Sikloastragenol bilan katepsin B ni nishonga olish MHC-I degradatsiyasini inhibe qilish orqali CD8 T hujayralarining antitumor immunitetini oshiradi 2-qism

CAG CTSB vositachiligida MHC-I lizosomal degradatsiyasini inhibe qiladi

Sistanx glikozidi, shuningdek, yurak va jigar to'qimalarida SOD faolligini oshirishi va har bir to'qimalarda lipofusin va MDA tarkibini sezilarli darajada kamaytirishi, turli xil reaktiv kislorod radikallarini (OH-, H₂O₂ va boshqalar) samarali tozalash va DNKning shikastlanishidan himoya qilishi mumkin. OH-radikallar tomonidan. Cistanche feniletanoid glikozidlari erkin radikallarni kuchli tozalash qobiliyatiga ega, S vitaminiga qaraganda yuqori darajada kamaytirish qobiliyatiga ega, sperma suspenziyasida SOD faolligini yaxshilaydi, MDA tarkibini kamaytiradi va sperma membranasi funktsiyasiga ma'lum bir himoya ta'siriga ega. Cistanche polisaxaridlari D-galaktoza sabab bo'lgan eksperimental qarigan sichqonlarning eritrotsitlari va o'pka to'qimalarida SOD va GSH-Px faolligini oshirishi, shuningdek o'pka va plazmadagi MDA va kollagen miqdorini kamaytirishi va elastin miqdorini oshirishi mumkin. DPPHga yaxshi tozalash ta'siri, qarigan sichqonlarda gipoksiya vaqtini uzaytirish, sarumdagi SOD faolligini yaxshilash va eksperimental qarigan sichqonlarda o'pkaning fiziologik degeneratsiyasini kechiktirish Hujayra morfologik degeneratsiyasi bilan tajribalar Cistanche yaxshi antioksidant qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatdi. va terining qarish kasalliklarini oldini olish va davolash uchun dori bo'lish potentsialiga ega. Shu bilan birga, Cistanchedagi echinacoside DPPH erkin radikallarini tozalashning muhim qobiliyatiga ega va reaktiv kislorod turlarini tozalash va erkin radikallar keltirib chiqaradigan kollagen degradatsiyasini oldini olish qobiliyatiga ega, shuningdek, timin erkin radikal anionining shikastlanishiga yaxshi ta'sir ko'rsatadi.

Maca ginseng cistanche dengiz otini bosing

【Batafsil ma'lumot uchun:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, MHC-I asosan o'simta rivojlanishi jarayonida lizosomalarda parchalanadi va bu o'simtaning immunitetidan qochishga olib keladi.12 13 Biz CAG maqsadli protein CTSB orqali hujayra membranasida MHC-I ifodasini ham tartibga sola oladimi yoki yo'qligini taxmin qilamiz. . Biz MC38 hujayra chizig'idagi CTSB ifodasini yo'q qilish uchun birinchi navbatda RNK aralashuvidan foydalandik va natijalar H2-k1 ning gen va oqsil ifoda darajalari CTSBni o'chirishdan so'ng ortganligini ko'rsatdi (5A, B-rasm). Xuddi shunday, inson HCT-116 hujayra chizig'ida CTSB ning nokdatu va haddan tashqari ekspressiyasidan so'ng, HLA-A ning mRNK yoki oqsil ifoda darajalari mos ravishda oshdi (5C, D-rasm) va pasaydi (5E, F-rasm). Shu bilan birga, biz CTSB ning yuqori ifodasi bo'lgan o'simta hujayralari HLA-A darajasining pastligini, CTSB yiqitgandan so'ng hujayralar esa HLA-A ifodasini oshirganligini aniqladik (5G-rasm). Ushbu natijalar CTSB MHC-I ifodasiga salbiy tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatishini ko'rsatadi. Keyin, biz MC38 hujayra chizig'ini CAG bilan davolashdik va CAG MHC-I ifodasini targ'ib qilishini va CTSB ga hech qanday ta'sir ko'rsatmasligini aniqladik (rasm 5H, I), bu o'simta to'qimalari bo'yicha oldingi tadqiqotlar natijalariga mos keladi. Bundan tashqari, biz CAG bilan davolashdan so'ng, H2-Kd hujayradan uning membranasiga to'planganini aniqladik (5J-rasm), bu bizning CAG MHC-I molekulasining parchalanishini inhibe qilishi va uni to'planishiga olib kelishi mumkin degan taxminimizni yana bir bor tasdiqladi. immunitet hujayralari tomonidan qo'lga olinishi osonroq bo'lgan hujayra membranasi. Gipotezamizni yanada tasdiqlash uchun biz CTSB ning MHC-I bilan bog'lanishini va uning buzilishiga olib kelishini tekshirish uchun Co-IP tajribasidan foydalandik. Biz CAG sichqonchaning MC38 hujayralarida CTSB va MHC ning bog'lanishini inhibe qilishi mumkinligini aniqladik (5K-rasm) va MHC-I ifodasi ham sezilarli darajada oshadi. Xuddi shu hodisani inson HCT116 hujayralarida ham kuzatdik (5L-rasm). Keyinchalik, CAG CTSB orqali MHC-I ifodasini va hujayra membranasi agregatsiyasini rag'batlantiradimi yoki yo'qligini tasdiqlash uchun biz CTSB mutant plazmidini inson HCT-116 hujayralariga transfektsiya qildik. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Y75A, A77V va G198V mutant plazmidlari transfektsiyasidan so'ng CAG ning CD74 va HLA-A gen ifodasini kuchaytirish funktsiyasi yo'q qilingan (5M-rasm) va MHC-I molekulalari hujayra membranasidan lizosomalarga to'plangan (5N-rasm). Bu natija shuni ko'rsatdiki, CAG CTSB vositachiligida lizosomalarda MHC-I ning parchalanishini inhibe qilgan va MHC-I ning hujayra membranasiga reaggregatsiyasini kuchaytirgan.

