Surunkali buyrak transplantatsiyasini rad etish bilan kurashish: qiyinchiliklar va va'dalar
Feb 03, 2022
Xingqiang Lai1,2,3, Xin Zheng4, Jeyms M. Metyu 1,2, Lorenzo Gallon1,5, Jozef R. Levental1,2va Zheng Jenny Zhang1,2*
Transplantatsiyadan keyingi davolash sohasidagi yutuqlarga qaramay, buyrak transplantatsiyasi va bemorlarning uzoq muddatli omon qolish darajasi yaxshilanmadi, chunki transplantatsiya qilinganidan keyin o'n yil ichida transplantatsiyalarning taxminan qirq foizi muvaffaqiyatsizlikka uchraydi. Ham immunologik, ham noimmunologik omillar allograftni kech yo'qotishga yordam beradi. Surunkalibuyrak transplantatsiyasirad etish (CKTR) ko'pincha klinik jim, ammo progressiv allogen immun jarayon bo'lib, kümülatif greft shikastlanishiga, greft funktsiyasining yomonlashishiga olib keladi. Surunkali faol T-hujayra vositachiligidagi rad etish (TCMR) va surunkali faol antikor vositachiligida rad etish (ABMR) CKTR ning ikkita asosiy kichik turi sifatida tasniflanadi. CKTR ning uyali va molekulyar mexanizmlari va diagnostik tasniflarini yaxshiroq tushunish yo'lida sezilarli yaxshilanishlar amalga oshirilgan bo'lsa-da, erta aniqlash, differentsial tashxis va samarali terapiya yo'qligi uzoq muddatli boshqaruv uchun katta muammolarni keltirib chiqarishda davom etmoqda. So'nggi paytlarda yuqori o'tkazuvchanlik hujayrali va molekulyar biotexnologiyalarning rivojlanishi surunkali buyrak shikastlanishi bilan bog'liq yangi biomarkerlarning tez rivojlanishiga imkon berdi, bu nafaqat surunkali rad etish patogenezini tushunish imkonini beradi, balki erta aniqlash imkonini beradi. Shu bilan birga, uzoq muddatli transplantatsiya va bemorning omon qolishini yaxshilash uchun katta va'da berishi mumkin bo'lgan bir nechta yangi terapevtik strategiyalar paydo bo'ldi. CKTR kontekstida patogenez, standart diagnostika va muammolarning hozirgi tushunchasi haqida qisqacha ma'lumot bilan, ushbu mini-sharh diagnostika uchun istiqbolli yangi biomarkerlarning so'nggi ishlanmalari va oldini olish va davolash uchun yangi terapevtik aralashuvlar haqida yangilanishlar va tushunchalarni taqdim etishga qaratilgan. CKTR.
Kalit so‘zlar:surunkali allograft rad etish,buyrak transplantatsiyasi, biomarkerlar, IFTA, T xujayralari vositachiligida rad etish
Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com
buyrak transplantatsiyasi vacistanche qo'shimchalar surunkali allograft rad etishni engillashtirishi mumkin
KIRISH
Surunkali buyrak transplantatsiyasirad etish (CKTR) buyrak transplantatsiyasi funktsiyasining progressiv pasayishi bilan tavsiflanadi, bu transplantatsiyadan bir yil o'tgach namoyon bo'ladi va odatda gipertenziya va proteinuriya bilan birga keladi (1). CKTR odatda immunosupressiyasi etarli bo'lmagan yoki dori-darmonlarni qabul qilmagan bemorlarda uchraydi (2). Doimiy allojenik immun javob asosiy sabab bo'lib qolsa (3, 4), ko'plab xavf omillari, masalan, erta ishemiya-reperfuziya shikastlanishi, o'tkir rad etish epizodlari va transplantning yuqumli kasalliklari CKTR rivojlanishi va rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin. Gistologik jihatdan, CKTR ning ikkita asosiy alohida kichik turi mavjud, ya'ni qayta ko'rib chiqilgan Banff mezonlariga (5, 6) muvofiq surunkali faol antikor vositachiligida rad etish (ABMR) va surunkali faol T-hujayra vositachiligida rad etish (TCMR). Surunkali faol TCMR/ABMR birgalikda mavjudligi va transplantatsiya funktsiyasining tez yo'qolishiga olib kelishi odatiy hol emas (7-9).
CKTR ni samarali davolash va prognozi ko'p jihatdan tashxis vaqtida rad etishning og'irligi va qaytarilishiga bog'liq. Biroq, greftga qaytarib bo'lmaydigan zarar yetkazilgunga qadar erta o'zgarishlarni aniqlash katta muammo bo'lib qolmoqda. Hozirgi vaqtda hech qanday immunoterapiya CKTR ning oldini olish va davolashda, xususan, ABMRda samarali ekanligi klinik jihatdan isbotlanmagan. Yuqori samarali hujayrali va molekulyar biotexnologiyalardagi so'nggi yutuqlar hujayra va molekulyar jarayonlarni chuqur tahlil qilish va CKTR asosidagi mexanizmlarning dekonvolyutsiyasini amalga oshirish imkonini berdi va invaziv bo'lmagan yoki minimal invaziv usullar orqali yangi molekulyar va hujayrali biomarkerlarni aniqlash va tasdiqlashga olib keldi. yondashuvlar. Ushbu biomarkerlarning kashf etilishi erta aniqlash va davolashni yaxshilash uchun istiqbolli yangi davolash usullarini ishlab chiqish uchun katta va'da beradi.buyrak transplantatsiyasinatijalar. Ushbu sharh avvalo patogenezning hozirgi tushunchasi va CKTR diagnostikasi uchun standart kuya muammolari haqida qisqacha ma'lumot beradi, so'ngra biomarkerlarni kashf qilish va uzoq muddatli transplantatsiyani yaxshilash uchun yangi terapevtik aralashuvlar sohasidagi chuqurroq muhokamalarga e'tibor beradi. natijalar.
Surunkali faol ABMR VA Surunkali TCMR PATOGENEZI.
