Altsgeymer kasalligi uchun ildiz hujayra terapiyasi: eksperimental modellar va haqiqatga umumiy nuqtai 3-qism

2.3.6|Yangi muvozanat nazariyasi

AD uchun ildiz hujayralari terapiyasi yallig'lanish, immunoregulyatsiya, oksidlovchi stress, apoptoz, autofagiya va angiogenez kabi turli mexanizmlarning integral ta'siri bilan bog'liq (3-rasm).11

Immunitetni tartibga solish va xotira o'rtasidagi munosabat katta qiziqish mavzusidir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, immunitet tizimi va xotira tizimi o'rtasida yaqin bog'liqlik mavjud.

Immunitet tizimi - bu patogenlarning hujumiga va hujumiga qarshi turadigan tanamizdagi mudofaa kuchi. Biroq, immunitet tizimi buzilganda, bu ko'plab kasalliklarning rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Immun tizimi va xotira tizimi o'rtasida muhim bog'liqlik borligini isbotlovchi ko'plab tadqiqotlar mavjud.

Immunitet tizimi immunitetni tartibga solishda rol o'ynab, tananing sog'lig'ini saqlab turishi mumkin. Immunitetni tartibga solish kasalliklarga qarshi kurashishda yordam beradi, shu bilan birga miya salomatligini mustahkamlaydi. Miya immunitetni tartibga solishga juda sezgir va immunitet tizimi qulaganda miya sog'lig'i ham ta'sir qiladi. Biroq, tanamizni sog'lom saqlash uchun immunitetimizni tartibga solsak, miyamiz xotirasiga ham ijobiy ta'sir ko'rsatamiz.

Immunitetni tartibga solish va xotira o'rtasidagi munosabatlar o'zaro mustahkamlanadi. Immunitet tizimini faol ravishda tartibga solish orqali biz kasalliklarning paydo bo'lishini kamaytirishimiz va xotirani yaxshilashimiz mumkin. Boshqa tomondan, jismoniy mashqlar qilish va sog'lom ovqatlanish kabi narsalar orqali xotiramizni yaxshilaganimizda, immunitet tizimimizga ham ijobiy ta'sir ko'rsatamiz. Shuning uchun immunitetni tartibga solish va xotira o'rtasidagi munosabatlar o'zaro bog'liq deb aytishimiz mumkin.

Muxtasar qilib aytganda, sog'lom turmush tarzini saqlash va hayotda immunitet tizimini faol ravishda tartibga solish xotirani yaxshilashga yordam berish uchun juda muhimdir. Biz har doim sog'lig'imiz va immunitetimiz holatiga e'tibor qaratishimiz, jismoniy mashqlar qilish va sog'lom ovqatlanish orqali o'zimizni sog'lom saqlashimiz kerak. Shunday qilib, biz nafaqat tanamizning sog'lig'ini saqlab qolamiz, balki miyamizning sog'lig'ini rag'batlantirishimiz va xotiramizni yaxshilashimiz mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin, masalan, atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish. Ushbu moddalar xotira va o'rganish uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, Cistanche deserticola qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli miqdorda ozuqa va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Ushbu mexanizmlar hipokampusdagi mintaqaviy gomeostazni o'zgartiradi va yangi muvozanatni o'rnatish orqali funktsional rekonstruksiyaga vositachilik qiladi.34 Yangi muvozanat nazariyasi ildiz hujayralarining heterojenligi va terapevtik ta'siri, ildiz hujayradan olingan hujayradan tashqari vesikulalar yoki ekzozomalarning roli va sinaptiklik kabi ko'plab ilg'or mavzularni o'z ichiga oladi. T xujayralari va mikrogliya o'rtasidagi o'zaro bog'lanish vositachiligida.

3|STEMCELLALARNING TERAPEVTIK SAMARALILIGI VA UNING TA'sir etuvchi omillari.

3.1|Terapevtik ta'sirni baholash

NSCs, BM-MSCs, hUCB-MSCs, ESCs, andiPSCs kabi ildiz hujayralari turli xil ADga o'xshash hayvonlar modellarida tekshirilgan.Bundan tashqari, hUCB-MSCs, hPD-MSCs, hBM-MSCs va hADSVF turli klinikada sinovdan o'tkazilmoqda. sinovlar.

