SARS-CoV-2 Omicron Variantining (B.1.1.529) RBDning erta COVID-19 konvalesent zardobi va inaktivlangan vaktsina zardobidagi antikorlar bilan bog‘lanish qobiliyatining keskin pasayishi
Feb 20, 2022
Qo'shimcha ma'lumot uchun:Ali.ma@wecistanche.com
Abstrakt
YangiSARS-CoV-2B.1.1.529 varianti JSST tomonidan Omikron deb nomlandi va 2021-yil 26-noyabrda Xavotir Variantlari (VOC) sifatida tasniflandi. Bu variantda 50 dan ortiq mutatsiyalar, jumladan, 30 ta mutatsiyalar boshoqdagi mutatsiyalar mavjud boʻlgani uchun u juda koʻp VOC ning COVIDga mumkin bo'lgan ta'siri haqida xavotirlar-19. Bu erda Elishay tahlillari orqali rekombinant RBD oqsillari ketma-ketligi bilan bir xil.SARS-CoV-2WIV04 (nasab B.1), Delta varianti va qoplama antijeni sifatida Omicron varianti, ishlab chiqarilgan faolsizlangan vaksinaning ikki dozasidan so'ng COVID-19 rekonvalesent zardobidagi va vaktsina zardobidagi RBD va antikorlar o'rtasidagi bog'lanish qobiliyati. Sinopharm WIBP bir-biri bilan taqqoslanadi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Omicron varianti ajdodlar shtammi va inaktivatsiyalangan vaktsina tomonidan qo'zg'atilgan antikorlardan qochishi mumkin, bu uning RBD ning bog'lanish qobiliyatini Delta variantiga qaraganda ancha sezilarli darajada kamaytiradi.
Kalit so‘zlar:SARS-CoV-2; Omikron; tashvishli variantlar; antikor; retseptorlarni bog'lovchi domen; inaktivatsiyalangan vaktsina
Venxao Chjou 1,2,†, Ping Xe 1,2,†, Junxua Li 1,†, Xuan Liu 1,2, Mengjuan Shi 1,2, Junping Yu 1,2,*va Xongping Vey 1,2,*
1 CAS Maxsus patogenlar va bioxavfsizlikning asosiy laboratoriyasi, Biosafety Mega-Science markazi, Vuxan virusologiya instituti, Xitoy Fanlar akademiyasi, Vuxan 430071.
2 Xitoy Fanlar Akademiyasi Universiteti, Pekin 100049, Xitoy
1.Kirish
ning yangi variantiSARS-CoV-22021-yil noyabr oyida xabar qilingan Omicron (B.1.1.529) 2021-yil 24-noyabrda monitoring ostidagi variantlar (VUM) sifatida aniqlandi va ikki kundan keyin JSST tomonidan tashvishli variant (VOC) sifatida belgilandi, Delta varianti qiziqish variantidan (VOI: 2021 yil 4 aprel) VOC (2021 yil 11 may)gacha bir oy. 2021-yil 21-dekabr holatiga ko‘ra, Omicron varianti JSSTning barcha olti mintaqasi bo‘yicha 106 mamlakatda qayd etilgan. JSST tomonidan 2021-yil 17-dekabrda ko‘rsatilganidek, Omicron Deltaga qaraganda tezroq tarqalishi mumkinligi taxmin qilingan. 1], bu uning o'tkazuvchanligini oshirishga sabab bo'lishi mumkin [2]. Tasdiqlangan vaktsina turlari tarqalishini nazorat qilishda katta rol o'ynadiSARS-CoV-2[3,4]. Biroq, evolyutsiya bilanSARS-CoV-2va VOClarning paydo bo'lishi, joriy vaktsinalar tomonidan ishlab chiqarilgan antikorlar variantlarga neytrallash qobiliyatini yo'qotishi mumkin [5-7]. Shuning uchun hozirgi vaktsinalarning turli xil variantlarga qarshi imkoniyatlarini baholash muhimdir [8,9].