CAG va PD{0}} antikorlarining kombinatsiyasi CD8 plus T hujayralarining o'simtani o'ldirish qobiliyatini samarali ravishda oshiradi.

O'simta immunitetidan qochish, asosan, o'simta hujayralari antijeni taqdim etish funktsiyasining yo'qolishi va immun nazorat nuqtalarining inhibisyonu tufayli yuzaga keladi. Natijalarimizga ko'ra, biz CAGni PD{0}} antikori bilan birgalikda o'simtalarni o'ldirish uchun, ham o'simta antijeni taqdim etilishining kamchiliklarini bartaraf etish uchun, ham PD{ tufayli kelib chiqqan CD8 plus T hujayralarining kamayishini bartaraf etish uchun ishlatilishi mumkinmi, deb taxmin qildik. {2}}/ PD-L1 yoʻli. Shunday qilib, biz MC38 saraton hujayralarini C57BL/6 sichqonlariga ko'chirib o'tkazdik va PD-1 antikor va CAG kombinatsiyasini hosil qildik. Natijalar shuni ko'rsatdiki, CAG va PD-1 antikorlarining kombinatsiyalangan guruhi CAG va PD-1 guruhlariga qaraganda yaxshiroq antitumor ta'sir ko'rsatdi (6A-D-rasm). Bundan tashqari, biz o'simta to'qimalarida infiltratsiya qilingan H2-Kd plyus hujayralar, CD45 plyus hujayralar va CD8 plyus hujayralari sonining sezilarli o'sishini kuzatdik (6E-G-rasm) va antigen taqdimoti bilan bog'liq genlar ifodasi H2-K1, Psmb8 va B2m ham yaxshilandi (6H–J-rasm). Shu bilan birga, Ifng va Tnf genlarining ifodasi ham sezilarli darajada yaxshilandi (6K-rasm, L) va immunohistokimyoviy bo'yash H2-Kd ifodasi sezilarli darajada oshganligini ko'rsatdi (6M-rasm).

Shu sababli, ushbu tadqiqot, asosan, CTSB vositachiligida MHC-I ning parchalanishini inhibe qilish, MHC-I molekulalarining hujayra membranasiga agregatsiyasini rag'batlantirish va keyin saraton hujayralarining antigen taqdimot qobiliyatini oshirish orqali CAG ning antitumor mexanizmini aniqladi. Bundan tashqari, PD-1 antikorlari bilan birgalikda saraton hujayralarini juda samarali tarzda o'ldirishi mumkin (6N-rasm).

CAG kolorektal saraton organoidlarida MHC-I ifodasini targ'ib qiladi va CD8 T hujayralarini o'ldirish qobiliyatini oshiradi.

CAG ning farmakologik ta'sirini klinik jihatdan qo'llash mumkinligini tekshirish uchun insonning kolorektal saraton organoidlari ishlatilgan. Biz CAG bilan inkubatsiya qilingan organoidlar MHC-I ifodasini kuchaytirganini aniqladik (7A-rasm) va antigen bilan bog'liq bo'lgan ANXA1, B2M va HLA-A genlarining ifodasi ham ortdi (7B-rasm). Oldingi tajribalarda biz CAG o'simta hujayralarining antigen namoyon bo'lishini rag'batlantirish orqali CD8 T hujayralarini o'ldirish ta'sirini kuchaytirganini va PD -1 antikorlari bilan birlashganda ta'sir yuqori ekanligini aniqladik. Ushbu natijalarni qo'shimcha tekshirish uchun biz sog'lom odamlarning periferik qonini va CD8 T hujayralarini ajratib oldik va keyin ularni 24 soat davomida CAG stimulyatori organoidlari bilan inkubatsiya qildik (7C-rasm). Natijalar shuni ko'rsatdiki, DMSO guruhi bilan solishtirganda, CAG bilan davolash qilingan o'simta organoidlaridagi CD8 T hujayralari endi uzoqlashmaydi, balki organoidlar yuzasida ko'proq joyga jamlangan; bir vaqtning o'zida CAG va PD-1 guruhlarida uzoqlashgan CD8 T hujayralari kamroq bo'lgan (7D-rasm). Biz faollashtirilgan CD8 T hujayralari tomonidan chiqariladigan IFN-G ning mos ravishda kuchaytirilganligini aniqladik (7E-H-rasm).

