2022 yilda glomerulonefritni davolashda erishilgan yutuqlarning qisqacha mazmuni
Feb 07, 2023
2022 yil endigina o'tdi va bu yil immunoglobulin A (IgA) nefropatiyasi va qizil yuguruk nefritini (LN) davolashda sezilarli yutuqlarga erishildi. Ayniqsa, minimal o'zgarish kasalligi (MCD) sohasida yangi potentsial biomarkerlar topildi, ular MCD va hatto boshqa immun vositali glomerulonefritning diagnostikasi, davolashi va prognoziga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin.
Buyrak kasalliklari uchun sistanche foydalari uchun bosing
2023-yil fevral oyida Nature Review of Nephrology jurnali amerikalik olimlar tomonidan yuqoridagi mazmunning yillik xulosasini nashr etdi va diqqatga sazovor 5 ta taraqqiyot nuqtalari mavjud. Ushbu maqola Xitoyda tegishli yangi dori vositalarining chiqarilishi va klinik tadqiqotlarning borishi asosida sharhni sharhlaydi.
Progress 1: IgA nefropatiyasi bo'lgan bemorlarda glyukokortikoidlardan foydalanishni kamaytirish kerak.
Barqaror samaradorlik va xavfsizlik muammolari tufayli IgA nefropatiyasi bo'lgan bemorlarda glyukokortikoidlarni qo'llash munozarali bo'lib kelgan.
2022 yilda TESTING tadqiqoti to'liq dozadagi glyukokortikoidlar bilan solishtirganda, IgA nefropatiyasi bo'lgan bemorlarga glyukokortikoidlarni kamaytirilgan dozada qabul qilish kerakligini tasdiqladi. Tadqiqotga IgA nefropatiya tashxisi qo'yilgan jami 503 nafar bemor kiritilgan. O'rtacha 24-soatlik siydik oqsili kuniga 2,46 g, o'rtacha hisoblangan glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) 61,5 ml/min/1,73㎡ edi.
Shunisi e'tiborga loyiqki, ushbu tadqiqotda bemorlarning 75 foizi Xitoydan kelgan. Mavzular tasodifiy metilprednizolon guruhiga va platsebo guruhiga bo'lingan. Metilprednizolon guruhining boshlang'ich dozasi 0,6~0,8mg/kg/kun, maksimal dozasi 48mg/kun, oylik kamayishi esa 4mg/kun, antibiotiklar qo'llanilgan. pnevmoniyaning oldini olish. 4,2 yillik o'rtacha kuzatuvdan so'ng, metilprednizolon guruhidagi bemorlarning 28,8 foizi platsebo guruhidagi 43,1 foiz bilan solishtirganda, buyrak kompozitsion hodisalarini (eGFRning 40 foizga pasayishi, buyrak etishmovchiligi yoki buyrak kasalligidan o'lim) boshdan kechirdi.
Platsebo guruhi bilan taqqoslaganda, metilprednizolon guruhida buyrak funktsiyasining pasayishi xavfi 47 foizga kamaydi (HR=0.53 [95 foiz CI0.39-0.72], P.<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
TESTING tadqiqoti IgA nefropatiya uchun gormonlarni standartlashtirilgan davolashga katta hissa qo'shdi va glomerulonefrit bo'yicha KDIGO xalqaro ko'rsatmalarini qayta ko'rib chiqish uchun ishonchli dalillarga asoslangan tibbiy dalillarni taqdim etdi. Ushbu tadqiqot IgA nefropatiya uchun gormon terapiyasi sxemasini o'zgartirish orqali glyukokortikoidlarning samaradorligini kamaytirmasdan dori bilan bog'liq nojo'ya reaktsiyalarni oldini olish mumkinligini yana bir bor isbotlaydi, bu esa bemorlarning prognozi uchun foydalidir1.
2-bosqich: IgA nefropatiyasini NEFECON bilan davolash proteinuriyani sezilarli darajada kamaytiradi va eGFR pasayishini kechiktiradi.
Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ichak shilliq qavatining immuniteti IgA nefropatiyasining muhim manbai hisoblanadi. Oddiy sharoitlarda galaktoza etishmovchiligi bo'lgan IgA1 (GD-IgA1) asosan terminal yonbosh ichakdagi Peyer yamoqlarida ishlab chiqariladi va to'g'ridan-to'g'ri ichak traktiga ajralishi mumkin, faqat oz miqdori tizimli qon aylanishiga kiradi. Biroq, IgA nefropatiyasi bo'lgan bemorlarda ko'p miqdorda GD-IgA1 tizimli qon aylanishiga o'tadi, bu IgA nefropatiyasining muhim sababidir. NEFECON (Targeted Delayed-Release Budesonide Capsules) ideal maqsadli davolovchi dori bo'lib, terminal yon ichakda budesonidni aniq chiqarishi, GD-IgA1 ishlab chiqarishni kamaytirishi va keyin patogenezning yuqori bosqichida IgA nefropatiyasini davolashi mumkin1.