Terapevtik samaradorlikni baholash (i) hayvonlar modellarining xulq-atvor samaradorligi testlarini va (ii) biokimyoviy va patohistologik ko'rsatkichlarni o'z ichiga oladi. Xulq-atvor samaradorligi testlariga misollar: Morris vatermazi, Barnes labirintasi, Y-labirint, T-labirint, nol-labirint, {{3 }}arm labirint, plusmaze diskriminativ qochish vazifasi, shuttle box test, step downtest, ochiq maydon testi va qorong'u qochish.59,81 Klinik tadkikotlarda barcha sub'ektlarning kasallik bilan bog'liq og'irligi simptomlar, kognitiv funktsiya, xotira, va hayot sifati.

A PP/PS/tau uch transgenik modelining biokimyoviy va patohistologik o'zgarishlari Altsgeymer kasalligining patogenetik mexanizmi bilan bog'liq bo'lgan birgalikda rivojlanayotgan amiloid va tau patologiyalarini baholashda ma'lumot beradi.82

Inson miyasida A va tau ning patofiziologik o'zgarishlari AD belgilari boshlanishidan oldin sodir bo'ladi. Periferik neyrogen ekzosomalar va miya omurilik suyuqligida A 42, t-tau va p-tau ning yuqori darajalari mavjud bo'lib, bu AD tashxisi uchun kuchli dalildir.83,84.

3.2|Hayvon modellarini tanlash

Altsgeymer kasalligi bo'lgan ko'plab hayvonlar modellari amiloidozning patologik xususiyatlarini taqlid qiladi, masalan, A oqsillarini in'ektsiya qilish (masalan, A 1-42, A 1-40, A 25-35) va transgenik modellar.85– 88

Inyeksiya usulining afzalliklari yuqori muvaffaqiyat darajasi, yaxshi barqarorlik, tezkorlik va turli xil hayvonlar turlaridan foydalanish qobiliyatini o'z ichiga oladi. Biroq, bu usul muqarrar ravishda in'ektsiya jarayonida miya to'qimalariga mexanik shikast etkazadi, bu esa oldindan aytib bo'lmaydigan shikastlanishga olib keladi. APP, PS1, PS2 va APOE4 ning genetik modifikatsiyasini qo'llash orqali kognitiv disfunktsiyani keltirib chiqarish uchun ortiqcha ishlab chiqarilgan A oqsillari miyada to'planadi.

Shunisi e'tiborga loyiqki, 3x transgenik AD sichqonlarida oxirgi bosqichdagi amiloid va tau patologiyalari sporadik ADdagilarga o'xshaydi, ammo A PP, amiloid- va tau ning keng qamrovli tekshiruvi biokimyoviy va patologik xarakteristikasidagi asosiy farqlarni aniqlaydi.82Giperfosforilangan tau A bilan birga ifodalanadi. PP/A erta yoshdan boshlab, kech bosqichda esa ko'p miqdorda hujayradan tashqari amiloid blyashka va juft spiral filamentlar kuzatiladi.82

Transgenik modellar A proteopatiyasini baholashda foydalidir, ammo sporadik AD modellari emas, chunki ular insoniy kasallikning patogenezini yomon aks ettiradi. Bundan tashqari, ADga o'xshash hayvonlar modellari boshqa usullar bilan ham o'rnatilishi mumkin, masalan, d-galaktozani qorin bo'shlig'iga yuborish, xolinergik neyronlarni buzish uchun skopolaminni to'g'ridan-to'g'ri yuborish, gamma pichoq vositachiligidagi hipokampal shikastlanish va boshqalar.89-92.

Qizig'i shundaki, jigarda hosil bo'lgan A neyrodegeneratsiyani ham keltirib chiqarishi mumkin, bu Altsgeymer kasalligining yana bir potentsial sababidir.93 Shuning uchun, ADga o'xshash modellarning afzalliklari va cheklovlarini tushunish insonning sporadik ADga yaxshiroq mos keladigan mos modelni tanlashga yordam beradi.82 Chunki juda muvaffaqiyatli natijalar

hayvonlar modellari inson AD patologiyasining faqat cheklangan jihatlarini aks ettirishi mumkin, AD klinik sinovlarida muvaffaqiyatga erishish rekordi juda yomon.88,94.