Hozirgacha biz CAG CD8 T hujayralarining o'smaga qarshi ta'sirini kuchaytirish uchun o'smalarning antigen taqdim etuvchi ifodasini targ'ib qilganini va CAG va PD -1 antikorlarining kombinatsiyasi yuqori o'smaga qarshi ta'sirga ega ekanligini aniqladik. Bundan tashqari, biz Saraton Genom Atlas (TCGA) ma'lumotlar bazasida yo'g'on ichak saratoni ma'lumotlarini tahlil qildik va antigen taqdimoti bilan bog'liq HLA-A, HLA-B, HLA-C, CD74 va B2M genlari o'smalarda past ekspressiya darajasini ko'rsatdi va kam ifodalangan bu genlarning omon qolish darajasi juda past edi (rasm 7I, J, rasm 7A-H).

Shuning uchun biz HLA-A, CD74 va boshqa genlarning CAG tomonidan yuqori tartibga solinadigan ifodasi o'smali bemorlar uchun foydali ekanligini aniqladik. Bundan tashqari, biz HLA-A, shuningdek, IFNG ning yuqori ifodasi bo'lgan bemorlarda omon qolish darajasi yuqori ekanligini aniqladik (7K-rasm); HLA-A ning yuqori ifodasi va PDCD1 ning past ifodasi bo'lgan bemorlarning omon qolish darajasi ham yaxshi bo'lgan (7L-rasm). Bu topilmalarning barchasi CAG kolorektal saratonni davolash uchun dori nomzodi bo'lishini ko'rsatadi.

MUHOKAZA

Immunitetdan qochish immunitet tizimining o'simta o'sishini nazorat qila olmasligining muhim sababidir, ammo immunoterapiya paytida qochish variantlari qanday paydo bo'lishi hali ham yaxshi o'rganilmagan.34 Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'simta antijenini taqdim etuvchi funktsiyani yo'qotish, epigenetik o'zgarishlar, antiapoptotik ta'sir ko'rsatish. oqsillar va immunosupressiv retseptorlari o'simtaning immunitetidan qochish bilan chambarchas bog'liq. 6 7 35–37 So'nggi yillarda, PD-1 antikori bilan ifodalangan immunoterapiya katta yutuqlarga erishgan bo'lsa-da, dorilarga chidamlilik va yo'g'on ichak saratonini javobsiz davolash hodisalari katta norozilikka olib keldi.38 39 Shunday qilib, o'simta antijeni paydo bo'lishini rag'batlantiradigan va PD{6}} antikorlari bilan sinergiyalashadigan kimyoviy moddalarni topish o'simta immunitetidan qochishning oldini oladi.

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, an'anaviy xitoy tibbiyotining faol molekulalari metabolik sindromni davolashda selastrol, kolit va saraton kasalligida 32 andrografolid, lipidlarni kamaytirishda 40 baykalin va o'smalarni nazorat qilishda trifolirhizin kabi kasalliklarni davolashda samarali rol o'ynaydi. 41 42 CAG A. membranaceus ning faol molekulasi boʻlib, yurak-qon tomir kasalliklari, jigarni himoya qilish, antibakterial va qorin aortasi anevrizmasini davolash funktsiyalariga ega.18 43–45 Biroq, bu borada juda kam tadqiqotlar mavjud. kolorektal saraton sohasi. Shuning uchun biz CAG sichqon yo'g'on ichak saratoni o'sishini inhibe qiladimi yoki yo'qligini tekshirishni maqsad qildik