Surunkali faol ABMR ko'pgina CKTR holatlarini ifodalaydi (2), transplant glomerulopatiyasi bilan birga og'ir peritubulyar kapillyar bazal membrananing ko'p qatlamliligi va yangi boshlangan arterial intimal fibroz. Bundan farqli o'laroq, surunkali faol TCMR korteksning interstitsial fibroz va tubulyar atrofiya (i-IFTA) bo'lgan sohalarida yallig'lanish asosida aniqlanadi, bu tubulitga qo'shimcha ravishda CKTR ning o'ziga xos xususiyatidir. Surunkali faol TCMRning yangi qayta ko'rib chiqilgan Banff mezonlari i-IFTAga olib keladigan surunkali interstitsial yallig'lanishning rivojlanishida TCMRning patogen ahamiyatini tan oladi, shunga qaramay, u alloimmun vositachiligidagi to'qimalarning shikastlanishini "nospesifik shikastlanishlar, xususan, kalsineurin inhibitori" dan ajratmaydi. CNI) vositachiligida nefrotoksiklik (10, 11).
ABMR ning aniq mexanizmlari tushunarsiz bo'lib qolsa-da, donorga xos alloantikorlarning (DSA) donor HLA antijenlariga, ayniqsa mikrovaskulyar qon aylanishining endotelial hujayralari tomonidan ifodalangan HLA II sinf antijenlariga qarshi o'zaro ta'siri ABMRni boshlaydi (12). DSA'larning endotelial hujayralar bilan bog'lanishi molekulyar hodisalar kaskadiga olib keladi, shu jumladan endotelial disfunktsiyaga, mikrovaskulyar yallig'lanishga va qayta qurishga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan komplement faollashuvi va natijada to'qimalarning qaytarilmas shikastlanishiga olib keladi (13). B hujayralari etishmovchiligi transplantatsiya glomerulopatiyasining pasayishiga, mikrovaskulyar yallig'lanishning kamayishiga, makrofag infiltratsiyasining pasayishiga va allogreftdagi IFNg transkriptlariga olib keldi (14), bu B hujayralarining ABMR patogenezida muhimligini ta'kidlaydi. Immunosupressiya yoki rioya qilmaslik tufayli nazoratsiz allojenik immun javobdan tashqari, o'tkir TCMR va virusli infektsiya kabi erta yallig'lanish hodisalari DSA (dnDSA) ishlab chiqarish uchun xavf omillari bo'lishi tavsiya etiladi (15-17). Oldingi TCMR surunkali faol ABMR dnDSA rivojlanishi bilan kuchli bog'liqligi aniqlandi (7). Bundan tashqari, biopsiya bilan tasdiqlangan surunkali faol ABMR holatlarida T hujayralari (ayniqsa, CD8 plyus T hujayralari) va makrofaglar glomerulusda dominant infiltratsiya qiluvchi hujayralar ekanligi, B hujayralari esa tubulointerstitial bo'linmada tez-tez kuzatilishi ko'rsatilgan. T hujayralari va makrofaglar buyrak surunkali ABMRda hal qiluvchi rol o'ynaydi (18). NK hujayralarining ABMRdagi ishtiroki yaqinda e'tiborni tortdi. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NK hujayralari CD16a Fc retseptorlari orqali ABMRda ishtirok etadi (19, 20). NK hujayralarining kamayishi DSA tomonidan qo'zg'atilgan surunkali allogreft vaskulopatiyasini (CAV) sezilarli darajada kamaytiradi (21). NK hujayralari alloantigenlarga ta'sir qilgandan keyin IFNg ishlab chiqarishni antikorga bog'liq hujayrali sitotoksiklikka o'xshash mexanizmlar orqali oshiradi, bu ABMR (22) xavfining ortishi bilan bog'liq va NK hujayralari infiltratsiyasidan keyin yomon natijalarni bashorat qiladi.buyrak transplantatsiyasi (23).
T xujayrasi vositachiligidagi doimiy shikastlanishlar surunkali faol TCMR ga olib kelishi mumkin (24). Alloreaktiv effektor xotirasi T xujayralari (Tem), xususan, CD8 va Tem kichik to'plamlari (ko'tarilgan CD44hi, CD45RO plus, OX40, KLRG-1 va BLIMP-1) TCMR rivojlanishida ishtirok etadi (25) . Oddiy T hujayralaridan farqli o'laroq, Tem hujayralari past faollashuv chegarasi, mustahkam effektor funktsiyalari va an'anaviy immunosupressiya va kostimulyatsiya blokadasiga chidamliligi bilan mashhur (26). Xotira T-hujayralari atrof-muhit antijenlaridan kelib chiqadi yoki oldingi rad etish epizodlaridan hosil bo'ladi va faollashgandan so'ng, ular buyrak oraliqlariga kiradi va IFNg va TGFb kabi bir nechta sitokinlarni chiqaradi va keyinchalik tubulitga olib keladigan yallig'lanish kaskadini qo'zg'atadi (27). Surunkali TCMR shuningdek, arterial yallig'lanish va intimal fibroz kabi buyrak tomirlari shikastlanishiga olib keladi (6). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda Klaudiya va uning hamkasblari (25) surunkali TCMR patogenezida OX40 gen yo'li vositachiligida CD8 plyus effektor xotira T hujayralari muhim rol o'ynashini ko'rsatdi.
HOZIRGI TASHXIS VA MUAMMOLAR
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500 mg/kun ham surunkali buyrak allograft disfunktsiyasining belgisi sifatida qabul qilinadi (29). Biroq, surunkali rad etish patologik o'zgarishlarning sekin rivojlanishi bilan kechadigan sekin jarayon bo'lganligi sababli (30), bu yuqorida aytib o'tilgan testlar o'ziga xos emas, ko'pincha buyrak shikastlanishini erta bosqichlarda aniqlay olmaydi va boshqa immun bo'lmagan shikastlanishlar bilan oson ta'sir ko'rsatishi ham natijalarga ta'sir qilishi mumkin. . Aylanma de novo DSAlarning paydo bo'lishi surunkali faol ABMR (31, 32) natijasida transplantatsiya etishmovchiligi xavfining ortishi bilan bog'liq. DSA uchun istiqbolli monitoring orqaga qaytarilmaydigan greft shikastlanishi oldidan erta davolanish uchun ko'rsatma bo'lishi mumkin (33, 34), ammo barcha DSAlar patogen bo'lishga mahkum emas (35) va DSA darajalari to'qimalarning shikastlanishi bilan bog'liq bo'lmasligi mumkin (15). Doppler ultratovush (AQSh), kontrastli ultratovush (CEUS) va magnit-rezonans tomografiya (MRI) kabi tasvirlash texnologiyalari buyrak tomirlarining qarshiligini baholash orqali o'tkir va surunkali transplantatsiya rad etishning erta tashxisiga yordam berish uchun qo'llaniladigan invaziv bo'lmagan qo'shimcha metodologiyalardir. (AQSh) (36, 37), greft qon perfuziyasi (CEUS) (38) va fibroz (39) kabi anatomik o'zgarishlar (MRI). Biroq, ushbu testlardan olingan natijalar, asosan, o'ziga xos bo'lmagan va klinik davolanishni boshqarishda cheklangan qiymatga ega.
