S100B oqsilini surrogat biomarker sifatida nishonlash va uning turli nevrologik kasalliklardagi roli 1-qism

Annotatsiya:

Nevrologik kasalliklar (ND) - bu oksidlanishning kuchayishi, mitoxondriyal etishmovchilik va S100B kabi oqsillarning haddan tashqari ko'payishi natijasida kelib chiqadigan markaziy asab tizimi (CNS) bilan bog'liq asoratlar.

Aholining qarishi bilan qariyalarning sog'lig'i bilan bog'liq muammolar tobora dolzarb bo'lib bormoqda. Ular orasida mitoxondriyal etishmovchilik keksa odamlarni juda tashvishga soladigan sog'liq muammolaridan biridir. Mitoxondriyal etishmovchilik nafaqat jismoniy funktsiyalarga ta'sir qiladi, balki xotiraga ham zarar etkazishi mumkin.

Mitoxondriyalar hujayralardagi organik moddadir va ularning vazifasi oziq-ovqatdagi energiyani hujayra hayoti uchun foydali kimyoviy energiyaga aylantirishdir. Mitoxondriyal etishmovchilik energiya etishmasligiga olib keladi va vosita qobiliyati, immunitet va xotira kabi jismoniy funktsiyalarning osongina pasayishiga olib keladi.

Ammo shuni ta'kidlash kerakki, mitoxondriyal etishmovchilik xotiraga zarar etkazishi shart emas. Faqat mitoxondriyaning shikastlanish darajasi jiddiyroq bo'lsa, u xotiraga ta'sir qiladimi? Xotiraning har xil turlari har xil darajada ta'sir qiladi. Masalan, fazoviy xotira va vaziyat xotirasi sezilarli darajada ta'sir qiladi.

Biroq, mitoxondriya etishmovchiligining xotiraga salbiy ta'siriga qaramay, biz tushkunlikka tushmasligimiz kerak. Zamonaviy tibbiy texnologiya ma'lum darajada rivojlanganligi sababli, u bizga mitoxondriyal etishmovchilik muammosini hal qilishda samarali yordam berishi mumkin. Misol uchun, to'g'ri ovqatlanish va jismoniy mashqlar mitoxondriyal etishmovchilik oqibatlarini engillashtirishi mumkin; va elektr stimulyatsiyasi va dori terapiyasi ham samarali davolash usullaridir.

Shuning uchun biz ijobiy munosabatda bo'lishimiz, sog'lom turmush tarziga rioya qilishimiz, sog'lig'imizni saqlashimiz va yaxshi xotira va hayot sifatini saqlab qolish uchun mitoxondriyal etishmovchilik tufayli yuzaga keladigan sog'liq muammolarini samarali oldini olishimiz va ularni bartaraf etishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli darajada oziqlanishi va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirangizni yaxshilash yo'llarini bilish tugmasini bosing

S100B - bu MAPK yo'lini faollashtirish orqali turli xil nevrologik kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan kaltsiyni bog'lovchi domenga ega bo'lgan spiral-loop-spiral oqsili va hujayra omon qolishi, ko'payishi va genlarning yuqori regulyatsiyasiga olib keladigan NF-kB ifodasini oshiradi.

S100B oqsili Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, ko'p skleroz, shizofreniya va epilepsiyada hal qiluvchi rol o'ynaydi, chunki bu oqsilning yuqori ifodasi bevosita astrositlarni nishonga oladi va neyroinflamasyonni kuchaytiradi. Stressli sharoitlarda S100B ilg'or glikatsiyaning oxirgi mahsulotlarini (AGE) bog'lash uchun retseptorlar orqali vositachilik qiladigan toksik ta'sirlarni keltirib chiqaradi.

S100B shuningdek, neyroproteksiyada vositachilik qiladi, mikrogliozni kamaytiradi va o'sma nekrozi omili (TNF-alfa) ifodasini kamaytiradi, ammo bu kontsentratsiyaga bog'liq mexanizmlardir. S100B ning ko'tarilgan darajasi yallig'lanish belgilari, azot oksidi va eksitotoksiklikka bog'liq bo'lgan neyronlarning yo'qolishini baholash uchun foydalidir.