scRNA-seq va scATAC-seq texnologiyalarining rivojlanishi kasalliklarni tadqiq qilishni ancha ilg'or qildi.46-48 Shuning uchun biz CAGning o'ziga xos antitumor mexanizmini tahlil qilish uchun bir hujayrali multi-omiks texnologiyasidan foydalandik. Aniqlanishicha, CAG saraton hujayralarining antigenni taqdim etish funktsiyasini rag'batlantiradi va limfotsitlardagi CD8 plyus T hujayralari, CD4 plyus T hujayralari va NK hujayralarining funktsiyalari turli darajalarda kuchayadi. Boshqa tomondan, miyeloid hujayralardagi Spp1 plus TAM hujayralari yallig'lanish reaktsiyasining o'zgarishiga ko'proq moyil bo'lgan va CAG bilan davolashdan keyin gipoksiya signali sezilarli darajada inhibe qilingan. Bu natijalar oldingi tadkikotlar natijalariga mos keladi, Spp1 plyus TAM gipoksiya signalining inhibisyonu va yallig'lanish reaktsiyasining kuchayishi o'smalarning o'sishiga to'sqinlik qilishi mumkin.49 Shuning uchun biz CAG saraton hujayralarining antigen taqdim etish funktsiyasini rag'batlantiradi, deb taxmin qildik. tegishli CD8 plyus T hujayralari va makrofaglar saraton hujayralarini samarali tanib, o'ldirishi mumkin. Biz taxminlarimizni in vitro tajribalari bilan tasdiqladik. Oqim sitometriyasi tahlili shuni ko'rsatdiki, CAG CD45 immun hujayralari, jumladan CD8 plus T hujayralari va NK hujayralarining infiltratsiyasini oshiradi. Bundan tashqari, CD8 plus T hujayralari tomonidan ajratilgan IFN- va GZMB qobiliyati ham CAG tomonidan sezilarli darajada yaxshilanadi. CD8 T hujayralari yoki makrofaglar CAGning antitumor tajribasida katta rol o'ynashini aniqlash uchun biz yalang'och sichqonlarda transplantatsiya qilingan o'smalar bilan bizning taxminimizni sinab ko'rdik. Yalang'och sichqonlarda timusning immunizatsiyasi natijasida T hujayralari rivojlanishining buzilishi tufayli makrofaglarning funktsiyasi hali ham mavjud. Biroq, natijalar CAG yalang'och sichqonlarda transplantatsiya qilingan o'smalarni samarali o'ldira olmasligini ko'rsatdi. Ushbu natijalar CAG saraton hujayralarining antigen taqdimotini rag'batlantirish orqali o'smalarga CD8 plus T hujayralarining o'ldirish ta'sirini kuchaytirishi mumkinligini ko'rsatadi.

Keyinchalik, biz hodisani tushuntirish uchun CAG ning maqsadli oqsilini topish uchun TRAP texnologiyasi orqali saraton hujayralarining antigen taqdimotini qanday targ'ib qilishini o'rganib chiqdik. CTSB sistein gidrolaza bo'lib, u boshqa oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilishi va lizosomalarda parchalanishi mumkin.50 Biz uning degradatsiyasiga olib keladigan antigen taqdimoti bilan bog'liq oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkinligini taxmin qildik. Shuningdek, MHC-I molekulasi lizosomalarda parchalanib, o'simta hujayralari antigenini taqdim etuvchi funksiyani yo'qotgani haqida xabar berilgan.13 Shuning uchun biz CTSB MHC-I molekulasi bilan bog'lanib, uning lizosomalarda degradatsiyasiga olib kelishi mumkinligiga shubha qilgan edik. Biz ushbu gipotezani tasdiqladik, CAG CTSB va MHC-I ning o'zaro ta'sirini inhibe qilish orqali MHC-I degradatsiyasini oldini oladi. Organoidlar o'sma kasalliklarining rivojlanishini o'rganish uchun samarali model bo'lib, dori vositalarining o'sma organoidlari o'sishiga va o'ziga xos mexanizmga ta'sirini o'rganish orqali klinik o'simtali bemorlarni davolashda katta ahamiyatga ega.51 52 Bizning tajribalarimiz orqali, Biz CAG va PD-1 antikorlari bilan birgalikda sichqonchani ko'chirib o'tkazilgan o'sma modellarida yoki inson yo'g'on ichak saratoni organoidlarida o'simta o'sishini inhibe qilishning yaxshi qobiliyatiga ega ekanligini aniqladik. Ushbu tadqiqotning etishmasligi ksenograft namunalari va bemor organoidlarining cheklangan sonidir. Sichqoncha modellari va inson organoidlari o'rtasida shunga o'xshash xulosalar mavjud bo'lsa-da, qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

Bu erda biz CAG yo'g'on ichak saratoni o'sishini inhibe qilishning o'ziga xos mexanizmini tasvirlab beramiz, bu asosan CTSB vositachiligida MHC-I degradatsiyasini inhibe qilish orqali CD8 plus T hujayralarining o'smaga qarshi immunitetini oshiradi. Bir tomondan, u saraton hujayralarining antigen taqdimotini rag'batlantiradi va boshqa tomondan, u CD8 plus T hujayralarining tükenme holatini engillashtiradi. Eksperimental natijalar, shuningdek, CAG va PD{3}} antikorlarining kombinatsiyasi o'smaga qarshi yuqori ta'sirga ega ekanligini tasdiqladi.