Hozirgi vaqtda transplantatsiyani rad etish diagnostikasi uchun transplant biopsiyalari oltin standart bo'lib qolmoqda. Graft gistologiyasi greft disfunktsiyasining asosiy patologiyasi va patogenezini vizual dalillar bilan ta'minlaydi. So'nggi paytlarda biopsiya to'qimalarining genetik tahlili gistologiya va immunohistokimyo bilan birgalikda allograftni rad etishning differentsial tashxisiga yordam berish uchun ishlatilgan. 1991 yilda tashkil etilgan Banff tasnifi buyrak allogreftini rad etish tashxisi uchun maxsus mezonlarni belgilab berdi. So'nggi yigirma yil ichida u bir necha marta yangilangan (5). Peritubulyar kapillyarlarda C4d komplement fragmentining cho'kishi ABMR (40) belgisi sifatida qabul qilingan, ammo C4d salbiy ABMR (41) paydo bo'lishi sababli surunkali faol ABMR uchun so'nggi Banff (2019) tasniflash mezonida diagnostik mezon sifatida olib tashlangan. Buyrak biopsiyasi orqali gistologik tekshirish diagnostik oltin standart mezon bo'lib qolsa-da, invazivligi tufayli uni tez-tez o'tkazish mumkin emas. Perinefrik gematoma, arteriovenoz oqma, qon ketish, infektsiya kabi jarrohlik bilan bog'liq turli xil asoratlarni keltirib chiqarishi mumkin. Bundan tashqari, gistologik tekshiruv bilan bog'liq bo'lgan boshqa cheklovlar ham mavjud, masalan, standartlashtirish va miqdorni aniqlashning yo'qligi, namuna olishdagi xatolar va ko'p jihatdan patologlarning malakasiga tayanadigan aniq tashxis (42). Shuning uchun, minimal invaziv bo'lmagan va bashorat qiluvchi biomarkerlar erta tashxis qo'yish va CKTRni kechiktirish yoki oldini olish va transplantatsiya uzoq umr ko'rishni yaxshilash uchun moslashtirilgan ixtirolar uchun juda ma'qul.
Erta tashxis va prognoz uchun potentsial biomarkerlar
So'nggi paytlarda yuqori samarali hujayrali va molekulyar biotexnologiyalarning rivojlanishi transplantatsiya sohasida biomarkerlarni kashf qilishda ulkan yutuqlarga olib keldi va CKTRni yaxshiroq tushunish va boshqarish uchun katta va'da berdi. Biomarkerlarni o'rganishning hissasi ko'p qirrali, jumladan 1) CKTR molekulyar mexanizmlari haqida yangi tushunchalarni yaratish, 2) erta va differentsial tashxis qo'yish imkonini beradi, 3) terapevtik aralashuvni baholashni ta'minlaydi va 4) prognozni bashorat qiladi. Biomarkerlarning asosiy xarakteristikalari boshqa joylarda to'liq ko'rib chiqilgan (42-44). Ko'pgina tadqiqotlar qon va siydikda ishemiya/reperfuziya shikastlanishi va o'tkir allogreftni rad etish uchun noinvaziv biomarkerlarni o'rganishga qaratilgan bo'lsa-da (42), buyrak protokoli biopsiyalari va qon va siydik namunalaridagi tadqiqotlar natijasida turli xil biomarkerlar yaratilgan. CKTR uchun prognostika. Amaldagi biomarkerlar va texnologiyalarning xususiyatlariga ko'ra, CKTRga tegishli biomarkerlarni beshta asosiy toifaga bo'lish mumkin: transkriptomik biomarkerlar, epigenetik biomarkerlar, proteomik biomarkerlar va metabolomik biomarkerlar va 1-jadvalda jamlangan hujayrali biomarkerlar, shuningdek, qisqacha. keyingi bo'limlarda muhokama qilinadi.
Transkriptomik biomarkerlar
Ushbu biomarkerlar mikroarray va keyingi avlod genlarini sekvensiyalash texnologiyalaridan foydalangan holda transkriptomika deb ham ataladigan yuqori samarali gen yoki transkriptom profilini yaratish orqali yaratiladi. Ushbu tadqiqotlar ko'proq buyrak biopsiya namunalarida o'tkazildi, chunki ular RNK ekstraktsiyasi uchun etarli materialni ta'minlaydi. 1-jadvalda ko'rsatilganidek, fibroz, i-IFTA, surunkali rad etish (ABMR va TCMR) va transplantatsiya etishmovchiligi bilan bog'liq gen imzolari gen ekspressiyasini aniqlash orqali aniqlanishi mumkin (45-53). Muhimi, genlar to'plami boshlang'ich klinik o'zgaruvchilar va klinik va patologik o'zgaruvchilarnikiga qaraganda yuqori prognoz qobiliyatiga ega. Ushbu tadqiqotlardan biri shundaki, o'tkir rad etish uchun o'xshash gen imzolari ham CKTR ni ko'rsatadi. Misol uchun, Khatri va boshqalarning tadqiqoti. (85) turli o'yilgan to'qimalarda o'tkir rad etish bilan bog'liq 11 genni aniqladilar, ular orasida 7 gen (CD6, INPP5D, ISG20, NKG7, PSMB9, RUNX3 va TAP1) 24 oyda progressiv i-IFTA rivojlanishi uchun prognoz qiluvchilar sifatida aniqlangan. transplantatsiyadan keyingi (45). Qizig'i shundaki, siydik namunalaridagi to'rtta gen markerlari (vimentin, NKCC2, E-kaderin va 18S rRNK) i-IFTA uchun ishonchli noinvaziv biomarkerlar sifatida aniqlangan (46).