3.3|Ildiz hujayra turlarini optimallashtirish uchun

Ildiz hujayralari terapiyasi kognitiv nuqsonlarni yaxshilashi mumkin, chunki AD ga o'xshash hayvonlarning turli modellarida ko'rsatilgan. Har bir hujayra turi o'zining zaif tomonlari yoki cheklovlariga ega. Masalan, ESC va hUCB-MSC ning axloqiy va immunogenik muammolari mavjud. Miya biopsiyasidan olingan autolog NSClar qabul qilinishi mumkin bo'lmagan munosabat va texnik qiyinchiliklarga duch kelishi mumkin.

Nisbatan, BM-MSCs ma'lum afzalliklarga ega ko'rinadi, ammo ular hali ham turli xil muammolar, masalan, heterojenlik, past yashovchanlik va noto'g'ri yashash maydoni kabi murakkab. Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, ildiz hujayralarining terapevtik samaradorligi (i) yashovchanlik va heterojenlik, (ii) oldindan shartlash va (iii) gen manipulyatsiyasi tufayli o'zgaradi. Kulturalangan MSClarning o'tish soni pluripotentlikka sezilarli ta'sir ko'rsatadi. 

Sichqoncha BM-MSCs 4-avlodda funktsional morfologiya va multipotent holatni saqlab qolishi mumkin.95,96 CD29, CD44 va CD90 ning kalamush BM-MSC membranasidagi ifodasi o'tish raqamlari bilan asta-sekin o'sib boradi va {{8} dan keyin eng yuqori nuqtaga etadi. } avlodlar.97,98 Umuman olganda, BM-MSC 7 o'tishdan oldingi yuqori yashovchanlikka ega va ildiz hujayra terapiyasi uchun mos keladi, deb ishoniladi.

MSClarning hayotiyligini oldindan shartlash, genetik modifikatsiya va madaniyat tizimi orqali oshirish mumkin. Dimetiloksalilglisin bilan oldindan shartlangan ildiz hujayralari A tomonidan qo'zg'atilgan hayvonlar modellarining terapevtik samaradorligini oshirishi mumkin.73 Boshqa oldindan shartlash usullari, masalan, gipoksiya, lipopolisaxarid (LPS), yallig'lanish sitokinlari, vitamin E, elektromagnit stimulyatsiya, shuningdek, past darajadagi lazerlarning jonli va jonliligini oshirishi mumkin. ildiz hujayralari.79,99Mezenximal ildiz hujayralari terapevtik samaradorlikni oshirish uchun gen manipulyatsiyasi orqali o'zgartirilishi mumkin.

BM-MSCsoverexpressing VEGF APP/PS1 sichqonlariga ko'chirilganda, amiloid birikmalarining to'planishi kamayadi, bu sichqonlarda ADning o'rta va kech bosqichlarida AD kognitiv buzilishlarini sezilarli darajada yaxshilashi mumkin.70 AntisnesemiR-937 ifodalovchi MSClarning transplantatsiyasi pasayadi. A oqsillarining cho'kishi, BDNF sekretsiyasini rag'batlantiradi va APP/PS1 sichqonlarida ijtimoiy tanib olish testi va ortiqcha labirintni diskriminatsiyadan qochish vazifasi ko'rsatganidek, xulq-atvor kamchiliklarini yaxshilaydi.74

3.4|Yetkazib berish usullarini optimallashtirish uchun

Yuqorida aytib o'tilganidek, ildiz hujayralarini etkazib berishning keng tarqalgan usullariga vena ichiga, intrahipokampal, intraserebroventrikulyar va intranazal kiradi. Har bir usulning turli afzalliklari va zaif tomonlari bor. Ba'zida etkazib berish usuli transplantatsiya qilingan ildiz hujayralarining terapevtik samaradorligini aniqlashda asosiy omil hisoblanadi. Misol uchun, qoniqarli natijaga erishish uchun ildiz hujayralarini qayta-qayta transplantatsiya qilish kerak.