Xulosa qilib aytganda, bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, ushbu topilmalar CTSB ning pastga regulyatsiyasi o'smaga qarshi immunitetni taqdim etishini ta'kidlaydi. Bizning tadqiqotimiz, shuningdek, kolorektal saraton o'sishini inhibe qilishda CAG ning o'ziga xos mexanizmini ochib berdi. Shuni ta'kidlash kerakki, CAG Evropa va Amerika bozorlarida sog'liqni saqlash mahsuloti sifatida katta imkoniyatlarga ega. Bizning tadqiqot natijalarimiz potentsial saratonga qarshi dori nomzodini taqdim etadi.

Mualliflarning aloqalari

1 Farmatsevtika biotexnologiyasi, kimyo va biotibbiyot innovatsion markazi Davlat asosiy laboratoriyasi (ChemBIC), Biotexnologiya va farmatsevtika fanlari boʻlimi, Hayot fanlari maktabi, Nankin universiteti, Nankin, Jiangsu, Xitoy

2 Biotibbiy informatika instituti bashoratli tibbiyot bioinformatika bo‘limi, Hujayra signallarini uzatish laboratoriyasi, Xenan universiteti, Kaifeng, Xenan, Xitoy Xalq Respublikasi, Asosiy tibbiyot fanlari maktabi

3 Jiangsu an'anaviy xitoy tibbiyotining o'smaning oldini olish va davolashda hamkorlikdagi innovatsion markazi, Birinchi klinik kollej, Nankin Xitoy tibbiyot universiteti, Nankin, Jiangsu, Xitoy

4 Umumiy jarrohlik bo'limi, Shanxay Jiao Tong universitetiga qarashli oltinchi xalq kasalxonasi, Shanxay, Xitoy Xalq Respublikasi

5 Jiangsu provintsiyasi dori metabolizmi va farmakokinetikasining asosiy laboratoriyasi, tabiiy dorilarning davlat asosiy laboratoriyasi, Xitoy farmatsevtika universiteti, Nankin, Jiangsu, Xitoy

6 Genergy Bio-technology (Shanghai) Co. Ltd, Shanxay, Xitoy

7 Jiangsu kalit laboratoriyasi yangi dori tadqiqotlari va klinik farmatsiya, Xuzhou tibbiyot universiteti, Xuzhou, Jiangsu, Xitoy

HimoyachilarYS, HC va DS ushbu loyihani ishlab chiqdilar va tadqiqotni ishlab chiqdilar. GD, BW va XS tajribalarni o'tkazdi va ma'lumotlarni tahlil qildi. LZ va HC scRNA-seq va scATAC-seq ma'lumotlarini tahlil qildi. DS va HC uslubiy yordam va kontseptual maslahatlar berdi. YS va GD qo'lyozmani yozdilar. YS, kafil sifatida tadqiqotning ishi va/yoki o'tkazilishi uchun to'liq javobgarlikni o'z zimmasiga oladi va ma'lumotlarga kirish va chiqarish qarorini nazorat qilish huquqiga ega.

MoliyalashtirishUshbu ish Milliy asosiy tadqiqot va ishlanma loyihasi (2017YFC1700602), Xitoyning Milliy tabiiy fanlar jamg'armasi (№ 81930117, 81872877, 82074318), Jiangsu oliy ta'lim muassasalarining ustuvor akademik dasturini rivojlantirish va Nanj universitetining tog'ga chiqish bo'yicha iqtidorlar loyihasi tomonidan qo'llab-quvvatlandi. (N/A), Shanxayning Tabiiy fanlar jamg'armasi loyihasi, Ilmiy va texnologik innovatsiyalar bo'yicha harakatlar rejasi (№ 22ZR1447400).

Raqobatdosh manfaatlarHech kim e'lon qilmagan.

Nashr qilish uchun bemorning roziligiQo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Etikani tasdiqlashOdamning yo'g'on ichak saratoni organoidlarini o'rganish Nankin Xitoy tibbiyot universiteti filiali kasalxonasining tadqiqot va axloqiy qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan va barcha tegishli axloqiy qoidalarga (2020-NL-094- 02) muvofiq kelgan. Ishtirokchilar ishtirok etishdan oldin tadqiqotda ishtirok etish uchun xabardor qilingan rozilik berdilar

Kelib chiqishi va o'zaro baholashFoydalanishga topshirilmagan; tashqi ko'rib chiqish.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonotTadqiqotga tegishli barcha ma'lumotlar maqolaga kiritilgan yoki onlayn qo'shimcha ma'lumot sifatida yuklangan.