Epigenetik biomarkerlar
Epigenetik modifikatsiyalar va regulyatorlar tegishli gen ekspressiyasini va o'zgartirilgan biologik jarayonlarga javoban funksiyasini nazorat qiladi va shu bilan kasallik biomarkerlari (86) sifatida ishlatilishi mumkin. Epigenetik modifikatsiyalarga DNKning sitozin-fosfat-diester-guanin dinukleotidlarida sitozin metilatsiyasi, mikroRNK o'zaro ta'siri, giston modifikatsiyalari va DNK ketma-ketligini o'zgartirmasdan genomda yuzaga keladigan xromatinni qayta qurish komplekslari (87) kiradi. Epigenetika tadqiqotning yangi sohasidirbuyrak transplantatsiyasi. Ko'pgina tadqiqotlar ishemiya va reperfuziya shikastlanishi va o'tkir rad etish kontekstida o'tkazildi, bu aberrant DNK metilatsiyasining ta'sirini ko'rsatadi (88). Odamlar va hayvonlarda o'tkazilgan so'nggi tadqiqotlar (54, 89) o'zgartirilgan epigenetik o'zgarishlar, xususan DNK metilatsiyasi turli xil hujayra turlarining faollashishi, ko'payishi, differentsiatsiyasi va migratsiyasiga ta'sir qilishini ko'rsatdi, masalan, yordamchi T hujayralari (90, 91) yoki regulyativ T-hujayralar (54) va fibroblast (92), ular allograft omon qolish va buyrak fibrozi bilan bog'liq. Masalan, T(reg) ga xos demetilatsiya hududida Foxp3 demetilatsiyasi protokol biopsiyalari orqali i-IFTA bilan subklinik rad etishi bo'lgan bemorlarda Foxp{9}}intragraft T hujayralarini ifodalovchi soni bilan ijobiy bog'liqdir; natijada, greft infiltratida ko'proq Foxp3 plus T(reg) hujayralari bo'lgan bemorlarda Foxp3 plus T(reg) hujayra infiltratsiyasi bo'lmagan bemorlarga qaraganda 5-yilda greft funktsiyasi sezilarli darajada yaxshilangan (54). Boer va boshqalar. (55) yallig'lanishga qarshi sitokin interferon g (IFNg) ning DNK metilatsiyasini (DNKm) va oddiy va xotira CD8 va T hujayralarining pastki to'plamlarida dasturlashtirilgan o'lim 1 (PD1) inhibitiv retseptorini o'rgandi.buyrak transplantatsiyasioluvchilar. CD8 xotirasida va T hujayralarida IFN-g va PD1 DNKlarining ortishi kuzatildibuyrak transplantatsiyasitransplantatsiyadan keyin 3 oy o'tgach, rad etish epizodidan qat'i nazar, bu transplantatsiya operatsiyasi yoki immunosupressiv dorilarni qo'llash bilan bog'liq bo'lgan o'ziga xos bo'lmagan o'zgarish ekanligini ko'rsatadi. Biroq, CD27- xotira CD8 plus T hujayralarida PD1 metilatsiyasi rad etish epizodlari bo'lgan qabul qiluvchilarda bo'lmaganlarga qaraganda sezilarli darajada oshdi. Buyrak biopsiyalarida IFTA rivojlanishida DNK ning roliga oid yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda transplantatsiyadan keyingi 2-yillardagi normal allogreft biopsiyalari preimplantatsiya biopsiyalari bilan solishtirish mumkin bo'lgan o'xshash DNK modellarini ko'rsatdi, holbuki doimiy differentsial metilatsiyaning rivojlanishi bilan bog'liq edi. surunkali buyrak disfunktsiyasiga allograftlar (93). Gipometilatsiya kabi epigenetik mexanizmlar miRNKlarni nazorat qilish orqali ularning ifodasini bevosita kuchaytirishi va bilvosita modulyatsiya qilishi mumkin (93). Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, siydikdagi mi-R21 va miR200b ifodasi IFTA va SAPR (56) bilan bog'liq bo'lib, miR-150, miR192, miR{15}}b va miR-423-3p aylanib yuradi. plazma IFTA bilan bog'liq (57). Shu bilan birga, miR21, miR-155 va miR{20}}p ifodasi IFTA (58) bilan og'rigan bemorlarning plazmasida yuqori tartibga solingan, miR- 145-5p va miR{{24} }}a pastga tartibga solindi (59, 60). Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, miR-142-3p ifodasi yuqori tartibga solingan, miR-204 va miR-211 esa CAD-IFTA bo'lgan retsipientlarning siydik va buyrak greftida pasaytirilgan (61). ). Bundan tashqari, miR142-5p ning yuqori regulyatsiyasi va miR{38}}p ning pastga regulyatsiyasi surunkali ABMRni erta aniqlash uchun biomarkerlar bo'lib xizmat qilishi mumkin (62). Shuning uchun bu markerlarni SAPR uchun potentsial belgilar sifatida ko'rib chiqish mumkin.
Proteomik biomarkerlar
CKTR ning invaziv bo'lmagan proteomik biomarkerlarining ballari suyuq xromatografiya-mass spektrometriyasi (LC-MS), nisbiy va mutlaq miqdor uchun izobarik teg (iTRAQ), oqsil mikroarrayi va boncuklarga asoslangan immunoassay kabi yuqori samarali proteomik usullar yordamida yaratiladi. . Siydik va qondagi invaziv bo'lmagan proteomik biomarkerlarni o'rganish bo'yicha tadqiqotlar (94), differentsial tashxis uchun qimmatli noyob protein to'plamlarini topdi. Masalan, bolalar va yosh kattalardagi buyrak allogreftini qabul qiluvchilar kohortidan olingan 245 ta siydik namunalari to'plamida olib borilgan bir tadqiqotda uch turdagi transplantatsiya shikastlanishini ajrata oladigan 35 ta oqsil, o'tkir rad etish uchun 11 peptid, surunkali allograft nefropatiya uchun 12 ta siydik peptidlari aniqlandi. BK virusli nefrit uchun 12 peptid (63). Metzger va boshqalar. (95) TCMRni sog'lom allogreftlardan ajratish uchun 39 ta allogreftli bemorlardan iborat o'quv to'plamidan siydikning kapillyar elektroforez massa spektrometriyasidan (CE-MS) peptid spektrlaridan tuzilgan ko'p markerli siydik peptid klassifikatorini tasdiqladi. Srivastava va boshqalar. (64, 65) siydikda ANXA11, Integrin a3, Integrin b3 va TNF-a ning ko'payishi va sarum PARP1 ning pastga regulyatsiyasi buyrak allogreftini rad etish uchun nomzod proteomik biomarkerlar sifatida ishlatilishi mumkinligini aniqladi. Bundan tashqari, qon va siydikdagi bir nechta oqsillar, ba'zi kimyokinlar va sitokinlar ham CKTR diagnostikasi va transplantatsiya natijalarini bashorat qilish uchun biomarkerlar sifatida aniqlanadi (66-71). Yaqinda olib borilgan bir qancha sa'y-harakatlar siydikchil CXC motif chemokin 9 (CXCL9) va CXCL10 ni subklinik allogreft rad etish va transplantatsiyadan keyingi boshqaruvni boshqarish uchun ishonchli biomarkerlar sifatida aniqladi (66, 67). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatadiki, trombotsitlar o'tkir va surunkali ABMR ni qo'zg'atishi mumkin bo'lgan keng ko'lamli vositachilarni o'z ichiga oladi (96, 97). Aslida, trombotsitlar omili 4 (PF4, shuningdek, CXCL4 deb ham ataladi), ko'p miqdorda allogreftda aniqlangan trombotsitlar bilan bog'liq eng ko'p vositachi, allogreftlarda ko'plab oqibatlarga olib keladi, ulardan biri monositlarning omon qolishiga va makrofaglarning differentsiatsiyasiga yordam beradi (98) , yomonroq greft natijalarini bashorat qilish (99).