Ushbu sharhda S100B ning turli nevrologik kasalliklardagi roli va nevrologik kasalliklarning tarqalishini kamaytirish uchun potentsial terapevtik choralar umumlashtiriladi.

Kalit so'zlar: S100B, nevrologik kasalliklar, astrositlar, yallig'lanish sitokinlari, mikroglioz, o'simta nekrozi omili.

1. KIRISH

Neyrodegenerativ kasalliklar selektiv disfunktsiya va asosan miya va orqa miyada to'planadigan patologik o'zgargan oqsil bilan bog'liq bo'lgan neyron populyatsiyalarining asta-sekin yo'qolishi bilan tavsiflanadi [1].

Hujayradan tashqari va hujayra ichidagi oqsil fibrillalarining cho'kishi, oksidlovchi stress va mitoxondriya disfunktsiyasi ko'plab turli nevrologik kasalliklarning asosiy patologik belgilaridir.

Oksidativ stress mitoxondriyal DNK mutatsiyalariga olib kelishi, nafas olish zanjirini yo'q qilishi, membrananing o'tkazuvchanligini o'zgartirishi va kaltsiy gomeostazi va mitoxondriyal himoya tizimlariga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan reaktiv kislorod turlarining (ROS) haddan tashqari ishlab chiqarilishi bilan ko'rsatiladi [2].

Oddiy fiziologik sharoitlarda O2 ning 1-5% ROSga aylanadi, shuning uchun ko'pchilik hisob-kitoblarga ko'ra, hujayra ichidagi ROSning aksariyati mitoxondriyadan ishlab chiqariladi.

Mitoxondriyal superoksid radikallari asosan elektron transport zanjirida (ETC), ya'ni kompleks I va IIda hosil bo'ladi. Kompleks III normal metabolik sharoitda ROS ishlab chiqarishning asosiy joyidir va shu sababli erkin radikal mitoxondriyalarning nafas olish zanjiriga to'g'ridan-to'g'ri hujum qilishi mumkin [3]. Erkin radikallar mitoxondriyal DNKga hujum qilganda, ular elektron tashish uchun muhim bo'lgan kritik oqsillar ifodasini kamaytirish orqali oksidlovchi stressni kuchaytirishi mumkin; bu oxir-oqibat apoptozni qo'zg'atadigan ROS va organlarning disregulyatsiyasining shafqatsiz aylanishiga olib keladi [4].

Bundan tashqari, ETC ayniqsa NO va ONOO vositachiligidagi zararga moyil. ETCdagi oqsilning oksidlanishi va nitrlanishi ko'plab metabolik fermentlarning funktsiyasini o'zgartirishga olib keladi [5]. ROS ning surunkali ta'siri mitoxondriyal va turli hujayrali oqsillar, nuklein kislotalar va lipidlarning oksidlovchi shikastlanishiga olib kelishi mumkin va o'tkir ROS ta'siri I, II va III komplekslarni faolsizlantirishi mumkin, bu esa neyronlarning o'limiga olib keladigan mitoxondriyal energiya ishlab chiqarishni to'xtatishga olib keladi. ].

Azot oksidi (NO) asosiy ikkilamchi hujayra tashuvchisi bo'lib, nanomolyar konsentratsiyada sitoxromoksidaza (IV kompleks) fermenti faolligini inhibe qiladi, mitoxondrial metabolizmni buzadi va erkin radikal shakllanishiga hissa qo'shadi.

NO bu manfiy zaryadlangan anion zarralari bilan reaksiyaga kirishib, NO dan ko'ra zararli sitotoksik agent bo'lgan peroksinitrit hosil qiladi va qon tomir to'qimalarining shikastlanishi va neyronlarning o'limiga sabab bo'ladi. So'nggi o'n yilliklarda bu erkin zaryadlangan zarralar Altsgeymer kasalligi (AD) kabi nevrologik kasalliklar bilan kuchli bog'langan.