Vaktsina samaradorligini baholashning oltin standarti jonli virus madaniyatlari asosida immunizatsiya qilingan sarumlarning neytrallash titrlarini aniqlashdir, masalan, blyashka reduksiyasini neytrallash testi (PRNT). Biroq, PRNT bioxavfsizlik darajasi-3 laboratoriyasiga muhtoj va uni bajarish qimmat va uzoq davom etadi. Sarumlarning yangi paydo bo'lgan variantlarga nisbatan neytrallash faolligini tezkor baholash uchun virusning xost hujayralari bilan bog'lanishining retseptorlari bilan bog'lanish sohasi bo'lgan RBD oqsiliga asoslangan tahlillar ma'lum darajada neytrallash faolligini baholash uchun ishlatilishi mumkin [10]. .
Bu erda ELISA tahlillari orqali SARS-CoV-2 WIV04 (nasab B.1) bilan bir xil ketma-ketliklarga ega rekombinant RBD oqsillari, qoplama antijeni sifatida Delta varianti va Omicron varianti, RBDlar orasidagi bog'lanish qobiliyati. va Sinopharm WIBP tomonidan ishlab chiqarilgan faollashtirilgan vaksinaning ikki dozasidan so‘ng COVID-19 rekonvalesent zardobidagi va emlangan sarumdagi antikorlar bir-biri bilan solishtiriladi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, har ikki turdagi zardobdagi antikorlar Omicron RBD bilan bog'lanish qobiliyatini pasaytirgan, ammo B.1 RBD bilan solishtirganda Delta RBD bilan bog'lanishning ozgina kamayishi Omicron variantining inaktivatsiyalangan vaktsinadan qochish qobiliyatining ancha yuqori ekanligini ko'rsatadi. va Delta variantiga qaraganda avval tuzalib ketgan odamlarni yuqtirish.
2. Materiallar va usullar
2.1. Namunalar
Sinopharm WIBP (Wuhan Biological Products Co. Instituti, Wuhan, Xitoy) tomonidan ishlab chiqarilgan inaktivlangan vaktsinaning 2-dozasidan taxminan 3 hafta o'tgach, o'n bitta sog'lom ko'ngillidan o'n bitta vaktsina sarum namunalari yig'ildi. SARS-CoV-2 nasli B.1 bilan kasallangan rekonvalesent bemorlarning 17 ta sarum namunalari 2020-yilning fevral va may oylari orasida neytrallash testlari uchun toʻplangan. Barcha sarumlar ishlatilgunga qadar -80 ◦C da saqlangan. Tadqiqot Xitoy Fanlar akademiyasi Vuxan virusologiya instituti axloqiy qoʻmitasi tomonidan tasdiqlangan (No WIVH17202102).
2.2. Blyashka kamaytirish neytrallash testi (PRNT)
PRNT orqali neytrallash faolligi va Elishay tomonidan o'lchangan qon zardobidagi antikorlar bilan RBD bog'lanish qobiliyati o'rtasidagi bog'liqlikni baholash uchun jami 24 ta sarum namunalari, shu jumladan 7 ta inaktivatsiyalangan vaktsina zardobi va 17 ta rekonvalesent sarum ishlatilgan. PRNT oldingi hisobot bilan bir xil [11], biroz o'zgarishlar bilan. Qisqacha aytganda, Vero E6 xujayralari Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) tarkibida 1{34}}% xomilalik sigir zardobida yetishtirilgan (FBS; Biological Industries, 04–001–1ACS, Cromwell, CT, USA) va 100 U/ml penitsillin-streptomitsin. Hujayralar 12-quduq plastinkalariga ekilgan va monoqatlamlar hosil bo'lguncha 37 ◦C da 5 foiz CO2 bilan inkubatsiya qilingan. SARS-CoV-2 300 ga yaqin blyashka hosil qiluvchi birlik (PFU) titriga ega WIV04 eritmalari har bir sarum namunasining to'rtta suyultirilishi (20, 80, 320 va 1280 marta) bilan aralashtirildi va 1 soat davomida 37 ◦ da inkubatsiya qilindi. C. Shundan so'ng, aralashmalar alohida-alohida Vero E6 hujayra monoqatlamlarini o'z ichiga olgan 12-quduq plitalariga o'tkazildi. 37 ° C da 1 soat davomida 5 foiz CO2 bilan inkubatsiya qilingandan so'ng, aralash quduqlardan olib tashlandi, so'ngra quduqlar 2 foiz FBS va 0,9 foiz metilselüloza o'z ichiga olgan DMEM bilan qoplandi va 37 ◦C da 5 foiz CO2 bilan 4 foiz inkubatsiya qilindi. kunlar. Fiksatsiya har bir quduqqa 1 ml 8 foizli formaldegid qo'shib, 20 daqiqa davomida inkubatsiya qilish orqali amalga oshirildi. Nihoyat, plitalar 0,5 foizli kristalli binafsha rang bilan bo'yalgan. GraphPad Prism 7 dasturiy ta'minoti bilan chiziqli bo'lmagan regressiya bilan jihozlangan EC50 bo'yicha olingan neytrallash titrlarini ko'rsatish uchun PRNT50 (Virus blyashka sonining 50 foizdan ko'proq yoki teng qisqarishi) ishlatilgan.