Metabolomik biomarkerlar
Metabolomika tez rivojlanayotgan tadqiqot sohasi bo'lib, u bitta biologik namunadagi (100) barcha metabolitlarni har tomonlama tahlil qilishni o'z ichiga oladi va yaqinda organ transplantatsiyasida biomarkerlarni o'rganishga katta qiziqish uyg'otdi. Proteomik yoki transkriptomik markerlar bilan solishtirganda, metabolomik biomarkerlar hujayra funktsiyalarini aks ettirishda aniqroq bo'lishi mumkin (101). Metabolomikani ikki usulda qo'llash mumkin: individual metabolitlarni intensiv tahlil qilish va aniqlash; yoki individual molekulalarni qayd etish o'rniga spektral naqsh va intensivlikni qayd etish uchun naqshni aniqlashdan foydalanish (100, 102). Tadqiqotchilar metabolomik belgilarni rad etish va boshqa organlarning shikastlanishlarini kuzatishni yaxshilashni tavsiya qiladilar (103). Bolalarda siydik metabolomikasi chegaradagi TCMRni aniqlashni yaxshiladi va ABMRda va'da berdi (104). Mitojen bilan stimulyatsiya qilingan CD4 limfotsitlar (ImmuKnow tahlili) orqali adenozin trifosfat (ATP) hosil bo'lishini o'lchash FDA tomonidan tasdiqlangan biomarker bo'lib, transplantatsiya qilingan bemorlarda potentsial samaralidir (72). ImmuKnow tahlili bilan aniqlangan immun funktsiyasi qiymatlariga asoslangan randomize, istiqbolli tadqiqotda, bir yillik bemorning omon qolishi sezilarli darajada yaxshilandi va ATP chiqarilishining biomarkerlari tomonidan boshqariladigan immunosupressantlar regulyatsiyasini olgan guruhda infektsiya darajasi kamaydi (105). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda siydikdagi to'qqizta differentsial metabolitlar paneli TCMRning yangi potentsial metabolit biomarkerlari sifatida aniqlandi (73). Rad etish epizodlari uchun potentsial belgilar sifatida qaraladigan metabolomik biomarkerlar 1-jadvalda keltirilgan (72-78).
Uyali biomarkerlar
Alloreaktiv CD8 plus T hujayralarini rad etishning potentsial hujayrali biomarkerlari (25, 79, 106) yoki bardoshlik (107) sifatida aniqlashga katta e'tibor qaratildi. Ashokkumar va boshqalar. (80) allospesifik CD154 va T-sitotoksik xotira hujayralari jigar transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda rad etish xavfi bilan bog'liqligini aniqladi. Cheklangan ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, CD154 plus pastki to'plamining ko'payishi o'tkir kasallikka bog'liqbuyrak transplantatsiyasirad etish (81). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IFN-g hosil qiluvchi T hujayralarining alloreaktiv xotirasini kuzatish subklinik TCMRni baholashi va de novo DSA (82) ni bashorat qilishi mumkin, T follikulyar yordamchi hujayralar va T follikulyar tartibga soluvchi hujayralar (Tfc/Tfr) esa mustaqil xavf omili edi. SAPR uchun (83). Biroq, uning CKTRda diagnostik/prognostik biomarker yordamini ko'p markazli tekshirish hali ham aniqlanishi kerak (108). Makrofaglar ham, NK hujayralari ham surunkali rad etishda ishtirok etadi (21, 109-111). Biroq, makrofaglarning yoki NK hujayralarining ma'lum bir qismi CKTR uchun uyali belgilar sifatida xizmat qilishi mumkinmi yoki yo'qligini aniqlash kerak. So'nggi paytlarda bitta hujayrali ketma-ketlik texnologiyalari jadal rivojlandi va bitta hujayra darajasida genomik, epigenomik va transkriptomik profilni xolis baholash uchun kuchli vosita sifatida rivojlandi. An'anaviy ketma-ketlik texnologiyasi bilan solishtirganda, bir hujayrali texnologiyalar alohida hujayralar orasidagi heterojenlikni aniqlash, kichik sonli hujayralarni ajratish va hujayra xaritalarini ajratish afzalliklariga ega (112, 113). scRNA-seq texnikasidan foydalanib, Liu va boshqalar. CKTR bilan og'rigan bemorlarda immun hujayralarining bir nechta yangi kichik guruhlari, shu jumladan NKT hujayralarining besh kichik klassi, xotira B hujayralarining ikkita pastki turi, klassik CD14 plyus guruhi va monositlardagi klassik bo'lmagan CD16 plyus guruhi aniqlandi. Shuningdek, ular CKTR guruhidagi kollagen va hujayradan tashqari matritsa komponentlarini ifodalovchi fibroblastlarda yangi subpopulyatsiyani [miofibroblastlar (MyoF)] aniqladilar (84). Hali boshlang'ich bosqichida bo'lsa-da, scRNA-seq CKTR uchun xos bo'lgan uyali va molekulyar biomarkerlarni aniqlash uchun diagnostika vositasi hisoblanadi. CKTR asosidagi uyali mexanizmlarni yaxshi tushunish va ko'p rangli oqim sitometriyasi tahlillaridagi yutuqlar va bitta hujayrali genomik tadqiqotlarning so'nggi rivojlanishi bilan CKTR uchun yanada aniq hujayrali biomarkerlar aniqlanishi mumkin.
Ushbu biomarkerlarni klinik amaliyotda muntazam ravishda ishlatishdan oldin bir nechta fikrlarni to'g'ri ko'rib chiqish kerak.buyrak transplantatsiyasi(114–116). Birinchidan, sezuvchanlik, o'ziga xoslik, ijobiy va salbiy prognozli qiymatlarni hisobga olish kerak va qabul qiluvchining operatsion xarakteristikasi (ROC) egri chiziqlari ularning klinik foydasi uchun har tomonlama baholanishi kerak. Ikkinchidan, aniq tashxis qo'yish uchun turli xil biomarkerlarning integratsiyasi zarur. Uchinchidan, yangi biomarkerlarni aniqlash uchun ishonchli tekshirish tadqiqotlari va o'lchovlarni standartlashtirish talab qilinadi. Nihoyat, natijalarni ishlab chiqarish uchun zarur bo'lgan vaqt va baholash narxi oqilona bo'lishi kerak.
Cistanche oldini olish mumkinbuyrakinfektsiya
CKTR NI DAVOLASH UCHUN YANGI TERAPİYALAR
Surunkali faol ABMR allograft etishmovchiligining eng keng tarqalgan sababidir (117), holbuki TCMR odatda aralash rad etish fenotipida mavjud (118). Surunkali faol TCMR ko'pincha immunosupressiyaning etarli emasligi bilan bog'liqligi haqidagi hozirgi tushunchani hisobga olgan holda, TCMR davolash anti-T hujayrali immunosupressiv vositalarning dozalari va turlarini oshirishga qaratilgan, masalan, takrolimusga qo'shimcha ravishda basiliksimab, everolimus bilan davolash kombinatsiyasi (119). Klinik sharoitda ko'plab davolash usullari qo'llanilgan, asosan surunkali faol ABMRga qaratilgan. Strategiyalarga plazmaferez, tomir ichiga immunoglobulin (IVIG), CD20 antikori (rituksimab), proteazoma inhibitori (bortezomib) (120-122) va anti-komplement monoklonal antikor (ekulizumab), bitta yoki kombinatsiyalangan terapiya (123, 124) kiradi. Surunkali faol ABMRni davolashda ularning terapevtik samaradorligi so'nggi randomizatsiyalangan nazorat ostida bo'lgan sinovlarda baholandi va natijalar keng ko'lamda ko'rib chiqildi (125), bu o'tkir ABMRni davolashda samaradorligiga qaramasdan, ushbu agentlarni yolg'iz yoki birgalikda qo'llash orqali cheklangan muvaffaqiyatga erishilganligini ko'rsatadi. So'nggi besh yil ichida biomarkerlarni kashf qilish orqali CKTR tushunchasi sezilarli darajada yaxshilandi. CKTR, saraton immunologiyasi va otoimmün kasalliklar tomonidan baham ko'rilgan biologik o'xshashliklarning tan olinishi saraton terapiyasi yoki otoimmün kasalliklardan ABMRga qadar bir nechta davolash strategiyalarini o'zgartirish bo'yicha chegaraviy tadqiqotlarga olib keldi. IL-6/IL-6R blokadasi (Tosilizumab), C1 esteraza inhibitori (C1 INH) va B-limfotsit stimulyatori (BLyS) inhibitori (Belimumab) ularning terapevtik salohiyati sinovdan o‘tganlar qatoriga kiradi. ABMRni yumshatishda va quyida tavsiflangan va 2-jadvalda umumlashtirilgan istiqbolli natijalarni ko'rsatdi.
IL-6/IL-6R blokadasi
IL-6 tug'ma va adaptiv immunitetning ko'p qirralari bilan bog'liq bo'lgan pleiotropik sitokin bo'lib, u DSA va surunkali ABMRda muhim rol o'ynaydi, shu jumladan uning B hujayralari immunitetiga va antikor ishlab chiqaruvchi plazma hujayralariga ta'siri, shuningdek effektor va tartibga soluvchi T hujayralari o'rtasidagi muvozanat (130). IL-6/IL-6R oʻqini Tosilizumab, anti-interleykin-6 retseptorlari monoklonal antikor bilan blokirovka qilish revmatoid artritni davolash uchun yaxshi tasdiqlangan (131) va yaqinda ABMR rivojlanishining oldini olish uchun yangi terapiya sifatida ko'rib chiqiladi (126). Transplantatsiyadan keyingi 2 yil ichida tosilizumab DSA ni sezilarli darajada kamaytirishi va buyrak funktsiyasini barqarorlashtirishi ko'rsatilgan, bu tosilizumabning ABMRda terapevtik ta'siridan dalolat beradi. Tosilizumab, shuningdek, standart desensitizatsiya muvaffaqiyatsiz bo'lgan bemorlar uchun IVIG va rituksimab bilan birgalikda baholangan va u yaxshi muhosaba qilingan va xavfsiz bo'lgan (132). Shu bilan birga, hozirgi kunga qadar tosilizumabning samaradorligi va xavfsizligini tizimli baholash uchun randomizatsiyalangan nazorat ostidagi tadqiqotlar hali ham mavjud emas. IL-6/IL-6R oʻqi uchun yana bir yangi ingibitor kanakinumab boʻlib, IL-6ga qarshi genetik jihatdan ishlab chiqilgan gumanizatsiyalangan monoklonal antikordir. Ikki uchuvchi sinov (NCT03444103, NCT03380377) (132-134) va kech/surunkali ABMR (NCT03744910) (135) da kanakinumabni baholovchi katta ko'p markazli sinov davom etmoqda.