Qo'shimcha materialUshbu kontent muallif(lar) tomonidan taqdim etilgan. U BMJ Publishing Group Limited (BMJ) tomonidan tekshirilmagan va ekspertlar tomonidan ko'rib chiqilmagan bo'lishi mumkin. Muhokama qilingan har qanday fikr yoki tavsiyalar faqat muallif(lar)ga tegishli va BMJ tomonidan tasdiqlanmaydi. BMJ kontentga tayanishdan kelib chiqadigan barcha javobgarlik va javobgarlikni rad etadi. Tarkib tarjima qilingan har qanday materialni o'z ichiga olgan bo'lsa, BMJ tarjimalarning to'g'riligi va ishonchliligiga kafolat bermaydi (shu jumladan, mahalliy qoidalar, klinik ko'rsatmalar, terminologiya, dori nomlari va dori dozalari) va har qanday xatolik uchun javobgar emas va/ yoki tarjima va moslashtirishdan kelib chiqadigan kamchiliklar yoki boshqa.

Ochiq kirishBu Creative Commons Attribution NonCommercial (CC BY-NC 4.0) litsenziyasi tomonidan tarqatilgan ochiq maqola boʻlib, u boshqalarga ushbu asarni notijorat tarzda tarqatish, remiks qilish, moslashtirish, asosida qurish va original asar to'g'ri ko'rsatilgan, tegishli kredit berilgan, kiritilgan har qanday o'zgarishlar ko'rsatilgan va foydalanish notijorat bo'lsa, ularning hosilalarini turli shartlarda litsenziyalash.

ADABIYOTLAR

1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE va boshqalar. Saraton statistikasi, 2022. CA A Cancer J Clinicians 2022;72:7-33.

2 Kuipers EJ, Grady WM, Lieberman D va boshqalar. Kolorektal saraton. Nat Rev Dis Primers 2015;1:15065.

3 Biller LH, Schrag D. Metastatik kolorektal saraton diagnostikasi va davolash. JAMA 2021;325:669–85.

4 Oliveira AF, Bretes L, Furtado I. Metastatik dMMR/MSI-H kolorektal saratonida PD-1/PD-L1 inhibitörlerini ko'rib chiqish. Front Oncol 2019;9:396.

5 Das M, Zhu C, Kuchroo VK. Tim-3 va uning antitumor immunitetini tartibga solishdagi roli. Immunol Rev 2017;276:97–111.

6 Jiang X, Vang J, Deng X va boshqalar. PD-L1/PD-1-vositalangan o'simta immunidan qochishda o'sma mikro muhitining roli. Mol saratoni 2019;18:10.

7 Dhatchinamoorthy K, Colbert JD, Rok KL. MHC I sinf antijeni taqdimotini yo'qotish orqali saraton immunitetidan qochish. Front Immunol 2021;12:636568.

8 Zhu Y, Qian Y, Li Z va boshqalar. Neoantigen-reaktiv T xujayrasi: qabul qiluvchi hujayrali immunoterapiyada paydo bo'ladigan rol. MedComm 2021;2:207–20.

9 Vries JE, Yssel H, Spits H. TCR/CD3 kompleksi va CD4 yoki CD8 o'rtasidagi sitotoksik T-limfotsitlarning faollashuvida o'zaro ta'sir. Immunol Rev 1989;109:119–42.

10 Huang J, Meyer C, Zhu C. Hujayra membranasida T hujayra antigenini aniqlash. Mol Immunol 2012;52:155–64.

11 Allison JP. CD28-T-hujayra faollashuvida B7 o'zaro ta'siri. Curr Opin Immunol 1994;6:414–9.

12 Liu X, Bao X, Xu M va boshqalar. PCSK9 ning inhibisyoni saraton kasalligi uchun immun nazorat punkti terapiyasini kuchaytiradi. Tabiat 2020;588:693–8.

13 Yamamoto K, Venida A, Yano J va boshqalar. Otofagiya MHC-I ni degradatsiyalash orqali oshqozon osti bezi saratonidan immunitetdan qochishga yordam beradi. Tabiat 2020;581:100–5.

14 Chen X, Zhao Y, Luo W va boshqalar. Celastrol oshqozon saratoni hujayralarida peroksiredoksin-2ga to'g'ridan-to'g'ri yo'naltirish orqali ROS vositachiligida apoptozni keltirib chiqaradi. Teranostika 2020;10:10290–308.

15 Kong N, Chen X, Feng J va boshqalar. Baykalin FTH1 ni pasaytirib, siydik pufagi saraton hujayralarida ferroptozni keltirib chiqaradi. Acta Pharm Sin B 2021;11:4045–54.

16 Deng G, Chen V, Vang P va boshqalar. Sikloastragenol tomonidan makrofagda NLRP3 yallig'lanish vositachiligidagi piroptozning inhibe qilinishi sichqonlarda imikimod tomonidan qo'zg'atilgan psoriazga o'xshash teri yallig'lanishini yaxshilashga yordam beradi. Int Immunopharmacol 2019;74:105682.

17 Li M, Li S-chun, Dou B-kai va boshqalar. Sikloastragenol SIRT1 ifodasini tartibga soladi, apoptozni susaytiradi va miya ishemiyasidan keyin neyroinflamasyonni bostiradi. Acta Pharmacol Sin 2020;41:1025–32.

18 Chen C, Ni Y, Jiang B va boshqalar. Biotransformatsiya natijasida hosil bo'lgan sikloastragenolning qarishga qarshi hosilalari. Nat Prod Res 2021;35:2685–90.

19 Fauce SR, Jamieson BD, Chin AC va boshqalar. Telomeraza asosida inson CD8 va T limfotsitlarining antiviral funktsiyasini farmakologik yaxshilash. J Immunol 2008; 181: 7400-6.

20 Vang B, Vang Y, Sun X va boshqalar. CXCR6 intratumoral CD8 plus T hujayralarining antitumor samaradorligi uchun talab qilinadi. J Immuno-boshqa saraton 2021;9:e003100.

21 Butler A, Hoffman P, Smibert P va boshqalar. Bitta hujayrali transkriptomik ma'lumotlarni turli sharoitlarda, texnologiyalarda va turlarda integratsiya qilish. Nat Biotechnol 2018;36:411–20.

22 Yu G, Vang LG, Xan Y va boshqalar. clusterProfiler: gen klasterlari orasida biologik mavzularni solishtirish uchun R to'plami. OMICS: Integrativ biologiya jurnali 2012;16:284–7.

23 Stuart T, Butler A, Hoffman P va boshqalar. Yagona hujayrali ma'lumotlarning har tomonlama integratsiyasi. Hujayra 2019;177:1888–902.

24 Granja JM, Corces MR, Pierce SE va boshqalar. ArchR - bu bitta hujayrali kromatin mavjudligini tahlil qilish uchun kengaytiriladigan dasturiy ta'minot to'plami. Nat Genet 2021;53:403–11.

25 Korsunskiy I, Millard N, Fan J va boshqalar. Bir hujayrali ma'lumotlarni uyg'unlik bilan tez, sezgir va aniq integratsiya. Nat Methods 2019;16:1289–96.

26 Trapnell C, Cacchiarelli D, Grimsby J va boshqalar. Hujayra taqdiri qarorlarining dinamikasi va regulyatorlari bitta hujayralarning psevdo-vaqt tartibida aniqlanadi. Nat Biotechnol 2014;32:381–6.

27 Qiu X, Hill A, Packer J va boshqalar. Yagona hujayrali mRNK miqdorini aniqlash va aholini ro'yxatga olish bilan differentsial tahlil qilish. Nat Methods 2017;14:309–15.

28 Qiu X, Mao Q, Tang Y va boshqalar. Teskari grafikni joylashtirish murakkab bir hujayrali traektoriyalarni hal qiladi. Nat Methods 2017;14:979–82.

29 Patel AP, Tirosh I, Trombetta JJ va boshqalar. Bir hujayrali RNK-seq birlamchi glioblastomada intratumoral heterojenlikni ta'kidlaydi. Fan 2014;344:1396–401.

30 Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK va boshqalar. Gen to'plamini boyitish tahlili: genom bo'ylab ekspressiya profillarini talqin qilish uchun bilimga asoslangan yondashuv. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:15545–50.

31 Tian Y, Wan N, Ding M. Chemoproteomika saraton hujayralarida ba'zi glikolitik maqsadni xaritalar. bioRxiv 2020.

32 Zhu Y, Wan N, Shan X va boshqalar. Celastrol sichqonlarda makrofag vositachiligidagi yallig'lanishni kamaytirish va yuqori yog'li dietadan kelib chiqqan metabolik sindromni yaxshilash uchun adenilil siklaza bilan bog'liq bo'lgan protein 1ni maqsad qiladi. Acta Pharm Sin B 2021;11:1200–12.

33 Driehuis E, Kretzschmar K, Clevers H. Dori-darmonlarni tekshirish ilovalari uchun bemordan olingan saraton organoidlarini yaratish. Nat Protoc 2020;15:3380–409.

34 Lin KY, Lu D, Hung CF va boshqalar. Qon tomir hujayralari yopishish molekulasining ektopik ifodasi -1 o'simta immunitetidan qochishning yangi mexanizmi sifatida. Cancer Res 2007; 67: 1832-41.

