kalamushlarning obez bo'lmagan prediabet modeli va empagliflozin bilan davolash ishlatilgan. Gepatokinlar fibroblast o'sish omili 21 (FGF21) va fetuin-A davolashdan so'ng nazorat va gipertrigliseridli kalamushlarda kamaydi. Jigar glikogeni ham sezilarli darajada kamaydi [140]. Alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (ularning NASH eng og'ir bosqichi) yurak-qon tomir kasalliklari uchun xavf omili bo'lganligi sababli [141], jigar funktsiyasi va tuzilishining yaxshilanishi SGLT2 inhibisyonidan keyin yaxshilangan natijalarga olib kelishi mumkin.

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop