Kynurenin yo'li - autoimmun endokrinopatiyalarda tug'ma va adaptiv immunitet o'rtasidagi yangi bog'liqlik 2-qism

3.4. Kynureninlar va tug'ma immunitet tizimining tarkibiy qismlari

IFN- va IL-1, TNF- va IL-2 kabi boshqa Th1 sitokinlari IDO1 faolligini rag'batlantirishi mumkin [138]. KP ning boshqa fermentlari - KMO, KYNU va 3-HAAO - ifodasi ham IFN- [139] nazorati ostida. DC, monotsitlar va makrofaglar kabi professional APClar IFN ta'siridan keyin IDO1 ni ifodalashi mumkin [61,75] va bu sharoitda ular KP ning boshqa fermentlarini ham ifodalashi mumkin. Darhaqiqat, KP ning barcha fermentlari makrofaglarda ifodalanishi [140] va bu hujayralar ba'zi kinureninlarni, jumladan AA, 3-HK, 3-HAA, PA va QUIN, faollashtirilgandan keyin [141].

QUIN ifodasi Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarning periferik monositik hujayralarida kuzatilgan [142]. Bundan tashqari, IFN- bilan ishlov berilgan va TRP bilan qo'shilgan monositlar KYN va 3-HKYN, neytrofillar esa KYN ishlab chiqaradi [63]. Xuddi shunday, KP fermentlarining ekspressiyasi IFN- [143] bilan stimulyatsiya qilinganidan so'ng Th hujayralarining apoptoziga vositachilik qilish imkoniyatiga ega bo'lgan inson monotsitlaridan kelib chiqqan DClarda ko'rsatildi. McIlroy va boshqalar. [144] DC ning yetilishi KYN, 3-HKYN va 3-HAA shakllanishiga olib kelishini ko'rsatdi. Tug'ma immunitetga tegishli bo'lgan hujayralar, xususan, APClar, TRP degradatsiyasiga va kinureninlarning to'planishiga hissa qo'shishi mumkin - immun tizimining boshqa hujayralari yaqinida TRP hosil bo'lgan metabolitlar.

KYN metabolitlari, xususan, KYNning o'zi NK hujayralari va APClarning faolligini bostirishi ko'rsatilgan. Loughman va boshqalar. [145] KYN, 3-HKYN va 3-HAA neytrofil kimyotaksisini buzganligini va UPEC tomonidan qo'zg'atilgan transepitelial migratsiyasini bevosita bostirganini ko'rsatdi. Bundan tashqari, KP orqali TRP katabolizmi hujayra hayotiyligiga salbiy ta'sir ko'rsatadi. TRPdan olingan metabolitlarning to'planishi NK hujayralari va monotsitlardan olingan TPH{5}} hujayralari uchun toksik bo'lib, apoptoz orqali hujayra o'limini keltirib chiqarishi mumkin [110,146]. Bu ta'sirlar, hech bo'lmaganda, tug'ma immunitet tizimiga tegishli bo'lgan barcha hujayralarda ifodalangan AhR ning KYN faollashuvi orqali vositachilik qiladi.

Altsgeymer kasalligi keksalarda juda keng tarqalgan nevrologik kasallik bo'lib, xotira yo'qolishi va kognitiv pasayish kabi salbiy oqibatlarga olib kelishi mumkin. So'nggi yillarda tobora ko'proq tadqiqotlar immunitetning Altsgeymer kasalligining paydo bo'lishi va rivojlanishida muhim rol o'ynashini ko'rsatdi.

Birinchidan, immunitet Altsgeymer kasalligi bilan bog'liq bo'lgan oqsillarni miyadan tozalashda bevosita ishtirok etadi. Oddiy sharoitlarda miyadagi axlatni tozalash asosan glimfatik tizimga tayanadi. Altsgeymer bilan og'rigan bemorlarda esa limfa tizimining ishi ko'pincha buziladi, shuning uchun ortiqcha amiloidni tozalash uchun immunitet hujayralariga tayanadi.

Ikkinchidan, immunitet yallig'lanish darajasini pasaytirish orqali Altsgeymer kasalligining rivojlanishini sekinlashtirishi mumkin. Yallig'lanish ko'plab nevrologik kasalliklarning rivojlanishining sabablaridan biridir va Altsgeymer kasalligi bundan mustasno emas. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, immunitet tizimining ba'zi tarkibiy qismlari yallig'lanish reaktsiyalarining paydo bo'lishini inhibe qilishi va shu bilan kasallikning alomatlarini kamaytirishi mumkin.

Bundan tashqari, immunitet ham xotira va kognitiv qobiliyatlarni kuchaytirishga yordam beradi. Immun molekulalari miyadagi neyronal aloqada ham muhim rol o'ynaydi. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ba'zi immunitet hujayralari mavjudligi neyronlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni osonlashtirishi va shu bilan miyaning o'rganish va eslab qolish qobiliyatini yaxshilashi mumkin.

Umuman olganda, immunitet Altsgeymer kasalligining rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Immunitetni mustahkamlashda fiziologik javoblardan tashqari psixologik ijobiy his-tuyg'ular ham ijobiy rol o'ynaydi. Altsgeymer kasalligining oldini olish va davolash uchun biz yaxshi immunitetni saqlashimiz, tanamiz va miyamizni yaxshiroq qo'llab-quvvatlash uchun qalbimizda ijobiy munosabat va optimizmni saqlashimiz kerak. Shu nuqtai nazardan, biz immunitetni yaxshilashimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche turli xil antioksidant moddalarga boy, masalan, vitamin C, karotenoidlar va boshqalar. Bu ingredientlar erkin radikallarni tozalashi va oksidlovchi stressni kamaytirishi mumkin. Immunitet tizimining qarshiligini yaxshilang.

Cistanche tubulosa afzalliklarini bosing

KYN ijobiy geribildirim zanjiri orqali hujayra ichidagi IDO1 ishlab chiqarishni qo'zg'atishi mumkin, masalan, KYN DC sitozolida AhR ni jalb qilishi mumkin va KYN-AhR o'zaro ta'siri IDO1 ifodasining kuchayishiga olib keldi [87], bir vaqtning o'zida stimulyator va ko'makchilarni bostiradi. -DKda ogohlantiruvchi molekulalarning ifodalanishi, shuningdek, bu hujayralar tomonidan yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarilishiga yordam beradi [147]. Xuddi shunday, KYNA ham AhR ni faollashtirishi aniqlandi, ammo KYN dan farq qiladi. KYNA/AhR ning o'zaro ta'siri yallig'lanishga qarshi IL-6 [148] ishlab chiqarilishiga olib keldi. Biroq, KYNA, shuningdek, inson monotsitlari, neytrofillar, DCs, eozinofiller, NK hujayralari va T hujayralarida ifodalangan G oqsili bilan bog'langan retseptorlari 35 (GPR35) uchun liganddir. KYNA-GPR35 o'zaro ta'siri LPS bilan stimulyatsiya natijasida kelib chiqqan monositlar va makrofaglarda yallig'lanish reaktsiyasini kamaytiradi va NK hujayralarida sitokinlarning chiqarilishini nazorat qiladi [149].

Xulosa qilib aytganda, tug'ma immunitet hujayralarida IDO{0}} vositachiligida KP faollashuvi haddan tashqari yallig'lanish reaktsiyasini cheklashga, mahalliy to'qimalarni yallig'lanish vositachiligidagi shikastlanishdan himoya qilishga foydali hissa qo'shishi mumkin.

3.5. IDO1, KYN yo'li metabolitlari va adaptiv immun tizimining komponentlari 3.5.1. T xujayralarning pastki to'plamlari

T hujayralari ikkita asosiy turga bo'linadi: sitotoksik T hujayralari va T yordamchi hujayralar. CD4 molekulasini ifodalovchi T hujayralari (CD4 plus T hujayralari) yordamchi T (Th) hujayralar, CD8 molekulasini ifodalovchi T hujayralari (CD8 plus T hujayralari) esa sitotoksik T hujayralari bo'lib, ular to'g'ridan-to'g'ri malign, infektsiyalangan va qarigan hujayralarni yo'q qilishi mumkin. 150]. Hujayralar mezbonni zararli patogenlarga qarshi himoya qilishda immunitet reaktsiyalari uchun juda muhim, ammo ular yallig'lanish va otoimmün kasalliklarning haydovchisi sifatida ham muhim rol o'ynashi mumkin [151]. Hozirgi vaqtda Th hujayralarini bir nechta subpopulyatsiyalarga bo'lish mumkin: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, follikulyar yordamchi T hujayralari (Tfh) va Treglar, ular ishlab chiqaradigan sitokinlarning profiliga qarab [150,151]. Th kichik to'plamining har birining farqlanishi o'ziga xos transkripsiya omillarining ifodasiga bog'liq: Th1 hujayralari uchun T-bet, Th2 hujayralari uchun GATA-bog'lovchi oqsil 3 (GATA3), retinoik kislota retseptorlari bilan bog'liq yetim retseptorlari-t (ROR t) , Th17 va Th22 hujayralari uchun AhR, Tfh hujayralari uchun B hujayrali limfoma-6 (Bcl-6) va Tregs uchun Foxp3 [152]. Hujayra bo'linmalari ular ifodalaydigan imzo sitokinlari va ularning maxsus effektor funktsiyalari bilan belgilanadi.

Th1 hujayralari IL-2 va IFN- ishlab chiqarish bilan belgilanadi, lekin ular bir nechta sitokinlarni, shu jumladan TNF-, limfotoksin va GM-CSF ishlab chiqaradi. Th1 hujayralari hujayra ichidagi patogenlarga qarshi makrofag mikrobisid mexanizmlarini faollashtirishda ayniqsa samarali. Ular hujayrali yallig'lanish va kechiktirilgan turdagi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarida ishtirok etadilar [150,152].

Th2 xujayralari IL-4, IL-5 va IL-13, shuningdek, IL-9 va IL-10 ishlab chiqarish uchun eng mashhur hisoblanadi. Bu hujayralar hujayradan tashqari parazitlarni yo'q qilishda rol o'ynaydi va allergiya va atopik kasalliklarda ishtirok etadi [150,153]. Ular asosan B hujayralari, mast hujayralari faollashishi va immunoglobulin E ishlab chiqarilishi orqali gumoral immunitet uchun javobgardir. IL{8}} in vivo jonli ifodalanishi avtoreaktiv B hujayralarini apoptozdan himoya qilishi, ularning yashashini kuchaytirishi, va autoreaktiv B hujayralarining faollashuviga olib keladi [154]. Boshqa tomondan, Th2 sitokinlari Th1-bog'liq yallig'lanishdan himoya qilishda vositachilik qilishi yoki mos ravishda IL-4/IL-13 orqali Th1/Th17 rivojlanishini to'g'ridan-to'g'ri bostirishi mumkin [150].

Th17 hujayralari IL-17A (odatda IL-17 deb ataladi) va IL-17F ning asosiy manbai hisoblanadi, ammo boshqa hujayralar, jumladan, NK hujayralari va makrofaglar ham ekspressiya qilishlari ko'rsatilgan. IL-17. IL{5}} sitokinlar oilasi shilliq qavatlarni hujayradan tashqari patogenlardan himoya qilishda ishtirok etadigan bir nechta birikmalarni o'z ichiga oladi. Hozirda oltita IL{6}} oila aʼzosi maʼlum boʻlib, ular A dan F gacha boʻlgan harflar bilan belgilangan [155]. IL-17A va IL-17F keng spektrli yallig'lanish va otoimmün kasalliklarda ishtirok etgan - ularning retseptorlari bilan bog'langandan so'ng - IL-17RA va IL-17RC, Ikkala sitokin ham IL-6, IL-1, IL-8, TNF- va kimyokin CXCL1 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning sekretsiyasini keltirib chiqarishi mumkin, bu esa to'qimalarning yallig'lanishiga, neytrofillarning to'planishiga, faollashishiga yordam beradi. tug'ma immun hujayralari va B hujayralari funktsiyalarini kuchaytirish [156]. Bundan tashqari, IL{19}} signali hujayralararo adezyon molekulasi 1 (ICAM-1), prostaglandin E2 va matritsa metalloproteinazalari kabi boshqa yallig'lanish vositachilarining chiqarilishiga olib keladi, bu esa bir nechta ijobiy qayta aloqa zanjirlarini boshlashi mumkin. IL{24}} sekretsiyasi surunkali yallig'lanish va to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi [157]. IL-17dan tashqari, Th17 hujayralari IL-21, IL-22, IL-25 va IL-26 (odamlarda) ham ajratishi mumkin; ammo, Th17 hujayralarining patogen funktsiyalarining aksariyati IL-17 [158] sekretsiyasi bilan bog'liq. IL{35}}A va IL-17F ning toʻqimalarning yalligʻlanishini qoʻzgʻatishdagi muhim roli tufayli Th17 hujayralari dastlab Th1 hisoblangan koʻplab otoimmün kasalliklarning etiopatogenezida hal qiluvchi rol oʻynashi koʻrsatilgan. dominant omil hisoblanadi. Th17 funktsiyasi mahalliy muhitda ifodalangan sitokinlarning kombinatsiyasiga bog'liq va bu hujayralarning differentsiatsiyasini tartibga solish murakkab sitokin va transkripsiya omili tomonidan amalga oshiriladi, bu yallig'lanish va otoimmün kasalliklarda ushbu hujayralarning patologik va himoya funktsiyalariga olib kelishi mumkin.

Th17 hujayralari IFN- yoki IFN- [159] bilan rag'batlantirilganda yallig'lanishga qarshi sitokin IL-10 ishlab chiqarishi mumkinligi ko'rsatildi. Aksincha, IL-23 rivojlanayotgan Th17 hujayralarida IL-10 ifodasini kamaytirib, IL-17 ishlab chiqarishi mumkin bo'lgan yallig'lanishga qarshi Th17 quyi to'plamini qo'zg'atishi ko'rsatilgan [160]. Bundan tashqari, Th17 hujayralari yuqori plastisiyaga ega - ular turli xil sharoitlarda boshqa T-hujayra pastki to'plamlariga differensiyalanishi mumkin, masalan, etuk Th17 hujayralari IL-6 tomonidan IFN- ishlab chiqaradigan Th1 hujayralariga aylantirilishi mumkin [161].

Treglar immunitetga chidamlilik va otoimmunitetni nazorat qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi [162]. Treglar imzo transkripsiya faktorini ifodalaydi - Foxp3 - bu ularning rivojlanishi, differentsiatsiyasi va tartibga solish funktsiyalarida muhim ahamiyatga ega [163]. Foxp3 ifodalovchi Treg kichik to'plamlari timusda hosil bo'lgan va timusdan keyingi kamolotga uchragan Treglar (iTregs) orqali qo'zg'atilgan tabiiy ravishda paydo bo'lgan Treglarni (nTregs) o'z ichiga oladi, ular keyinchalik Foxp3 plyus hujayralari (Th3) va Foxp3- hujayralariga farqlanishi mumkin, shuningdek Tr1 [164] . Th3 differentsiatsiyasi asosan ekzogen antijenlarni og'iz orqali qabul qilgandan so'ng sodir bo'ladi va bu hujayralar TGF-ni chiqarish orqali IgA sekretsiyasiga yordam beradi va Th1 va Th2 hujayralariga nisbatan supressiv xususiyatlarni ko'rsatadi [165]. Tr1 hujayralari immun tizimida IL{16}} dominant manbai bo'lib, otoimmunitet va yallig'lanishni inhibe qilishda muhim rol o'ynaydi [166]. IL-10 ning immunosupressiv ta'siri uning MHC-II va birgalikda ogohlantiruvchi molekulalar: CD80, CD86 va CD28 ning APClarda ekspressiyasini pasaytirishga ta'siri va faollashganini yumshatish orqali amalga oshiriladi. mast hujayralari, makrofaglar, shuningdek ularning yallig'lanishga qarshi sitokinlarining chiqarilishini kamaytirish [167].

TGF- nTreg va Th3 hujayralari tomonidan ishlab chiqariladi; ammo, ko'plab immun va immun bo'lmagan hujayralar ham bu sitokinni sintez qilishi mumkin. TGF- iTreglarni yaratish uchun kerak, chunki TGF- tomonidan boshqariladigan Foxp3 ifodasining induksiyasi sodda T hujayralarini Treglarga aylantiradi. TGF- va Foxp3 o'rtasidagi bu ijobiy teskari aloqa periferik bardoshlik va Treglarni saqlashda muhim rol o'ynaydi [168]. In vivo jonli ravishda TGF ishlab chiqaruvchi Treglar otoimmün T hujayralari javoblarini bostirishi, IL{10}} ishlab chiqarishni inhibe qilish va Th hujayralarida Foxp3 ifodasini kuchaytirishi ko'rsatilgan [169].

Hozirgi vaqtda Treglar ko'plab yallig'lanish va otoimmün kasalliklarda muhim immunoregulyatorlar sifatida tan olingan va bu hujayralar yordamida uyali terapiya hozirda ushbu patologiyalarni davolash uchun klinik sinovlardan o'tkazilmoqda [170,171]. Ammo shuni esda tutish kerakki, Treglar tomonidan ishlab chiqarilgan ba'zi sitokinlar, shu jumladan IL{2}} va TGF- har doim ham yallig'lanishga qarshi potentsialga ega bo'lmasligi mumkin va ma'lum sharoitlarda ular patogen hujayralarning funktsiyasi va faolligini oshirishi mumkin. . IL{5}} B hujayralarini faollashtirishi, ularning APC sifatidagi funktsiyasini oshirishi va B hujayralarining plazma hujayralariga etukligini oshirishi mumkinligi ko'rsatilgan [172]. TGF- shuningdek, yallig'lanishni rag'batlantiradigan IL{9}}Th17 hujayralarining rivojlanishi kabi bir qancha yallig'lanishga qarshi ta'sirlar bilan bog'liq [158]. TGF - to'qima patologiyasini rivojlantiruvchi IL{13}}Th hujayralarini ishlab chiqarishi mumkin. TGF- va IL-10 ham CD8 plus T hujayralarining omon qolishini kuchaytiradi va ularning IL-17 va IFN- [173,174] ishlab chiqarishini oshiradi. Bu hodisa, ehtimol, immunitet tizimi o'z muvozanatini saqlaydigan mexanizm bo'lib tuyuladi.

3.5.2. IDO1, Kynureninlar va T hujayralari

Yuqorida aytib o'tilganidek, tug'ma immunitetga tegishli bo'lgan hujayralardagi IDO1 induktsiyasi TRP ning kamayishiga va adaptiv immunitetning muhim regulyatorlari bo'lgan KYN va uning metabolitlarining paydo bo'lishiga olib keldi [25], uzoq davom etishiga hissa qo'shdi. -bir necha alohida mexanizmlar bilan davom etadigan immunotolerans (3-rasm).

Ilgari nazariyalardan biri, TRP parchalanishi mahalliy to'qimalar mikro muhitida ushbu aminokislota manbasini sezilarli darajada kamaytirish orqali T-hujayra proliferatsiyasini bostiradi. TRP etishmovchiligi bo'lgan T hujayralari APClar tomonidan antigen taqdim etilgandan so'ng ko'payish uchun etarli oqsillarni sintez qila olmaydi, deb taxmin qilingan [175]. IDO{2}}bog'liq TRP kamayishi aminokislotalar sensorini faollashtiradi - CD4 va T hujayralarida GCN2K [176] - bu hujayra o'sishini aminokislota mavjudligi bilan bog'laydigan transkripsiya va translatsion dasturlarni boshqaradi [177]. GCN2K faollashuvi orqali IDO1 CD4 va T hujayralarida yog 'kislotalari sintezida ishtirok etadigan fermentlarni pasaytiradi [176]. Yog 'kislotasi sintezi T-hujayralari faollashganda yuqori tartibga solinadi va ko'payish hujayralarining o'limini oldini olish uchun zarurdir [178].

Shunday qilib, GCN2K ning IDO1-bog'liq faollashuvi va yog 'kislotalari sintezining kamayishi CD4 va T hujayralarining ko'payishi va effektor hujayra avlodlariga differensiatsiyasini susaytiradi. Fallarino va boshqalar. [81] TRPning kamayishi ham, asosiy TRP metabolitlari: KYN, 3-HKYN va 3-HAA aralashmasi ham T hujayra retseptorlari (TCR) kompleksi zetasining GCN2K ga bog'liq bo'lgan pastga regulyatsiyasini keltirib chiqarishi mumkinligini isbotladi. CD8 plyus T hujayralarida - zanjir, bu hujayralarning sitotoksik effektor funktsiyasining buzilishiga olib keldi. Bunday sharoitda CD4 va CD{12}} T hujayralari GCN2K talab qiladigan jarayon orqali Treg fenotipiga aylantirilgan bo'lsa, IL-2 ishlab chiqarish kamaygan va IL-10 va TGF- ko'paygan. . IDO1 orqali TRP ochligi nafaqat TCR inaktivatsiyasi orqali emas, balki Fas induksiyasi bilan birgalikda, T hujayralari apoptozi, klonal anergiya va antigenga xos T hujayralari javoblarining inhibisyoniga olib keladigan G1 fazasining o'rtalarida hujayra siklini to'xtatishga vositachilik qiladi. 56].

Eleftheriadis va boshqalarning yangi tadqiqoti. [179] IDO1 GCN2K faollashuvi orqali TCR kompleksi zeta zanjiri va cMyc darajasini pasaytiradi, natijada aerob glikoliz va glutaminolizda ishtirok etuvchi asosiy fermentlarning kamayishiga olib keladi, bu tez ko'payadigan, faollashtirilgan T hujayralari uchun zarurdir. Ko'rsatilgan tadqiqotda izolyatsiya qilingan va faollashtirilgan T hujayralarining KKYN-bo'sh APC tizimidan foydalanilgan va mualliflar T-hujayra proliferatsiyasini inhibe qilish uchun GCN2K ning bevosita faollashuvi etarli ekanligini va bu hujayraning ichki mexanizmi bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi. tarqalishini nazorat qilish. Bundan tashqari, 3-HAA glutationning kamayishi orqali T hujayralarida apoptozni qo'zg'atish orqali immunitetni bostirishga olib kelishi ko'rsatilgan [80]. Hayashi va boshqalar. [180] T hujayralarida fosfoinositidga bog'liq protein kinaz signalizatsiyasini inhibe qilishni o'z ichiga olgan 3-HAA ta'sirining yana bir potentsial mexanizmini aniqladi, bu esa T hujayralari apoptoziga olib keldi.

Ko'rsatilgan tadqiqotlarning ko'pchiligida IDO1 ning immunosupressiv xususiyatlari yog 'kislotalari bo'lmagan madaniy muhitda baholangan. Biroq, hujayra madaniyatiga erkin yog 'kislotalari qo'shilganda, IDO1 erkin yog' kislotalarining oksidlanishini kuchaytirdi va Tregs differentsiatsiyasini rag'batlantirsa ham, apoptozni qo'zg'atmadi yoki CD4 plyus T hujayralarining ko'payishini inhibe qilmadi [181]. IDO1 GCN2K ni faollashtirish orqali glikoliz va glutaminolizni kamaytirsa ham, AhR ni faollashtirish orqali erkin yog 'kislotasi oksidlanishini oshirishi mumkin, bu esa CD4 va T hujayralarining omon qolishi va ko'payishi uchun zarur energiyani ta'minlaydi [182]. Shunday qilib, IDO vositachiligidagi yo'llar apoptozni qo'zg'atish, proliferatsiyani inhibe qilish va tartibga soluvchi T-hujayra fenotipiga nisbatan differentsiatsiyani rag'batlantirish orqali CD4 va T-hujayra funktsiyasini bostiradi, degan oldingi gipotezadan farqli o'laroq, so'nggi ma'lumotlar normal muhitda shunday ekanligini ko'rsatdi. yog 'kislotalarini o'z ichiga oladi, IDO1 ning immunosupressiv ta'siri CD4 plus T hujayralarining ko'payishi va omon qolishining pasayishi bilan bog'liq emas.

IDO1, Kynurenines va Th1/Th2 hujayralari balansi

Eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, IDO1 immun tolerantligi va Th1/Th2 regulyatsiyasida ishtirok etadigan muhim immunosupressiv xususiyatlarga ega. DClarda IDO1 ning ifodalanishi inson T-hujayralarining proliferatsiyasini bostirishga olib keldi va mahalliy immunitet imtiyozlarini yaratdi [75]. pDClarda IDO1 faolligi sodda CD4 plyus va CD8 plyus T hujayralarining kengayishini va sitotoksik T limfotsitlar (CTL) va Th1 hujayralarining paydo bo'lishini bloklaydi, Th2 hujayralariga kamroq ta'sir qiladi [80]. Xuddi shunday mexanizm inson eozinofillarini ifodalovchi IDO1-da ham kuzatilgan, ular asosan Th1 hujayralarini inhibe qiladi, lekin Th2 hujayralarini rag'batlantiradi [62]. Bundan tashqari, IDO1 ning farmakologik inhibisyonidan keyin sichqon taloq hujayralarida Th1 sitokin ishlab chiqarishning pasayishi va Th2 sitokin darajasining oshishi ko'rsatilgan [183]. Ushbu natijalar Th1 hujayralarida apoptozning imtiyozli induksiyasini Th2 hujayralarida emas, balki Th1 hujayralarining IDO1-qo'zg'atadigan KYN ishlab chiqarishiga yoki KP ning quyi oqim metabolitlarining shakllanishiga sezuvchanligi oshishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi [184].

Biroq, in vivo sichqonlarda ovalbumin bilan qo'zg'atilgan astma bo'yicha tadqiqotlar qarama-qarshi natijalar berdi. IDO1-taqchil hayvonlarda inhaler antijeni va qon zardobidagi antigenga xos IgE darajasi pastroq boʻlganida nazorat guruhiga nisbatan zaifroq Th2 javoblari namoyon boʻldi, bu IDO1-taqchilligi ovalbumindan kelib chiqqan astmadan himoyalanganligini koʻrsatadi. 185]. Xuddi shu sensibilizatsiyadan foydalangan holda astmaning boshqa sichqoncha modelida IDO1 ifodasining induktsiyasi Th2-induktsiyalangan astmani inhibe qilgan [186]. Ushbu qarama-qarshi ta'sirlar uchun keng qamrovli tushuntirish MacKenzie va boshqalar tomonidan amalga oshirildi. [187], T-hujayralar uchun DClar tomonidan antigenlar va patogenlar taqdim etilganda, sodda Th hujayralari Th1 kichik to'plamlarga o'tishini va INF- ishlab chiqarish Th1 dominant mikro muhitni yaratadi va Th2 differentsiatsiyasini inhibe qiladi. IFN- DClarni IDO1ni ifodalash uchun qo'zg'atar ekan, kinureninlarning ko'payishi bilan bog'liq TRP darajasining pasayishi Th1 hujayralari apoptoziga va Th2 hujayralarining tanlangan omon qolishiga olib keladi va Th1 hujayralarining haddan tashqari faol javoblarini cheklash uchun tartibga soluvchi halqa vazifasini bajaradi.