35 Kriegsman BA, Vangala P, Chen BJ va boshqalar. Saraton kasalliklarida IRF2 ning tez-tez yo'qolishi MHC sinf I antijeni taqdimotining pasayishi va PD-L1 ekspressiyasining oshishi orqali immunitetdan qochishga olib keladi. Ji 2019;203:1999–2010.

36 Gomez S, Tabernacki T, Kobyra J va boshqalar. Saraton qarshiligini engish uchun epigenetik va immunoterapiyani birlashtirish. Semin Cancer Biol 2020;65:99–113.

37 Mandal R, Barrón JC, Kostova I. Caspase-8: ikki qirrali qilich. Biochim Biophys Acta Rev saratoni 1873; 2020: 188357.

38 Qin S, Xu L, Yi M va boshqalar. Yangi immun nazorat nuqtasi maqsadlari: PD-1 va CTLA-4 chegaralaridan tashqariga chiqish. Mol saratoni 2019;18:155.

39 Lizardo DY, Kuang C, Hao S va boshqalar. Noto'g'ri tuzatilgan yo'g'on ichak saratoni bo'yicha immunoterapiya samaradorligi: skameykadan yotoqgacha. Biochim Biophys Acta Rev saratoni 2020; 1874: 188447.

40 Guo V, Sun Y, Liu V va boshqalar. Kichik molekulalarga asoslangan mitofagiya vositachiligidagi NLRP3 yallig'lanish inhibisyonu kolit bilan bog'liq saratonning oldini olish uchun javobgardir. Autofagiya 2014;10:972–85.

41 Dai J, Liang K, Zhao S va boshqalar. Kimyoproteomika shuni ko'rsatadiki, baykalin dietadan kelib chiqqan semirish va jigar steatozini yaxshilash uchun jigar CPT1ni faollashtiradi. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115: E5896–905.

42 Sun D, ​​Tao W, Zhang F va boshqalar. Trifolirhizin AMPK/mTOR signalizatsiyasi orqali yo'g'on ichak saratonida otofagiyaga bog'liq apoptozni keltirib chiqaradi. Sig Transduct Target Ther 2020;5:174.

43 Gu M, Zhang S, Zhao Y va boshqalar. Sikloastragenol farnesoid X retseptorlari signalizatsiyasini faollashtirish orqali jigar steatozini yaxshilaydi. Farmakologik tadqiqotlar 2017;121:22–32.

44 Vang J, Wu ML, Cao SP va boshqalar. Sikloastragenol AKT1-RPS6KB1 signalini inhibe qilish orqali miokard avtofagiyasini rag'batlantirish orqali kalamushlarda eksperimental yurak shikastlanishini yaxshilaydi. Biomed Pharmacother 2018; 107: 1074–81.

45 Vang Y, Chen C, Vang Q va boshqalar. Sikloastragenolning abdominal aorta anevrizmasi va unga bog'liq mexanizmlarga inhibitiv ta'siri. Br J Pharmacol 2019;176:282–96.

46 Li JJ, Bernard V, Semaan A va boshqalar. Haqiqiy dunyodagi oshqozon osti bezi saratoni biopsiyalarida o'simta-stromal heterojenlik va ligand-retseptor interaktomini bir hujayrali transkriptomika orqali aniqlash. Clin Cancer Res 2021;27:5912–21.

47 Chjan L, Li Z, Skrzypczynska KM va boshqalar. Yagona hujayrali tahlillar yo'g'on ichak saratonida miyeloid-maqsadli terapiya mexanizmlari haqida ma'lumot beradi. Hujayra 2020;181:442–59.

48 Gao J, Vu Z, Zhao M va boshqalar. Allosterik inhibisyon bir hujayrali transkriptomika yordamida yo'g'on ichak saratonida SHP{1}}vositachiligi o'simta immunosupressiyasini aniqlaydi. Acta Pharm Sin B 2022;12:149–66.

49 Vey J, Chen Z, Xu M va boshqalar. Pan-saratonning hujayralararo aloqasini tavsiflovchi SPP1 plyus o'simta bilan bog'liq makrofag gipoksiyada kengaygan va bir hujayrali RNK-Seq Data orqali saraton xatarli rivojlanishiga yordam beradi. Front Cell Dev Biol 2021;9:749210.

50 Chen X, Yu C, Kang R va boshqalar. Ferroptozda hujayra degradatsiyasi tizimlari. Hujayra o'limi farqi 2021;28:1135–48.

51 Puschhof J, Pleguezuelos-Manzano C, Martinez-Silgado A va boshqalar. Mikroblar bilan ichak organoid kokulturalari. Nat Protoc 2021;16:4633–49.

52 Li SH, Xu V, Matulay JT va boshqalar. Quviq saratonining bemor tomonidan olingan organoid modellarida o'simta evolyutsiyasi va dori reaktsiyasi. Hujayra 2018;173:515–28.

【Batafsil ma'lumot uchun:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】