Takroriy transplantatsiya kalamush modelidagi bitta davolash rejimiga qaraganda samaraliroq ekanligi ko‘rsatildi.81,100NCT03117738 klinik tadkikotida avtolog yog‘ to‘qimasidan olingan MSCs (AdMSCs) haftada 9 marta tomir ichiga yuboriladi. Klinik qo'llashda bemorlarga intrahipokampal yoki intraserebroventrikulyar usulda bir nechta in'ektsiya qilish amaliy emas.

4|ISHLAB CHIQARISH VA MAQIMOLIK

4.1|Ildiz hujayralarining biologik xavfsizligi

Transplantatsiya qilingan ildiz hujayralari turli to'qimalarga implantatsiya qilinganidan so'ng, ularning fenotipi va funktsiyasini o'zgartirishi mumkin. Dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ESC transplantatsiyasi teratomaning invivo shakllanishiga olib kelishi mumkin.

Bundan tashqari, o'simtaning paydo bo'lishi uning samaradorligi sifatida muhim ekanligi haqida xabar berilgan. Qizig'i shundaki, ildiz hujayralaridan olingan ekzosomalar (SC-Exos) hujayralararo ma'lumot almashinuvi uchun hujayrasiz vositachilar vazifasini bajaradi.29,76,101 SC-Exos ning intraserebroventrikulyar in'ektsiyasi transgenik APP/PS1 sichqonlarida kognitiv funktsiyani yaxshilash uchun A plitalari va tau chigallarini kamaytirishi mumkin. 101 Ildiz hujayralari va SC-Exos ning terapevtik afzalliklari kelajakda parallel qiyosiy tadqiqotlar orqali aniqlanadi.

4.2|Ildiz hujayra madaniyatini standartlashtirish

Ildiz hujayralarining to'qima kelib chiqishi qanday bo'lishidan qat'i nazar, o'tish raqamlarining spetsifikatsiyasi ildiz hujayralaridan xavfsizroq foydalanishdan oldin muhim parametrdir. Hozircha ildiz hujayra madaniyati uchun standartlashtirilgan protokol mavjud emas. Misol uchun, ba'zi tadqiqotlarda BM-MSC ni 1-2 o'tish joylarida ko'chirib o'tkazishgan, ammo boshqa tadqiqotlarda BM-MSC'larni 4-6 yoki 7-10 bo'laklarida qo'llagan.63,102 Bu terapevtik ta'sirlar nega bunchalik mos kelmasligini tushuntirishi mumkin. Ildiz hujayralarining turiga qo'shimcha ravishda, terapevtik samaradorlikka hujayra kontsentratsiyasi, qabul qiluvchilarning turlari va etkazib berish usullari kabi boshqa omillar ham ta'sir qiladi. Shunday qilib, ildiz hujayra terapiyasi protokolini standartlashtirish zarur.

4.3|Ildiz hujayra yetkazib berishni keyingi baholash

Preklinik tadqiqotlarda keng tarqalgan etkazib berish usullari miyaga stereotaktik in'ektsiya va periferik venaga tomir ichiga yuborishni o'z ichiga oladi. Miyaga stereotaktik in'ektsiya shikastli protsedura bo'lib, odatda bitta davolash usulidir. Shuning uchun uning klinik qo'llanilishi va terapevtik ta'siri cheklangan. Periferik tomirlar orqali bir necha marta in'ektsiya qilish ADga o'xshash modellarning kognitiv qobiliyatini ma'lum darajada yaxshilashi mumkin, ammo bu usulni optimallashtirish qo'shimcha baholashni talab qiladi. Yaqinda burun orqali yuborish ADga o'xshash sichqonlarda kognitiv buzilishlarni engillashtiradigan ildiz hujayralarini etkazib berish uchun qo'llanildi.58 Biroq, bu yangi muqobil usul bo'lib, samaradorligi va barqarorligi kelajakdagi tadqiqotlar bilan aniqlanishi kerak.