NeflgArd tadqiqotida IgA nefropatiyasi bo'lgan bemorlarda NEFECON ning samaradorligi va xavfsizligi baholandi. Ro'yxatga olingan bemorlar biopsiya bilan tasdiqlangan IgA nefropatiyasi bo'lgan, eGFR 35ml/min/1,73㎡ dan ortiq yoki unga teng, proteinuriya 1g/kun dan ortiq yoki teng yoki siydik oqsilining kreatinin nisbati (UPCR) {{ dan yuqori yoki teng bo'lgan bemorlardir. 7}}.8 g/g, barcha bemorlar renin angiotensin inhibitori (RASi) terapiyasining maksimal dozasini oldilar. 9 oydan so'ng kuniga bir marta 16 mg NEFECON yuborilgan bemorlarda platsebo bilan solishtirganda UPCR yoki proteinuriya darajasini sezilarli darajada kamaytirdi.
9 oyda proteinuriya darajasi NEFECON guruhidagi (n=97) bemorlarda boshlang'ich darajadan 34 foizga, platsebo guruhidagi (n=102) 5 foizga kamaydi, UPCRda esa 31 foiz farq bor. ikki guruh orasidagi pasayish (95 foiz CI, 16 foiz ~42 foiz; p=0.0001). Shu bilan birga, NEFECON guruhidagi bemorlarda eGFR pasayish darajasi kamaydi (NEFECON guruhida eGFR 0,17 ml / min / 1,73㎡ ga kamaydi va platsebo guruhida 4,04 ml / min / 1,73㎡ ga kamaydi). Shunisi e'tiborga loyiqki, NEFECON guruhidagi bemorlarda noxush hodisalar xavfi kamroq edi va infektsiya xavfi sezilarli darajada oshmadi1.
Ilgari NEFECON AQSH oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan marketing uchun tasdiqlangan boʻlib, IgA nefropatiyaga koʻrsatma olgan dunyodagi birinchi terapevtik dori boʻldi1. 2022-yil 15-iyulda NEFECON ham Yevropa Ittifoqi ro‘yxatiga kiritilgan (havola: Nefecon EMA tomonidan yana tasdiqlangan, IgA nefropatiya Buyrak kasalliklarini davolash kelajakda kutilishi mumkin). O'sha yilning 26 dekabrida Milliy Tibbiy Mahsulotlar Boshqarmasining (NMPA) Dori vositalarini baholash markazi (CDE) o'zining rasmiy veb-saytida maqsadli kechiktirilgan budesonid kapsulalari ustuvor ko'rib chiqish navlari ro'yxatiga kiritilganligini e'lon qildi va tavsiya etilgan ko'rsatkichlar rivojlanish xavfi bo'lgan dorilar edi. Birlamchi IgA nefropatiyasi bo'lgan kattalar bemorlari 2.
Rivojlanish 3: Anibrolumab bilan davolash LN uchun foydali bo'lishi mumkin
LN bilan og'rigan bemorlarning 80 foizdan ortig'i yuqori turdagi I interferon gen imzolariga ega (High type I interferon gen signatures, IFNGS), bu faol LNda aniqroq. Anibrolumab to'liq insoniy monoklonal antikor bo'lib, u I turdagi interferon retseptorlari 1 bo'linmasi bilan bog'lanadi va barcha turdagi I interferonlarning, shu jumladan IFN-, IFN- va IFN-ō faolligini bloklaydi. Nazariy jihatdan anibrolumab faol LN1ni samarali davolashi mumkin.
TULIP-LN 2-yil, 2-bosqich, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi tadqiqot edi. Tadqiqotga qo‘shilish mezonlari 18-70 yoshda bo‘lib, buyrak biopsiyasi bilan II yoki IV sinf LN, UPCR > 1 mg/mg, eGFR 35ml/min/1,73㎡ dan yuqori yoki teng, 11 tasnif mezoniga muvofiq tasdiqlangan. Amerika revmatologiya kolleji 1997 yilda kamida 4.
Ro'yxatga olingan bemorlar 1: 1: 1 nisbati bo'yicha tasodifiy guruhlarga bo'lingan: 1) Anibrolumab asosiy rejim guruhi (300 mg); 2) Anifrolumab intensiv rejim guruhi (birinchi 3 doza uchun 900 mg, keyin 300 mg/doza bilan davolash); 3) platsebo Barcha bemorlar glyukokortikoidlar va mikofenolat mofetil (MMF) bilan davolangan. Tadqiqotning asosiy yakuniy nuqtasi 52-haftada 24-soatlik siydik oqsili-kreatinin nisbati (UPCR) o‘zgarishi edi.