2.3. Ferment bilan bog'langan immunosorbent tahlili (ELISA)
SARS-CoV-2 B.1 shtammining uchta rekombinant RBD oqsili (SARS-CoV-2 spike oqsilining 319–537 qoldig'i) va B.1.1.529 varianti (Omicron, qoldiq 319–537 G339D, S371L, S373P, S372F, K417N, N44{39}}K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y515D va B715D (B715D) va re. Elishay tahlili uchun L452R va T478K mutatsiyalari bilan -537 (Acro Biosystems, Pekin, Xitoy) ishlatilgan. Qisqacha aytganda, Elishay plitalari (Jet Biofifil, Guanchjou, Xitoy) rekombinant RBD oqsillarini (5ug/mL) o'z ichiga olgan 100 µL/quduq karbonat tampon (pH=96) bilan qoplangan va 4? da inkubatsiya qilingan? C kechada. Keyinchalik, plitalar 0,05% Tween 20 (PBST) o'z ichiga olgan PBS bilan uch marta yuvildi, PBSTda 330 mL/quduqda 5 foizli yog'siz sut kukuni (Oksoid, Altrincham, Buyuk Britaniya) bilan 2 soat davomida 37 darajada yuvildi va keyin uch marta yuvildi. marta PBST bilan. Sarumlar avval PBST bilan 1∶20 va 180 suyultirishda suyultirildi va qoplangan quduqlarga qo'shildi (har bir quduq uchun 100 mkl). Plitalar 1 soat davomida 37 ° C da inkubatsiya qilindi va keyin PBST bilan yaxshilab yuvildi. Nihoyat, PBST (100 mkL/quduq) da 1∶10,000 suyultirilganda inson IgG (Biodragon Immunotechnologies, Suzhou, Xitoy) ga qarshi xren peroksidaza (HRP) bilan belgilangan quyon antikorlari patelarga qo'shildi va inkubatsiya qilindi. 1 soat davomida 37 daraja C da. PBST bilan yuvilgandan so‘ng, plitalarga 100 mL/quduqqa 3,3,5,5-Tetrametilbenzidin （TMB）（Tiangen Biotech, Pekin, Xitoy) qo‘shildi va 10 daqiqa davomida inkubatsiya qilindi. xona haroratida. Reaksiya 2 MH, SO, bilan to'xtatilgandan so'ng, optik zichlik (OD) mikroplata o'quvchi (INFINITE 200 PRO, TECAN, Manredorf, Shveytsariya) yordamida 450 nm da o'lchandi. Tahlil GraphPad Prism 7 dasturi yordamida amalga oshirildi.
3. Natijalar
3.1. Elishay tomonidan o'lchangan RBD bog'lanish qobiliyatlari va sarumlarni neytrallash o'rtasidagi mos keladigan bog'liqlik SARS-CoV-2 B.1 va SARS-CoV-2 B.1 ga qarshi ettita emlangan sarum va 17 rekonvalesent sarum uchun PRNT50 qiymatlari (virus blyashkasini 50 foizga kamaytirishda neytrallash titri). Qoplangan antijen sifatida SARS-CoV-2 B.1 RBD yordamida sarumning 1:20 suyultirilishi bilan Elishay tomonidan o'lchangan mos keladigan OD450 nm S1-jadvalda keltirilgan. Tegishli natijalar 1-rasmda tasvirlangan.