So'nggi dalillar shuni ko'rsatadiki, IDO1 ning immunomodulyatsion xususiyatlari asosan TRPning kamayishi bilan birga KYN metabolitlarining to'planishi bilan bog'liq [32]. KP katabolitlari Th1 va Th2 hujayralari funktsiyasini tartibga solishda muhim biologik vositachilar ekanligi ko'rsatilgan, ammo Th2 hujayralari TRP metabolitlariga nisbatan kam sezgir [188]. KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN va PA ekzogen KYN metabolitlarining T hujayralari madaniyatiga qo‘shilishi birikmalar ko‘payishni inhibe qilishi va faol T hujayralarining apoptozini induktsiya qilishini ko‘rsatdi. oldingi "TRP tükenmesi" nazariyasi taklif qiladi [59,110,183,189]. HAA va QUIN sichqoncha Th1 ning in vitro selektiv apoptozini keltirib chiqardi, lekin Th2 hujayralari emas. Bu jarayon ushbu kinureninlarning nisbatan past konsentrasiyalarida kuzatilgan, Fas/Fas ligandlarining oʻzaro taʼsirini talab qilmagan va kaspaza-8 faollashuvi va mitoxondriyadan sitoxrom c ning chiqarilishi bilan bogʻliq edi [80]. Orihara va boshqalar. [190] QUIN Th1 sitokinlarini ishlab chiqarishni, Ca2 plyus oqimini, ko'payishini va Th{19}}o'xshash hujayralarning omon qolishini hujayra o'limining kuchayishi orqali kamaytirishi mumkinligini ko'rsatdi, holbuki Th2-o'xshash hujayralar saqlanib qolgan, Th2-o'xshash ustunlikning oshishiga olib keladi. Birgalikda Th1/Th2 muvozanatining KP faollashuvi natijasida kelib chiqqan Th2 hujayralarining omon qolishiga yordam beradigan o'zgarishi adaptiv immunitetning nazoratsiz faollashuvini cheklaydi.

Shuni ta'kidlash kerakki, KP metabolitlarining adaptiv immun tizimining hujayralarining faolligi va hayotiyligiga ta'riflangan ta'siri qisman T hujayralarining ma'lum kichik tiplarida, masalan, sodda Th, Th17 va Treg hujayralarida noto'g'ri ifodalangan AhR tomonidan vositachilik qilishi mumkin. Holbuki, to'liq differentsiatsiyalangan Th1 hujayralari faollashtirilgandan so'ng AhR ni tartibga solmaydi va AhR ligatsiyasi bilan bevosita modulyatsiyalanmaydi [191]. Faollashtirilgan AhR normal sharoitda immun javoblarini bostiradi, AhR faolligini oshirish esa bu javoblarni kuchaytiradi [192]. Biroq, AhR ning immun javobni modulyatsiya qilishdagi rolini o'rganuvchi tadqiqotlar natijalari ba'zan bir-biridan farq qiladi. AhR ning atrof-muhit toksinlari bilan faollashishi uning tabiiy ligandlari bilan stimulyatsiya qilinganidan keyin ko'rilganidan farq qiladi, masalan, T hujayralarining dioksin bilan AhR faollashuvi Treglarning paydo bo'lishi bilan immunitetni inhibe qilgani ko'rsatilgan, holbuki u faollashgandan keyin immunitetni yomonlashtirdi {{5} }formilindolo [3,{7}}b]karbazol (FICZ), TRP dan olingan endogen ligand [193].

Ushbu nazariyaga muvofiq, Ambrosio va boshqalar. [194] sichqonlarda Trypanosoma cruzi infektsiyasini dioksin bilan davolash faollashtirilgan T hujayralarining o'limini va TGF- hosil qiluvchi Treglarning ko'payishiga olib kelishini aniqladi. Zaif AhR ligand - 3- HKYN - infektsiyaning surunkali bosqichida Treglarni qo'zg'atishi va faollashtirilgan T hujayralari va Treglar o'rtasidagi muvozanatsiz nisbatni yaxshilashga muvaffaq bo'ldi, ammo u parazitemiyani nazorat qilishda faqat qisman samarali va qila olmaydi. uni yo'q qilish uchun. Bundan tashqari, kuchli AhR faollashuvining xotira CD8 plus T hujayralarining rivojlanishiga salbiy ta'siri ham kuzatildi. AhR ligatsiyasi CD8 va xotira T-hujayralarining farqlanishini cheklab qo'ydi, ehtimol, Th1 hujayralarida kuzatilganiga o'xshash DClarning bilvosita AhR-ga bog'liq regulyatsiyasi bilan [193].

IDO1, Kynurenines va Tregs / Th17 Hujayralar Balans

IDO1 Tregs effektor funktsiyasiga yordam berish orqali immunitetni tartibga solishga hissa qo'shadi. TGF- bilan davolash qilingan sichqon pDClarida IDO1 CD4 plyus T hujayralarini immunosupressiv Foxp3 plus Tregs [81,195] ga aylantirish orqali uzoq muddatli immun bardoshlik uchun signal yaratishi mumkin, bu esa o'z navbatida pDC va neytrofillarda IDO1 ifodasini keltirib chiqarishi mumkin [83]. Funktsional faol boʻlmagan Treglar pDCni ifodalovchi IDO1-bilan birga kulturatsiya qilinganda kuchli bostiruvchi faollikka ega boʻladi. Shuni ta'kidlash joizki, IDO1-vakolatli pDC'lar T-hujayralarining effektor reaktsiyasini oldini oladi va Tregs differentsiatsiyasini faqat mahalliy sharoitlar yoki muolajalar pDC'larni IDO1ni ifodalashga undasa va GCN2K signali Tregs faollashuvi uchun muhim rol o'ynaydi. Bundan tashqari, Tregs faollashuvining IDO1/GCN2K ga bog'liq bo'lgan jarayoni MHC bilan cheklangan va CTLA4 blokadasi [196] tomonidan oldini olgan. IDO musbat DC lardagi B7 retseptorlari 1-Treglar ustidagi CTLA4 bilan bogʻlanib, ularning koʻpayishiga olib keladi va CTLA4/B7 oʻqlarining blokadasi IDO1 fermentativ faolligiga va Tregs faollashuviga zarar yetkazadi, bu esa CTLA4 plus Tregs B7 ligasini pDClarda ushlab turishini koʻrsatadi. pDClarda IDO1 faolligi [84]. IDO1 tomonidan faollashtirilgan treglar maqsadli DClarda PD-L1 va PD-L2 ifodalarini sezilarli darajada oshirdi va Treglarning T hujayralari ko'payishini bostirish qobiliyati PD-1/PD-L yo'liga qarshi antikorlar tomonidan bekor qilindi, ammo bunga bog'liq emas edi. IL-2, IL-10 yoki TGF- [196].