52-haftada Anibrolumab kombinatsiyalangan guruhidagi bemorlarning 24 soatlik UPCRda (asosiy rejim va intensiv rejim) platsebo guruhi bilan solishtirganda sezilarli farq yo'q (69 foizga nisbatan 7{11}} foiz; P=0 .905), ammo Anibrolumab guruhida Intensiv rejimda bo'lgan bemorlar orasida ko'proq bemorlar (45,5 foizga nisbatan 31,1 foiz) to'liq buyrak remissiyasiga erishdilar (ta'rif: 24 soat UPCR 0,7 mg/mg dan kam yoki teng, eGFR dan kattaroq). yoki 60ml/min/1,73㎡ ga teng yoki asosiy darajaga nisbatan pasayish tezligi<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
Platsebo guruhi bilan solishtirganda, Anibrolumab asosiy rejim guruhidagi bemorlar kamroq buyrak remissiyasiga erishdilar (16,3 foizga nisbatan 31,1 foiz). Farmakologik tahlil shuni ko'rsatdiki, intensiv davolash rejimi asosiy davolash rejimidan ustun bo'lishining sababi dozaga bog'liq va, ehtimol, Anifrolumabning optimal samarali dozasi intensiv davolash rejimiga mos keladi. Noxush hodisalar nuqtai nazaridan, anifrolumab guruhida herpes zoster xavfi platsebo guruhiga nisbatan yuqori bo'lgan, boshqa noxush hodisalar esa sezilarli darajada farq qilmagan1.
Anifrolumabning LNga ta'siri qo'shimcha o'rganilishi kerak bo'lsa-da, bu tadqiqot Anibrolumab dozasini tanlash va kelajakdagi tadqiqotlarni loyihalash uchun katta yordam beradi1. Bundan tashqari, 21-yilda xabar qilinishicha, CDE o'rtacha va og'ir faol tizimli qizil yuguruk3 uchun ishlab chiqilishi mo'ljallangan Anibrolumabning klinik sinov dasturi orqali nazarda tutilgan ruxsatni olgan.
Rivojlanish 4: Ba'zi LN bemorlari uchun saqlovchi immunoterapiyani to'xtatish uchun eng yaxshi vaqt 2 yil
LN - qaytalanuvchi kasallik. Uzoq muddatli klinik amaliyotda, agar LN bilan og'rigan bemorlar to'liq buyrak remissiyasiga erishsalar va ularning belgilari asta-sekin yo'qolsa ham, ular bir necha yil davomida glyukokortikoid terapiyasini oladilar, ya'ni saqlovchi immunoterapiya (IST). Biroq, ISTni to'xtatish uchun maqbul vaqt hali ham bahsli.
WIN-Lupus tadqiqoti giperplastik LN bo'lgan bemorlarda ISTni to'xtatish uchun optimal vaqtni baholash uchun mo'ljallangan ko'p markazli klinik tadqiqotdir. Qo'shilish mezonlari ① yoshi 18 yoshdan katta yoki unga teng; ② 2-3 yil davomida saqlovchi immunosupressiv terapiya olgan; ③ gidroksiklorokin sulfat yordamida; ④ barqaror remissiya vaqti 12 oydan ortiq yoki unga teng.
Tadqiqotga LN bilan og'rigan jami 96 bemor kiritilgan bo'lib, ular tasodifiy ravishda giyohvand moddalarni bekor qilish guruhiga (3 oydan ortiq immunosupressiv terapiyani qabul qilishni davom ettirish) va uzluksiz immunoterapiya guruhiga (immunosupressiv terapiyani 2 yildan ortiq davom ettirish) bo'lingan. 1:1 bo'yicha guruh. Proliferativ LNning takrorlanish darajasi davomiy immunoterapiya guruhida 10,4 foizni va to'xtatilgan guruhda 25 foizni tashkil etdi (farq 14,8 foiz, CI 95 foiz [-1,9; 31,5]), takrorlanish darajasi bo'lmaganlarga etib bormadi. pastlik va ikki guruhda takrorlanish vaqti farq qilmadi. SLE belgilari nuqtai nazaridan, bemorlarning ikki guruhi o'rtasida sezilarli farq yo'q edi (P=0.034), ya'ni giyohvand moddalarni olib tashlash guruhida past bo'lmagan yakuniy nuqtaga erishilmadi.