C1 Esteraza inhibitori (C1 INH)
Kechki ABMRda C5 blokadasining samaradorligi cheklanganligi sababli (123, 124), C1 asosiy komponenti darajasida erta komplement yo'lining blokadasi katta e'tiborni tortdi. O'rganilayotgan potentsial strategiyalardan biri C1 INH dan foydalanish bo'lib, u yillar davomida irsiy anjiyoödem xurujlarining oldini olish va/yoki davolashda qo'llanilgan va o'rnatilgan xavfsizlik rekordiga ega (136). C1-INH qon zardobidagi proteaza inhibitori bo‘lib, u kovalent bog‘lanadi va C1r, C1s va mannan bog‘lovchi oqsil bilan bog‘langan proteazlarni inaktiv qiladi (136, 137). Ikki marta ko'r bo'lmagan RCTda C1-INH biopsiya bilan tasdiqlangan ABMR uchun davolash sifatida sinovdan o'tkazildi. C1-INH va platsebo guruhlari erta kuzatuv biopsiyalarida yaxshilanishlarni ko'rsatdi. Biroq, biopsiyaning kech kuzatuvi (6 oy) bo'lgan bemorlarning kichik guruhida C1-INH bilan davolash qilingan guruhda transplantatsiya glomerulopatiyasining kamayishi kuzatildi, bu esa transplantatsiya funktsiyasining yaxshilanishi bilan birga, C1- NIH surunkali shikastlanish rivojlanishining oldini olishda samarali bo'lishi mumkin (127). Istiqbolli, bir qo'lli uchuvchi klinik sinovida C1-INH refrakter o'tkir ABMRni davolash uchun IVIGga qo'shildi. Tarixiy nazorat bilan solishtirganda, C{25}}INH bilan davolangan bemorlarda C4d kontsentratsiyasining kamayishi va buyrak funktsiyasi yaxshilanganligi, mikrosirkulyatsiyaning shikastlanishi hali ham saqlanib qolgan (glomerulit, peritubulyar kapillyarit va allogreft glomerulopatiya) (128). Ayni paytda ABMR ning standart davolashiga (NCT02547220) (138) qo‘shilgan C1-INH ni baholovchi yirik ko‘p markazli klinik tadqiqotlar davom etmoqda, shu bilan birga, refrakter AMR (NCT03221842) davolash uchun C1-NIHni baholovchi boshqa klinik sinovlar davom etmoqda. buyrak transplantatsiyasi (139) oluvchilarda ham davom etmoqda.
B-limfotsitlar stimulyatorini inhibe qilish
B-limfotsit stimulyatori (BLyS) B hujayralari va plazma hujayralarining omon qolishini kuchaytiruvchi muhim sitokindir (140). BLyS ni nishonga olish so'nggi paytlarda B hujayralari alloimmunitetini modulyatsiya qilish orqali transplantatsiyaga bo'lgan qiziqishni oshirdi. Tizimli qizil yugurukda (141) terapevtik samaradorlikni ko'rsatgan insoniylashtirilgan BLySga qarshi antikor bo'lgan Belimumab endi organlar transplantatsiyasida qo'llanildi. Ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat qilinadigan 2-faza sinovida belimumab 28 yilda baholandi.buyrak transplantatsiyasioluvchilar(129). Natijalar shuni ko'rsatdiki, belimumab bilan davolash transplantatsiya qilinganidan keyin 24 haftagacha oddiy B hujayralari sonini kamaytirishga hech qanday ta'sir ko'rsatmagan. Shu bilan birga, faollashtirilgan xotira B hujayralari va plazmablastlar sezilarli darajada kamaydi va sarumdagi to'qimalarga xos antikorlar kamayadi. Bundan tashqari, belimumab bilan davolash IL-10/IL-6 nisbatini oʻzgartirish orqali B hujayra profilini tartibga soluvchi profilga oʻzgartirdi. Bunga parallel ravishda IgG va T hujayralari proliferatsiyasining markerlarini kodlovchi genlar kamaydi (129). Bugungi kunga kelib, surunkali rad etishni davolash uchun belimumabdan foydalangan holda hali ham klinik sinovlar yo'q. Sichqoncha surunkali ABMRdabuyrak transplantatsiyasiTAC-Ig tomonidan APRIL/BLyS blokadasi antinuklear antikorning (ANA) kamayishi va taloq germinal markazi arxitekturasining buzilishiga olib keldi, ammo limfotsitlar infiltratsiyasi va buyrak grefti patologiyasida nazorat greftlari bilan solishtirganda sezilarli farq yo'q. T hujayralari immunosupressiyasining yo'qligi (142).
XULOSA
Ilgari yangi diagnostik biomarkerlarning kashf etilishi nafaqat o'z vaqtida terapevtik aralashuv uchun individual terapiyani ishlab chiqishga, balki CKTR patogenezini yanada chuqurroq tushunishga imkon beradi. 1-jadvalda keltirilgan ko'plab biomarkerlar hali ham bir nechta mustaqil kogortalarda tasdiqlash va standartlashtirishni talab qilsa-da, so'nggi yillarda sezilarli yutuqlarga erishildi (115, 116, 143). CKTR ning murakkab patogenezi va diagnostika vaqtida qaytarib bo'lmaydiganligi sababli CKTRni boshqarish juda qiyin vazifa bo'lib qolmoqda. Shunga qaramay, bir nechta istiqbolli terapiya istiqbolli natijalar bilan mustahkam aralashuv sinovlarida o'tkazildi. Yagona hujayrali genomika, sun'iy intellektga asoslangan yordam bilan birga hisoblash biologiyasi kabi yangi texnologiyalarning paydo bo'lishi bilan CKTR uchun yanada aniq biomarkerlar va terapevtik maqsadlar aniqlanishi va yaqin kelajakda klinik amaliyotga tarjima qilinishi mumkin.
MUALFOLAR HISSALARI
XL va XZ: qo'lyozmalarni tayyorlash va yozishda qatnashgan. JM, LG va JL: takliflar va tahrirlarni taqdim etdi. ZZ qo'lyozmani kontseptsiyalashtirdi, yozdi va qayta ko'rib chiqdi. Barcha mualliflar maqolaga o'z hissalarini qo'shdilar va taqdim etilgan versiyani tasdiqladilar.