Shu sababli, pDClarda IDO1 faolligi de novo Tregning sodda CD4 plyus prekursorlaridan farqlanishiga yordam beradi va xuddi shunday natijalar sodda CD4 plus prekursorlari kam TRP/yuqori kinureninli muhit bilan o'stirilganda yuzaga keldi, bu Tregs avlodida TRP katabolizmiga bevosita ta'sir qiladi [81]. Bundan tashqari, IDO1 ifodasi GCN2K yo'lini faollashtirish va pDClarda IL{7}} ishlab chiqarishni bostirish orqali Treglarning Th17 hujayralariga aylanishini bloklashi ko'rsatilgan [82]. Shu tarzda, IDO1 nafaqat effektor T hujayralarini to'g'ridan-to'g'ri bostiradi, balki bilvosita Th1, Th2 yoki Th17 hujayralariga nisbatan Tregs supressor faolligiga ta'sir qilishi mumkin. Biroq, T hujayralarining reaktsiyasi/proliferatsiyasining inhibisyonu mikro muhitga bog'liq ko'rinadi, chunki Treglarning yallig'lanishga qarshi IL-6 ta'siri etuk Treglarni Th17 hujayralarini eslatuvchi fenotipga o'tkazish uchun tan olingan [197]. O'z navbatida, IDO1 faollashuvi natijasida kelib chiqqan KYN DClarda AhR ga agonistik ta'sir ko'rsatish orqali o'z-o'zidan IDO1 ifodasini kuchaytirdi [77,78,198], bu hujayralarda IDO vositachiligida ijobiy halqani kuchaytirdi. AhR ning T hujayralarida ham, pDClarda ham ligand faollashuvi Tregs rivojlanishiga va Th17 bostirilishiga hissa qo'shishi xabar qilingan [199,200]; ammo, shuningdek, DC'larda IDO1 ni faollashtirishi ko'rsatildi [198], bu KYN tomonidan qo'zg'atilgan AhR faollashuvida oldinga siljishni taklif qiladi. Ularga muvofiq, kalamushlarda eksperimental otoimmun ensefalomielitda (EAE) IDO1 faollashuvining himoya roli ko'rsatildi [201] va estrogen administratsiyasi tomonidan qo'zg'atilgan DClarda IDO1 ifodasi EAE bostirilishi va pasayish tezligi bilan bog'liq T hujayralari apoptoziga olib keldi. homiladorlik davrida relapslar [202]. Aksincha, IDO1 ning farmakologik blokirovkasi Th1 va Th17 javoblarining kuchayishiga, Treg reaktsiyalarining pasayishiga va umuman EAE kuchayishiga olib keldi [203].

KYNA, shuningdek, AhR ning kuchli agonisti sifatida aniqlangan [148], shunga qaramay, KYNA ning Treg/Th17 o'qining modulyatsiyasiga AhR vositachiligining mumkin bo'lgan ta'sirini bevosita ko'rsatadigan tadqiqotlar etishmadi. Shu bilan birga, KYNA faollashtirilgan T hujayralarida IL{3}} ifodasini kamaytiradi va Th17 hujayralarini boshqa yo'l bilan yo'q qiladi - DClarda G-oqsil bilan bog'langan retseptor 25 (GPR35) ga ta'sir qilib, ularning IL ni bostirishiga olib keladi. -23 ishlab chiqarish [204]. Nima bo'lishidan qat'iy nazar, Engin va boshqalarning yaqinda o'tkazilgan tadqiqoti. [205] AhR faollashuvi orqali IDO1 ning haddan tashqari ifodalanishi tufayli KYNA to'planishi AhR/IL-6/STAT3 signalizatsiya yo'lini va sodda CD4 va T hujayralarining Th17 hujayralariga farqlanishini keltirib chiqarishini ko'rsatdi. Holbuki u Treglarni inhibe qiladi, bu Treg/Th17 nomutanosibligiga va SARS-CoV-2 infektsiyasining halokatli oqibatlariga olib keladigan sitokin bo'roniga olib keladi. Ushbu yangi topilma KYNA Treg/Th17 o'qi muvozanatini modulyatsiya qilishda KYN ga qarama-qarshi rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi. Bu avvalgi kuzatuvga mos keladi, IDO1 ushbu konvertatsiya uchun zarur bo'lgan IL{23}} ishlab chiqarishni blokirovkalash orqali Treglarni Th17 hujayralariga aylantirishda muhim rol o'ynaydi. IDO blokirovkasidan so‘ng qayta dasturlashtirilgan Treglarning fenotipi “ko‘p funksiyali T-yordamchi hujayralarga” o‘xshab, IL-2, IL-17, IL{{ kabi turli sitokinlarni birgalikda ifodalovchi sifatida tasvirlangan. 29}} va TNF- [206].

Yana bir quyi oqimdagi KYN metaboliti - 3-HAA - qisman DC larning bilvosita ta'sirida Th1 va Th17 javoblarini kamaytiradi va Treg javobini oshiradi. Ushbu birikmaning kiritilishi sichqonlarda EAE ning yaxshilanishiga olib keldi [203]. 3-HAA in vitro bilan ishlov berilgan DC lar IL-6 ishlab chiqarishni kamaytirdi va TGF- ekspresyonini oshirdi. Bundan tashqari, 3-HAA bilan ishlov berilgan DClar sodda CD4 va T hujayralari bilan birgalikda kultura qilinganida, Treglarning avlodi rag'batlantirildi [203]. Bu natijalar shuni ko'rsatdiki, 3-HAA avlodi orqali IDO1 DClarda TGF ifodasini kuchaytirishi va Treglarning farqlanishini rag'batlantirishi mumkin. Bundan tashqari, N-(3,4,-dimetoksi sinnamoil) antranilik kislota, 3-HAA analogining (tranilast) og'iz orqali qabul qilinadigan faol hosilasi bilan davolash EAEda ham supressiv ta'sir ko'rsatdi, bunda kamroq va engilroq relapslar kuzatildi. davolash qilingan hayvonlar [207].