1A, B-rasmda ko'rsatilganidek, emlangan sarum va rekonvalesent sarum uchun PRNT50 qiymatlari odatda OD450 nm qiymatlari bilan o'zaro bog'liq bo'lib, yuqori OD450 nm qiymatlari yuqoriroq PRNT50 qiymatlariga, ya'ni yuqori neytrallash faolligiga taxminan mos kelishini ko'rsatadi. Pearson korrelyatsiya tahlili orqali (2C, D-rasmda ko'rsatilganidek), rekonvalesent guruh va emlangan guruh uchun PRNT50 qiymatlari va OD450 nm RBD sarumlari o'rtasida kuchli bog'liqlik aniq bo'ldi. Shuning uchun, OD450 nm o'zgarishlarini Elishay usuli bilan o'lchash sarumlarning neytrallash faolligidagi o'zgarishlarni baholash uchun tezkor ko'rsatma berishi mumkin. Laboratoriyada Omicron varianti mavjud emasligi sababli, Omicron tabiiy infektsiyalar va emlash natijasida kelib chiqqan antikorlardan qochib qutula oladimi yoki yo'qligini baholash uchun Elishay usuli ishlatilgan.
3.2. RBD ning SARS-CoV-2 B.1, Delta Variant va Omikron Variantidan Vaksinatsiyalangan Sarumga, Shuningdek, Rekonvalesent Serumga bog'lanish qobiliyati
RBDlarning sarumlardagi antikorlar bilan bog'lanish qobiliyatini ifodalash uchun emlangan va rekonvalesent zardobning OD450 nm antikor-manfiy nazorat zardobiga nisbatan S/N nisbati ishlatilgan. S antikor-musbat sarumning OD450 nm bo'lgan signalni anglatadi va N antikor-manfiy sarumning OD450 nm bo'lgan shovqinni bildiradi. 11 ta emlangan sarumning natijalari 2A, B-rasmda ko'rsatilgan. Ikkala suyultirishda ham (1:20 va 1:80) emlangan zardobdagi antikorlar Delta varianti bilan bog'lanishning kichik qisqarishini (20 foizdan kam) ko'rsatdi. S2-jadvalda ko'rsatilganidek, B.1 bilan solishtirganda Omicron variantiga ulanishning keskin qisqarishi (50 foizdan yuqori). Shunga o'xshash natijalar (2C, D-rasm) oldingi B.1 shtammining rekonvalesent zardobida ham kuzatilgan (jadval S3)
4. Munozaralar
Ushbu tadqiqotda SARS-CoV-2 Omicron variantining inaktivatsiyalangan vaktsina va erta variantning tabiiy infektsiyalari tomonidan qo'zg'atilgan antikorlardan qochish qobiliyati ELISA usuli bilan qoplama antijeni sifatida mos keladigan RBDlardan foydalangan holda baholandi. Elishay usuli PRNT kabi hujayra madaniyatiga asoslangan klassik neytrallash tahlillariga teng bo'lmasa-da, OD450 nm qiymatlari odatda sarumning PRNT50 ga korrelyatsiya qilingan (1-rasm), bu avvalgi hisobotlarda ham kuzatilgan [10] chunki xost hujayralarida ACE-2 ni taniy oladigan SARS-CoV-2 spike oqsilining RBDi xost hujayrasi bilan retseptorlarni bog‘lovchi asosiy domen ekanligi isbotlangan va vaktsinalarni ishlab chiqishda foydalanilgan. [12,13]. Biroq, qon zardobidagi antikorning neytrallash faolligini baholash uchun RBD bog'lash qobiliyatidan foydalanishda ba'zi cheklovlar mavjud. RBD dan boshqa parchalar virusni zararsizlantirishi mumkin [14]. Bundan tashqari, RBD dan tashqari (Omicron RBD NCBIda NC{15}}.2 mos yozuvlar ketma-ketlik raqamiga ega B.1 avlodiga nisbatan 15 mutatsiyani o'z ichiga oladi), Omicron variantida 15 ta mutatsiya va bir nechta o'chirish yoki kiritish joylari mavjud, bu mahalliy RBD moslashuviga ta'sir qilishi mumkin.