Aerob hujayralar orasida adenozin trifosfat (ATP) ishlab chiqarishning taxminan 90%-95% kislorodga muhtoj. Mitoxondriyalarning nafas olish zanjiri orqali ATP sintezi ETC bo'ylab elektron tashish natijasidir, oksidlovchi fosforillanish melatonin, mitoxondriya va hujayra bioenergetikasi [8].

Ishlab chiqarilgan superoksid ionlari oksidlovchi shikastlanishga qarshilik ko'rsatadigan va ATP ishlab chiqarishni yaxshilaydigan intra-mitoxondrial redoks tizimlari tomonidan neytrallanadi. Shikastlangan mitoxondriyaning qarishi va neyrodegenerativ kasalliklar kerakli energiya talabini qondira olmaydi va natijada neyron hujayralarining o'limiga olib keladi.

Glial hujayralardan iNOS ning qo'zg'atilishi natijasida ajralib chiqadigan katta miqdordagi NO neyrotoksikdir, chunki u oksidlovchi stress, eksitotoksiklik va mitoxondriyal disfunktsiyani keltirib chiqaradi [9].

Qadimgi kalamushlarning miya mitoxondriyalarini yosh kalamushlarniki bilan solishtirganda ma'lum qilingan tadqiqotlarning birida oqsillar va lipidlarning haddan tashqari oksidlanish shikastlanishi va pastki mitoxondriyal kompleks I, IV va V faolligi tufayli sezilarli darajada endogen ravishda kamaygan antioksidantlar va superoksid dismutaza faolligi aniqlangan. .

NO mitoxondriyal oksidlovchi fosforillanishning ko'p maqsadli inhibitori bo'lib, I va II komplekslarini ko'proq inhibe qiladi [10]. S100B oqsili 25 a'zodan iborat mutagen oilaga tegishli (masalan, kalmodulin/parvalbumin/troponin C) va uning tarkibida eruvchanligi tufayli shunday nomlangan. Neytral pH da ammoniy sulfatning 100% to'yingan eritmasi.

Bu oilaning birinchi a'zosi ikkita S100A1 va S100B oqsillarining fraktsiyasiz aralashmasi edi [11-13]. Strukturaviy tarzda, S100B oqsili sitoskeleton shakllanishi va hujayra proliferatsiyasida ishtirok etadigan ikkita alfa spiral-loop-spiral kaltsiyni bog'laydigan oqsillardan iborat [14].

S100B oqsilining boshqa a'zolari S100A1 va S100A8 kabi ko'p hujayrali funktsiyalarni boshqarishga yordam beradi, masalan, hujayralar o'rtasidagi aloqa, hujayralar o'sishi va yurak mushaklarining qisqarishi kaltsiy bilan qo'zg'atilgan kaltsiyning chiqishi (CICR) kaskadi [15]. Ushbu oqsillarning hujayra ichidagi signalizatsiyasi maqsadli oqsillar deb nomlanuvchi turli hujayrali oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilish orqali hujayradan tashqari stimulyatorlar tomonidan boshlanadi [16].

Mikromolyar konsentratsiyada S100B tomonidan ilg'or glikatsiyaning yakuniy mahsuloti (RAGE) faollashuvi uchun doimiy retseptor kislorod radikallarini yuqori miqdorda ishlab chiqaradi, bu esa mitoxondriyal disfunktsiya va apoptozga olib keladi. Bundan tashqari, ushbu konsentratsiya NO va NO ga bog'liq bo'lgan neyronlar va glia o'limini rag'batlantirish, neyronlarning glutamat vositachiligida o'limini osonlashtirish, mikrogliyada COX-II ekspressiyasini ko'paytirish, neyronlarda ROS ishlab chiqarishni ko'paytirish va hibsga olish uchun iNOS ko'tarilishi haqida xabar berilgan. hujayra sikli [17].

Sichqonlarda iNOS S100B tomonidan asosan kortikal astrositlarda rag'batlantiriladi, bu NF-kB transkripsiya faktorini faollashtirishni o'z ichiga olgan signal uzatish yo'li. NF-kB faollashuvi p65 NF-kB subunit translokatsiyasi va NF-kB transkripsiya faolligini rag'batlantirish bilan tasdiqlandi [18]. Bundan tashqari, ROS ishlab chiqarilishi tufayli oksidlovchi stress mitoxondriyal DNK mutatsiyalarini, mitoxondriyalarning nafas olish tizimining disfunktsiyasini, membrana o'tkazuvchanligini o'zgartiradi va kaltsiy balansi va mitoxondriyaning himoya tizimiga ta'sir qiladi.

Yuqorida aytib o'tilgan o'zgarishlar AD, PD va ALS kabi neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga olib keladi [5]. Olimlar S100B oqsili Glial fibrilyar kislotali oqsilning (GFAP) faollashuvini, tubulinning polimerizatsiyasini va DNKni ta'mirlashni nazorat qilishini xabar qilishdi [19] .

GFAP astrositlardagi xarakterli oraliq filament (IF) oqsili bo'lib, u markaziy asab tizimidagi makroglial hujayralarning bir turi bo'lib, sog'lom va kasal holatda miya gomeostazini boshqaradi. Astrositlar o'tkir markaziy asab tizimining shikastlanishi, ishemiya va neyrodegenerativ kasalliklarda reaktiv fenotip bo'lishi kerak. Bu astrositlar NF-k va p38MAPK signallari orqali kemotaksisni, yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradigan hujayra himoyasini faollashtiradi [20].

Brandt va boshqalar. 2017 yilda mikrotubulyar disfunktsiya dendritik umurtqa pog'onasining yo'qolishi bilan bog'liq bo'lgan sinaptik buzilish, mikrotubulalar barqarorligi darajasi bilan bog'liq bo'lgan dendritik soddalashuv va hujayra o'limi kabi ba'zi degenerativ hodisalar bilan bog'liqligini ko'rsatdi, bu ADda bir nechta degeneratsiya jarayonlarini oldini olish uchun foydali maqsadni ta'minlaydi [21]. ].

Mikronaychalar bilan bog'langan tau oqsili mikrotubulalar birikmasini va hujayra morfologiyasini barqarorlashtirishda muhim rol o'ynaydi. ADda giperfosforillangan tau oqsillari juftlashgan spiral filamentlarga to'planadi va neyrofibrilyar chigallar hosil bo'lishi bilan neyronlarda to'planadi. S100B oqsili, kinazlar va protein fosfatazlarining regulyatsiyasidagi har qanday nomutanosiblik tau giperfosforilatsiyasining bevosita sababidir[22]. Shunday qilib, S100B oqsilining inhibitori yoki uning pastga regulyatsiyasi ADda tauopatiyaning oldini olish uchun foydali bo'lishi mumkin.

Tanadagi S100B oqsilining chiqarilishi astrositlarning rivojlanish bosqichida gipoksiya yoki glyukoza etishmovchiligi kabi metabolik stress bilan boshqariladi. Chiqarish 5HT, glutamat, yallig'lanishga qarshi sitokinlar (IL-1 beta va TNF-alfa), -amiloid peptidlar, lizofosfatid kislota, tabiiy o'simlik antioksidantlari (epikatexin va resveratrol) kabi tashqi stimullarga javoban rag'batlantiriladi. kaltsiy konsentratsiyasi [23].

PDda kaspaza{0}} ifodasining ko'payishi va iNOS faollashuvi dopaminerjik hujayralar o'limiga va apoptotik tanalarni ishlab chiqarishga olib keladi [24, 25]. Xuddi shunday, S100B tomonidan chiqarilgan azot oksidi astrositlarning apoptotik hujayralar o'limiga olib keladi [26].

Kasallik paytida S100B, alfa-beta, AGEs va TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 va S100A12 kabi RAGE ligandlari dopaminergik hujayrada ko'proq tarqalgan neyron hujayrada to'plana boshlaydi.

S100B sekretsiyasi va RAGEning surunkali faollashuvi mikrogliya faollashuvi ROS, NFT shakllanishi, neyrit degeneratsiyasi va neyronal apoptoz kabi neyropatologik belgilar bilan bog'liq bo'lib, kognitiv buzilishlarga olib keladi [27].

Shizofreniyada glial hujayralar, NK hujayralari va CD{1}} limfotsitlardan S100B ajralib chiqishi sitokinlar darajasini oshiradi va glial hujayra disfunktsiyasining tavsiya etilgan belgisidir. Bundan tashqari, S100B adipokinga o'xshash xususiyatlarni ham ko'rsatadi va shizofreniyada buzilgan insulin signali tufayli muvozanatni buzishi mumkin, bu esa yog 'to'qimasidan erkin yog' kislotalarini ham chiqaradi [28].

S100B ifodasi qarishga ta'sir qiladi. Mavjud adabiyotlarda tadqiqotchi turli turlarda S100 ifodasida yoshga bog'liq o'zgarishlarni topdi.

Ba'zi mualliflar yoshi bilan astrositlarni faollashtirish orqali miya po'stlog'i va gippokampda S100 ifodasini oshirishni taklif qilishdi [29]. O'limdan keyingi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, S100B mRNK va S100B oqsilidan tashkil topgan S100B-musbat hujayralar va to'qimalarning soni yoshga qarab ortib boradi. S100 haddan tashqari ko'p bo'lsa, oqsil zararli ta'sir ko'rsatadigan va neyron va glial hujayra apoptoziga hissa qo'shadigan yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishni kuchaytiradi [30].

Bundan tashqari, gipokampus qarishga qarshi ayniqsa zaif, bu fazoviy o'rganish buzilishiga hissa qo'shishi mumkin, PAG kabi miyaning boshqa hududlari esa to'g'ri ishlashi mumkin. Ushbu nevrologik kasalliklar uzoq muddatli depressiya (LTD) va uzoq muddatli potentsiallanish (LTP) ga ta'sir qiluvchi Ca{0}}ga bog'liq jarayonlar tufayli yuzaga kelishi mumkin [31].

AD bilan og'rigan bemorlarda temporal lobda nevrit plitalarini o'rab turgan yuqori reaktiv astrositlar mavjudligi aniqlangan. Bu protein, shuningdek, Daun sindromi bo'lgan bemorlarda reaktivlikni oshirdi [32]. Miyaning korteks va hipokampus qismlarida S100 ifodasida yosh va jinsga bog'liq o'zgarishlar kuzatilgan.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, urg'ochi kalamushlarda muntazam jarayonning dam olish bosqichining boshida S100 ning maksimal ifodasi, erkak kalamushlarda esa motor faolligi fazasining boshida kuzatilgan [33].

Yosh kalamushlarga qaraganda, keksa kalamushlarda protein ifodasi ko'paygan. Bundan tashqari, kalamushlarda miya mintaqasidagi farqlar ichida S100 dagi sezilarli farqlar kuzatilgan. Ba'zi ma'lumotlarga ko'ra, SAMP sichqonlari nazorat sichqonlari bilan solishtirganda hipokampus va miya yarim korteksida S100B ko'paygan [34]. Mavjud ma'lumotlarning xulosasi S100B ifodasi qarishga ta'sir qilishini tushuntirdi.

S100B dan tashqari, EF-qo'l oilasining boshqa kaltsiyni bog'laydigan oqsillari (CaBPs) a'zolari parvalbumin, kalretinin va kalbindindir, ularning neyronlardagi funktsiyalari noma'lum. Ammo bu oqsillar neyroanatomiya va nevropatologiyaga katta qiziqish bildiradi, chunki parvalbumin, kalretinin va kalbindin uchun immunotsitokimyo nerv sistemasidagi neyronlarning kimyoviy va morfologik subpopulatsiyalarini tavsiflashda yordam berishi ko'rsatilgan [35].

Turli hisobotlarda CaBPs hujayra signalizatsiyasi, kaltsiyni qabul qilish va tashish, hujayra harakatlanishi va hujayra ichidagi qabul qilish kabi ko'plab faoliyatlarda ishtirok etishini tushuntirdi. Oxirgi tajribalar shuni ko'rsatdiki, hujayra ichidagi CaBP neyron tipologiyasini o'rganish uchun markaziy va periferik asab tizimlarida muhim usullardir [36].

Ushbu oqsillar turli xil EF-qo'l domenlarini o'z ichiga oladi, ularda parvalbumin 3 domenni o'z ichiga oladi, kalretinin va kalbindin esa mos ravishda 3, 5 va 4 kaltsiy ionlari bilan bog'langan 6 domenni o'z ichiga oladi [37].

Ushbu uchta CaBP ning barchasi kuchli kaltsiyni bog'lash qobiliyatiga ega, garchi ularning kinetikasi har xil ko'rinadi, masalan, parvalbumin sharoitida sekin bog'lanish kinetikasi haqida xabar berilgan. Ushbu CaBPlarni ifodalovchi turli xil neyronal pastki populyatsiyalar haqida xabar berilgan.

Asosan, bu oqsillarning immunoreaktiv hujayralari silliq piramidal bo'lmagan interneyronlar bo'lib, kortikal sohaga, turlarga yoki ular joylashgan qatlamga qarab o'zgarishi mumkin bo'lgan turli xil ko'p qirrali kortikal konturlarda ishtirok etadilar [38]. Neokortikal interneyronlarda inhibitiv neyrotransmitter GABA nitrat oksidi sintaza va neyropeptidlar bilan birga ushbu uchtaCaBP bilan birgalikda lokalizatsiya qilinadi [39].

GABAergik interneyronlar orasida hipokampal va korteks savat hujayralari tomonidan ifodalangan parvalbumin, serebellumPurkinje hujayralari, serebellar Purkinje hujayralari tomonidan ifodalangan kalbindin, hipokampusning pastki populyatsiyasi [35, 40] va tashqi CA1 piramidal neyronlari [41] ham bor. Tekalretinin dastlab retinada, korteks interneyronlarida [42], shuningdek, serebellardagi granula hujayralari bilan birga hipokampusda [33] topilgan.

Muayyan CaBPlarni ifodalovchi neyronlar neyrodegeneratsiyaga ko'proq moyil bo'lishi mumkinligi kuzatildi. CaBP ifodasining neyronlarga sezuvchanlikka ta'siri kasallik yoki eksperimental kasallik modeliga juda bog'liq bo'lib, bu erda miya shikastlanishining og'irligi, shuningdek, kaltsiyning o'ziga xos ko'tarilish yo'li muhim rol o'ynashi mumkin [35, 43].

Turli neyronlarning degeneratsiyaga sezgirligini baholashda ko'plab boshqa omillar mavjud, jumladan, ularning kontaktlarning zanglashiga olib kelishi, trofik qo'llab-quvvatlash tarmog'i, qo'shimcha sinaptik NMDA retseptorlariga nisbatan sinaptik kirishlar, shuningdek ularning energiya ehtiyojlari [40].

CaBP ning yuqori ifodasi yuqori kaltsiy oqimi tezligi va hujayra ichidagi chiqarilishi bilan bog'liq. Xuddi shu neyronlar yuqori energiya talablari tufayli degeneratsiya xavfi yuqori bo'lishi mumkin.

Bundan tashqari, CaBP ifodasini tartibga soluvchi omillarni tushunish va neyronlar buni patofiziologik sharoitlarda qanday tartibga solishini tushunish neyroprotektiv strategiyalarni ishlab chiqishga imkon beradi [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com