4.4|Ildiz hujayralari terapiyasining istiqbollari

Otologik ildiz hujayralari immunogen va axloqiy muammolarsiz oson ajratilishi va tomir ichiga transplantatsiyasi tufayli eng ko'p qo'llaniladigan hujayra turi hisoblanadi. AD-patogen mikromuhitga hujayralar va ta'sir qilish mexanizmlari (3-rasm). Shunga qaramay, ildiz hujayralari ADga o'xshash hayvonlar modellarini davolashda o'nlab yillar davomida qo'llanilgan va katta miqdordagi tadqiqot ma'lumotlarining to'planishi. ADning klinik sinovi. Taxmin qilinishicha, ildiz hujayralari terapiyasi AD va boshqa nevrologik kasalliklarni davolash uchun yaxshi nomzod bo'ladi.

5|XULOSA

AD uchun ildiz hujayra terapiyasi juda katta va'da beradi, ammo u hali ham rivojlanish bosqichida. Endi klinikadan oldingi tadqiqotlar kontseptsiyaning isbotini ko'rsatadi va asosiy terapevtik mexanizmlarni ochib beradi. Ildiz hujayra terapiyasi klinik sinovlarda sinovdan o'tkazildi. Tadqiqot ma'lumotlarining to'planishi AD bemorlarini kelajakdagi klinik davolash uchun asos yaratdi. Ehtimol, turli usullarning sinergiyasi hujayralarni o'zgartirish, genlarni manipulyatsiya qilish va farmakologik aralashuvni o'z ichiga olgan terapevtik strategiyadan foydalanish mumkin. AD bilan og'rigan bemorlarda ildiz hujayra terapiyasining samaradorligiga kelsak, xulosa qilish uchun ko'proq vaqt kerak bo'ladi.

MAQDAT

Bu ish Xitoyning tabiiy fanlar boʻyicha milliy jamgʻarmasi granti (81941012), Xitoyning innovatsion tibbiyoti boʻyicha CAMS tashabbusi (2021-I2 M-1-034) va Milliy asosiy tadqiqot va ishlanma loyihasi (2017YFA0105200) tomonidan qoʻllab-quvvatlandi.

MANFATLAR to'qnashuvi

Ushbu sharh mualliflari AMEM tahririyat kengashi a'zolaridir, ammo ushbu maqolani nashr etish bilan bog'liq bo'lgan barcha tahririyat qarorlarini ko'rib chiqish jarayonidan chetlatilgan.

ADABIYOTLAR

1. Jia L, Du Y, Chu L va boshqalar. Xitoyda 60 yoshdan oshgan kattalardagi demans va engil kognitiv buzilishning tarqalishi, xavf omillari va boshqaruvi: kesma tadqiqot. Lancet Public Health.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Magistrlar CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA, Cummings JL. Altsgeymer kasalligi. Nat Rev Dis Prim. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. Leyn CA, Hardy J, Shott JM. Altsgeymer kasalligi. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi: 10.1111/ene.13439

4. Larson EB, Shadlen MF, Vang L va boshqalar. Altsgeymer kasalligining dastlabki tashxisidan keyin omon qolish. Enn Intern Med. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Boche D, Nicoll JAR. Taklif etilgan sharh - Altsgeymer patofiziologiyasida sabab va ta'sirni tushunish: klinik sinovlar uchun ta'sir. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020;46(7):623-640. doi: 10.1111/nan.12642

6. Sheppard O, Coleman M. Altsgeymer kasalligi: etiologiyasi, nevropatologiyasi va patogenezi. In: Huang X, ed. Altsgeymer kasalligi: dori kashfiyoti [Internet]. Exon nashrlari; 2020:1-21.doi:10.36255/exon nashrlari. Altsgeymer kasalligi. 2020.ch1

7. Ghai R, Nagarajan K, Arora M, Grover P, Ali N, Kapoor G. Altsgeymer kasalligi uchun hozirgi strategiyalar va yangi dori yondashuvlari. CNS neyrol buzilishi dori maqsadlari. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Aleksandr GC, Emerson S, Kesselxaym AS. Altsgeymer kasalligi uchun Aducanumabni baholash: samaradorlik, xavfsizlik va foydasizlikni o'z ichiga olgan ilmiy dalillar va tartibga soluvchi sharh. JAMA.2021;325(17):1717-1718. doi: 10.1001/jama.2021.3854

9. Long JM, Holtzman DM. Altsgeymer kasalligi: patobiologiya va davolash strategiyalari bo'yicha yangilanish. Hujayra. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com