Bundan tashqari, immunoterapiya guruhining davom etishi va olib tashlash guruhi o'lim (immunosupressiv davolash guruhining davomi: n=0; olib tashlash guruhi: n=0), buyrak bilan bog'liq jiddiy nojo'ya hodisalar (n) sezilarli darajada yuqori bo'lgan.=14; n=17), infektsiya (n=19; n=14) sezilarli farq yo'q edi; glyukokortikoid dozasi va kreatinin darajasi bo'yicha ikki guruh o'rtasida sezilarli farq yo'q edi. Shunisi e'tiborga loyiqki, davomiy immunoterapiya guruhiga nisbatan (5/40 va 14/44; P=0.035) immunosupressiv guruhda SLEning og'ir kuchayishi (buyrak/ekstrarenal) kam uchraydi.
Biroq, ushbu tadqiqot ishtirokchilarining kam sonliligi va qisqa kuzatuv vaqti ISTni olib tashlashning maqbul vaqti bo'yicha tegishli xulosalar chiqarishni qiyinlashtiradi. Tadqiqotchilarning ta'kidlashicha, 24-oylik olib tashlash guruhida ko'p bemorlarda LN qayt qilmagan va, ehtimol, tadqiqotning keyingi bosqichi takrorlanish xavfi past bo'lgan LN bemorlarini aniqlash va individual va xavfsiz dori olib tashlashni amalga oshirish bo'lishi kerak. reja 1.
Rivojlanish 5: ANeA MCD diagnostikasi va davolash uchun inqilobiy kashfiyot bo'lishi mumkin
MCD ning patologik asosi glomerulyar filtratsiya to'sig'ini yo'q qilish va teshilgan membrana tuzilishini yo'qotishdir. Ba'zi olimlar kemiruvchilarning MCD modellarida anti-nefrin otoantikorlari (ANeA) ijobiy ekanligini va B hujayrali maqsadli terapiyaning yaxshiroq samaradorligi ANeA bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini aniqladilar.
Biopsiya bilan tasdiqlangan MCD bo'lgan 62 bola va kattalar ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda 29 foizi ANeA uchun ijobiy sinovdan o'tgan. Ijobiy anti-fosfolipaz A2 retseptorlari (PLA2R) antikorlari bo'lgan nazorat guruhida bemorlarning atigi 2 foizi ANeA uchun ijobiy sinovdan o'tgan. Bundan tashqari, aylanma ANeA mavjudligi podotsitlarda renin kolokalizatsiyasi bilan punktat IgG bo'yalishi bilan ijobiy bog'liq edi.
Ukolga bog'liq bo'lgan MCD bilan og'rigan va buyrak etishmovchiligining so'nggi bosqichiga o'tgan bolalarda katta proteinuriya buyrak transplantatsiyasidan keyin saqlanib qoladi va transplantatsiya oldidan yuqori ANeA darajasi bilan bog'liq. Qizig'i shundaki, MCD belgilari bartaraf etilganda ANeA darajasi asta-sekin kamayadi yoki yo'qoladi.
Ushbu kashfiyot MCD diagnostikasi va davolashga katta ta'sir ko'rsatadi. 2009 yilda membranoz nefropatiya bilan og'rigan bemorlarda anti-PLA2R antikorlarining topilishi kabi, bu yangi kashf etilgan antikor ba'zi MCD bemorlari uchun o'ziga xos antikor bo'lishi mumkin, bu esa MCD bemorlarini tasniflashi mumkin. MCD davolashda ANeA davolash samaradorligini aks ettirishi mumkin. Albatta, bu g'oyalar klinik amaliyotda qo'llanilishidan oldin kelajakda qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladi. Muxtasar qilib aytganda, ANeA MCD uchun noyob biomarker bo'lishi mumkin va uning foydasi yanada o'rganilishi kerak1.
O'tgan yil davomida IgA nefropatiyasi va LN uchun immunomodulyatsion terapiya glomerulonefrit sohasida tadqiqot markazi bo'lib qoldi. IgA nefropatiya bilan bog'liq dorilar uchun NEFECON ko'plab mamlakatlar tomonidan tasdiqlangan; LN tadqiqoti o'zining asosiy yakuniy nuqtasiga javob bermagan bo'lsa-da, tegishli topilmalar kelajakdagi tadqiqot dizayni va davolash strategiyalari uchun tushuncha beradi. Nihoyat, ANeA antikorining kashf etilishi odamlarning MCD patogenezi haqidagi tushunchalarini o'zgartiradi va shu bilan MCD diagnostikasi va davolashni yaxshilaydi va bemorlarga foyda keltiradi.
qo'shimcha ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com