1-rasm va S1-jadvalda ko'rsatilganidek, PRNT50 va mos keladigan OD450 nm qiymatlari o'rtasida yaxshi korrelyatsiyani ko'rsatmaydigan ikkita sarum namunasi (Vac3 va Conv10) mavjud edi. Omicron variantida boshoq oqsilida jami 30 ta mutatsiya mavjud va mutatsiyalarning yarmi ota-bobo varianti B.1 bilan solishtirganda RBDda sodir boʻlgan, Delta varianti uchun sakkizta mutatsiya mavjud boʻlib, ulardan ikkitasi RBDda [ 15]. 2-rasmdagi natijalar shuni ko'rsatdiki, RBDda faqat ikkita mutatsiyaga ega Delta varianti RBD ning emlangan sarum va rekonvalesent sarum bilan bog'lanish qobiliyatining cheklangan pasayishiga ega, bu yaqinda o'tkazilgan ba'zi tadqiqotlarga mos keladi [16,17] . Biroq, Omicron ajdodlar variantlari va faollashtirilgan vaktsina tomonidan yaratilgan antikorlarni samarali ravishda chetlab o'tadi va RBD ning bog'lanish qobiliyatini keskin kamaytiradi.
Omicron tezda dominant bo'lib bormoqda va Delta variantini almashtirmoqda. Mavjud natijalar immunitetni uzoq muddatli oshirish uchun ajdodlar yoki erta variant spikelarini emas, balki Omicron spike yordamida kuchaytirgichlarni ishlab chiqish zarurligini ko'rsatishi mumkin. Bu, ayniqsa, faolsizlangan vaktsinaga zaif javob beradigan keksa odamlarda yoki immuniteti zaif odamlarda adekvat immunitet reaktsiyasini qo'zg'atishda muhim ahamiyatga ega. Xulosa qilib aytganda, dastlabki natijalar shuni ko'rsatdiki, Omicron ajdodlar variantlari va inaktivlangan vaktsina tomonidan qo'zg'atilgan antikorlardan samarali ravishda qochishi mumkin, bunda RBD ning bog'lanish qobiliyati Delta variantiga qaraganda ancha yuqori 50 foizga kamayadi.
Ma'lumotnomalar
1. Jun, X.; Park, HY; Hisham, Y.; Song, CS; Kim, S. SARS-CoV-2 Delta (B.1.617.2) Variant: Spike genining retseptorlarini bog'lash motividagi (RBM) noyob T478K mutatsiyasi. Immun tarmoq. 2021, 21, e32. [CrossRef]
2. Gu, H.; Krishnan, P.; Ng, DYM; Chang, LDJ; Liu, GYZ; Cheng, SSM; Hui, MMY; Fan, MCY; Wan, JHL; Lau, LHK; va boshqalar. Karantin mehmonxonasida SARS-CoV-2 Omikron Variantining ehtimoliy yuqishi, Gonkong, Xitoy, 2021-yil noyabr. Emerg. Yuqtirish. Dis. 2022, 28, 460–462. [CrossRef] [PubMed]
3. Tatsi, EB; Filippatos, F.; Michos, A. SARS-CoV-2 variantlari va vaktsinalarning samaradorligi: joriy dalillarni ko'rib chiqish. Epidemiol. Yuqtirish. 2021, 149, e237. [CrossRef] [PubMed]
4. Mohamed, K.; Rzimskiy, P.; Islom, MS; Makuku, R.; Mushtaq, A.; Xon, A.; Ivanovska, M.; Makka, SA; Hashem, F.; Markes, L.; va boshqalar. COVID-19 emlashlari: noma'lumlar, qiyinchiliklar va umidlar. J. Med. Virol. 2021. [CrossRef] [PubMed]
5. Yap, C.; Ali, A.; Prabxakar, A.; Prabxakar, A.; Pal, A.; Lim, YY; Kakodkar, P. COVID-19 vaktsinalari va SARS-CoV-2 variantlarining pandemiyadagi roli boʻyicha keng qamrovli adabiyot sharhi. U erda. Adv. Vaktsinalar Immunother. 2021, 9, 25151355211059791. [CrossRef] [PubMed]
6. Garsiya-Beltran, WF; Denis, KJS; Xoelzemer, A.; Lam, EC; Nitido, AD; Sheehan, ML; Berrios, C.; Ofoman, O.; Chang, CC; Xauzer, BM; va boshqalar. mRNK asosidagi COVID{3}} vaktsinasi kuchaytirgichlari SARS-CoV-2 Omicron variantiga qarshi neytrallashtiruvchi immunitetni keltirib chiqaradi. Medrxiv 2021. [CrossRef]