1 Kompleks transplantatsiya markazi, Shimoli-g'arbiy universiteti Feinberg tibbiyot maktabi, Chikago, IL, Amerika Qo'shma Shtatlari,
2 Jarrohlik bo'limi, Shimoli-g'arbiy universiteti Feinberg tibbiyot maktabi, Chikago, IL, Amerika Qo'shma Shtatlari,
3 Organ transplantatsiyasi markazi, Guanchjou tibbiyot universitetining ikkinchi filiali kasalxonasi, Guanchjou, Xitoy,
4 urologiya bo'limi, Pekin Youan kasalxonasi, Poytaxt tibbiyot universiteti, Pekin, Xitoy,
5 Tibbiyot, nefrologiya bo'limi, Shimoli-g'arbiy universiteti Feinberg tibbiyot maktabi, Chikago, IL, Amerika Qo'shma Shtatlari
ADABIYOTLAR
1. Kasiske BL, Andani MA, Danielson B. Teskari qon zardobida kreatininning o'ttiz foizga surunkali pasayishi kech buyrak allogreft etishmovchiligining ajoyib bashoratchisidir. Am J Kidney Dis (2002) 39:762 - 8
2. Hara S. Buyrak allograftlarida surunkali rad etishning hozirgi patologik istiqbollari. Clin Exp Nephrol (2017) 21:943–51. doi: 10.1007/s10157-016-1361-x
3. Stegall MD, Park WD, Larson TS, Gloor JM, Cornell LD, Sethi S va boshqalar. Transplantatsiyadan keyin 1 va 5 yil ichida yakka buyrak allograftlarining gistologiyasi. Am J Transplant (2011) 11:698–707
4. Shiu KY, Stringer D, McLaughlin L, Shaw O, Brookes P, Burton H va boshqalar. Optimallashtirilgan immunosupressiyaning (jumladan, Rituximab) surunkali renal allogreftlarni rad etuvchi bemorlarda donorlarga qarshi allor javoblariga ta'siri.
5. Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Adam B, Afrouzian M va boshqalar. Banff 2019 buyrak yig'ilishi hisoboti (I): T-hujayra va antikor vositachiligida rad etish mezonlarini yangilash va aniqlashtirish. Men J Transplantatsiya qilaman
(2020) 20:2318–31. doi: 10.1111/ajt.15898
6. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, Roufosse C, Glotz D, Seron D va boshqalar. Banff 2017 buyrak yig'ilishi hisoboti: Surunkali faol T hujayra vositachiligida rad etish, antikor vositachiligida rad etish uchun qayta ko'rib chiqilgan diagnostika mezonlari va keyingi avlod klinik sinovlari uchun integral yakuniy nuqtalar istiqbollari. Am J Transplant (2018)
7. Tsuji T, Iwasaki S, Makita K, Imamoto T, Ishidate N, Mitsuke A va boshqalar. Oldingi T-hujayra vositachiligidagi rad etish De Novo donorga xos antikor tomonidan surunkali faol antikor vositachiligida rad etishning rivojlanishi bilan bog'liq. Nefron (2020) 144:13–7. doi: 10.1159/000512659
8. Everly MJ, Everly JJ, Arend LJ, Brailey P, Susskind B, Govil A va boshqalar. O'tkir rad etish paytida De Novo donorga xos antikor darajasini pasaytirish buyraklardagi allogreft yo'qotilishini kamaytiradi. Am J Transplant (2009) 9:1063–71.
9. Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino LM va boshqalar. So'nggi paytlarda antikor vositachiligida rad etish davom etganiga qaramay, T-hujayra vositasida rad etishning yo'qolishiBuyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilar. J Am Soc Nephrol (2015) 26:1711–20. doi: 10.1681/ASN.2014060588
10. Nankivell BJ, Shingde M, Keung KL, Fung CL, Borrows RJ, O'Connell PJ va boshqalar. Yallig'lanishli fibrozning sabablari, ahamiyati va oqibatlariBuyrak transplantatsiyasi: Banff i-IFTA lezyoni.
11. Roos-van GM, Scholten EM, Lelieveld PM, Rowshani AT, Baelde HJ, Bajema IM va boshqalar. Protokol buyrak transplantatsiyasi biopsiyalarida kalsineurin inhibitori tomonidan qo'zg'atilgan fibrojenik javoblarni molekulyar taqqoslash. J Am Soc Nephrol (2006) 17:881–8. doi: 10.1681/ASN.2005080891
12. Lefaucheur C, Loupy A. Qattiq organ allograftlarini antikor vositachiligida rad etish. N Engl J Med (2018) 379:2580-2. doi: 10.1056/NEJMc1813976
13. Tomas KA, Valenzuela NM, Reed EF. Zo'r bo'ron: HLA antikorlari, komplement, FcgammaRs va transplantatsiyani rad etishda endoteliy. Trends Mol Med (2015) 21:319–29. doi: 10.1016/j.molmed.2015.02.004
14. Reese SR, Wilson NA, Huang Y, Ptak L, Degner KR, Xiang D va boshqalar. B hujayra etishmovchiligi surunkali faol antikor vositachiligida rad etishning kalamush modelida transplantatsiya glomerulopatiyasini susaytiradi. Transplantatsiya (2020).
15. Chjan R. Donorga xos antikorlarBuyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilar. Clin J Am Soc Nephrol (2018) 13:182–92. doi: 10.2215/CJN.00700117
16. Dieplinger G, Everly MJ, Briley KP, Haisch CE, Bolin P, Maldonado AQ va boshqalar. De Novo donoriga xos anti-inson leykotsitlar antijeni antikorlarining BK poliomavirusi va preemptiv immunosupressiyani kamaytirishdan keyin paydo bo'lishi va rivojlanishi. Transpl Infect Dis (2015) 17:848–58. doi: 10.1111/tid.12467
17. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, Vanholder R. Inson sitomegalovirusi vaBuyrak transplantatsiyasi: Klinisyenning yangilanishi. Am J Kidney Dis (2011) 58:118–26. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.04.010
18. Sablik KA, Jordanova ES, Pocorni N, Clahsen-van GM, Betjes M. Surunkali faol antikor vositachiligida rad etishda immun hujayra infiltrati. Front Immunol (2019) 10:3106. doi: 10.3389/fimmu.2019.03106
19. Venner JM, Hidalgo LG, Famulski KS, Chang J, Halloran PF. Antikor vositachiligining molekulyar manzarasiBuyrak transplantatsiyasiRad etish: CD16a Fc retseptorlari orqali NK ishtiroki uchun dalil. Am J Transplant (2015) 15: 1336–48. doi: 10.1111/ajt.13115
20. Parkes MD, Halloran PF, Hidalgo LG. Antikor vositachiligida CD16a vositachiligida Nk hujayra stimulyatsiyasi uchun dalillarBuyrak transplantatsiyasini rad etish. Transplantatsiya (2017) 101:e102– 11. doi: 10.1097/TP.0000000000001586