7. Shmidt, F.; Mueksh, F.; Vaysblum, Y.; Silva, JD; Bednarski, E.; Cho, A.; Vang, Z.; Gaebler, C.; Kaski, M.; Nussenzweig, MC; va boshqalar. SARS-CoV-2 Omicron variantining plazma neytrallash xususiyatlari. Medrxiv 2021. [CrossRef]
8. Muhammadiy, M.; Shayestehpur, M.; Mirzaei, H. SARS-CoV2 ning spike mutatsiyaga uchragan variantlari [Alfa, Beta, Gamma, Delta va Lambda] subunit rekombinant vaktsinalarning samaradorligiga ta'siri. Braz. J. Yuqtirish. Dis. 2021, 25, 101606. [CrossRef] [PubMed]
9. Lopes Bernal, J.; Endryu, N.; Gower, C.; Gallager, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Stou, J.; Tessier, E.; Groves, N.; Kabrera, G.; va boshqalar. B.1.617.2 (Delta) variantiga qarshi Covid-19 vaktsinalarining samaradorligi. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 585–594. [CrossRef] [PubMed]
10. Edara, VV; Norvud, C.; Floyd, K.; Lay, L.; Devis-Gardner, ME; Hudson, WH; Mantus, G.; Nyhoff, LE; Adelman, MVt; Fineman, R.; va boshqalar. B.1.351 SARS-CoV-2 variantini infektsiya va vaktsina bilan bog'lash va neytrallash. Cell Host Microbe 2021, 29, 516–521.e3. [CrossRef] [PubMed]
11. Lau, EHY; Tsang, OTY; Hui, DSC; Kvan, MYW; Chan, WH; Chiu, SS; Ko, RLW; Chan, KH; Cheng, SMS; Perera, R.; va boshqalar. SARS-CoV-2 infektsiyalarida antikor titrlarini neytrallash. Nat. Kommun. 2021, 12, 63. [CrossRef] [PubMed]
12. Tyan, X.; Li, C.; Huang, A.; Xia, S.; Lu, S.; Shi, Z.; Lu, L.; Jiang, S.; Yang, Z.; Vu, Y.; va boshqalar. SARS koronavirusiga xos monoklonal antikor tomonidan 2019-yilgi yangi koronavirus boshoq oqsilini kuchli bog‘lash. Emerg. Mikroblar yuqtiradi. 2020, 9, 382–385. [CrossRef] [PubMed]
13. Xuo, J.; Le Bas, A.; Ruza, RR; Duyvesteyn, HME; Mikolajek, X.; Malinauskas, T.; Tan, TK; Rijal, P.; Dumoux, M.; Ward, PN; va boshqalar. Neytrallashtiruvchi nanobodlar SARS-CoV-2 spike RBDni bog'laydi va ACE2 bilan o'zaro ta'sirini bloklaydi. Nat. Tarkibi. Mol. Biol. 2020, 27, 846–854. [CrossRef] [PubMed]
14. Xie, X.; Liu, Y.; Liu, J.; Chjan X.; Zou, J.; Fontes-Garfifias, CR; Xia, X.; Swanson, KA; Katler, M.; Kuper, D.; va boshqalar. SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K va N501Y variantlarini BNT162b2 vaktsina zardobida zararsizlantirish. Nat. Med. 2021, 27, 620–621. [CrossRef]
15. Kumar, S.; Thambiraja, TS; Karuppanan, K.; Subramaniam, G. Omicron va SARS-CoV ning Delta Variantlari-2: Spike Proteinning qiyosiy hisoblash tadqiqoti. J. Med. Virol. 2021. [CrossRef] [PubMed]
16. Ai, J.; Chjan, X.; Chjan, Y.; Lin, K.; Chjan, Y.; Vu, J.; Van, Y.; Huang, Y.; Song, J.; Fu, Z.; va boshqalar. Omikron varianti SARS-CoV-2 boshqa variantlariga qaraganda, kuchaytirilgandan keyin vaktsinalar keltirib chiqaradigan immun sarumlarga nisbatan pastroq neytrallash sezgirligini ko'rsatdi. Emerg. Mikroblar yuqtiradi. 2022, 11, 337–343. [CrossRef]
17. Chjao, X.; Qopqoq.; Ruan, V.; Chjan, R.; Chjen A.; Qiao, S.; Chjen, X.; Chjao, Y.; Chen, Z.; Dai, L.; va boshqalar. Faollashtirilgan va oqsil subunit vaksinalari va rekonvalesentlar tomonidan Omicron SARS-CoV-2 ga zardobning neytrallanishi kamaygan. BioRxiv 2021. [CrossRef]