Xuddi shunday, kamroq ma'lum bo'lgan endogen KYN metaboliti bo'lgan sinnabarin kislotasi Th17 [208] hisobiga Treglarni kuchaytirish orqali EAE dan himoya qilishga qodir edi.

Xulosa qilib aytganda, KYN va uning quyi oqimidagi metabolitlari Th17/Tregs tizimining muvozanatiga ta'sir qiladi va bu muvozanatni immunosupressiv Treglar foydasiga o'zgartiradi.

3.6. Kynureninlar va IL{2}} signalizatsiya

Xotira CD4 plus T hujayralari uzoq muddatli immunitetni himoya qilish uchun juda muhimdir va ularning kamayishi doimiy yallig'lanish bilan bog'liq. Xotira CD4 plus T hujayralarining omon qolishi IL-2 kabi -zanjir-retseptor sitokinlari tomonidan ta'minlangan signallarga bog'liq [209]. Dagenais-Lussier va uning hamkasblari [210] KYN ishlab chiqarishning ko'payishi CD4 xotirasida nuqsonli IL{9}} signalizatsiyasi va OIV bilan kasallangan sub'ektlarning T hujayralari bilan bog'liqligini ko'rsatdi, bu ularning Fas vositachiligida apoptozga olib keladi. Xotira CD4 plus T hujayralarini KYN ning fiziologik konsentratsiyasi (5 µM) bilan davolash in vitro ROS ishlab chiqarish bilan bog‘liq mexanizm orqali IL{15}} signalini inhibe qildi [210].

Umuman olganda, bu erda keltirilgan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, IDO1 faollashuvi APC funktsiyasini o'zgartirishi va mahalliy T hujayralarining funktsiyasini immunogendan tolerogenga aylantirishi mumkin. Biroq, IDO1 ning quyi oqimidagi KP fermentlari, shuningdek, TRP etishmovchiligidan mustaqil ravishda DClar tomonidan tolerogenezni boshlashi mumkin. Kynureninlarning parakrin ishlab chiqarilishi IDO{2}}kompetent hujayralari tomonidan IFN1-boy muhitda ushbu funktsional fermentga ega bo'lmagan DClarni tolerogen fenotipga aylantirish uchun qo'llaniladigan mexanizmlardan biri bo'lishi mumkin [211]. Boshqa tomondan, ba'zi tadqiqotlar sog'lom odamlarda ham, saraton kasalliklarida ham IDO{5}}o'ziga xos CD4 plus va CD8 plus T hujayralarini aniqladi, ular IDOni ifodalovchi hujayralarni, shu jumladan IDOni1- olib tashlashga qodir. ijobiy DC va o'simta hujayralari. Bu anti-IDO1 immun javobi, ehtimol, antigenga xos immun javobni kuchaytirish uchun IDO vositachiligida immun bostirilishini cheklashga qaratilgan qarshi tartibga soluvchi mexanizmdir [212–214].

3.7. IDO1 va B hujayralari

Adabiyotlarning aksariyati IDO1 ning T hujayralari bilan bog'liq bostiruvchi ta'sirini o'rganishga qaratilgan bo'lsa-da, bir nechta tadqiqotlar IDO1 ning B hujayralarining javobidagi rolini baholaydi. B hujayralarining asosiy vazifasi antikorlarni ishlab chiqarishdir. Shunga qaramay, antikor ishlab chiqarishdan mustaqil ravishda immun javoblarini tartibga soluvchi B hujayralarining subpopulyatsiyasi aniqlangan [215]. Regulyativ B limfotsitlar (Bregs) deb ataladigan bu hujayralar yallig'lanishni pastga regulyatsiya qilish uchun mas'ul bo'lgan IL{4}}mexanizmi orqali effektor immun jarayonlarni [216] inhibe qilish qobiliyatiga asoslangan holda topilgan [217]. IL{7}} ishlab chiqarishdan tashqari, Bregsning ushbu immunosupressiv ta'sirining bir qismi boshqa tartibga soluvchi hujayra avlodlari bilan o'zaro ta'sirga bog'liq bo'lgan ba'zi takliflar mavjud edi; ular Th1 va Th17 differentsiatsiyasini bostirishi va DClar tomonidan antigen taqdimotiga to'g'ridan-to'g'ri inhibitiv ta'sir ko'rsatishi mumkin, shu bilan birga ular Tregs differentsiatsiyasini keltirib chiqaradi [218].

2009 yilda Scott va boshqalar. [219] IDO1 faolligini farmakologik inhibe qilish sichqonlarda revmatoid artrit modelida artrit belgilarini yaxshilashning kutilmagan natijasiga ega ekanligini kuzatdi. Artrit belgilarining bu tarzda kamayishi B hujayralarining autoreaktiv reaktsiyasining pasayishi natijasida yuzaga keldi, bu otoantikor titrlarining pasayishi sifatida namoyon bo'ldi, ammo Tregs foizida ham, Th1/Th2/Th17 sitokinlari darajasida ham farq aniqlanmadi. Aksincha, bu sichqonlarda MCP-1, IL-6 va IL-10 kabi yallig'lanish bilan bog'liq sitokinlar kamaygan. Ushbu tadqiqot IDO1 otoimmün javob boshlanishida avtoreaktiv B hujayra profilini o'rnatishda faollashtiruvchi rol o'ynashini ko'rsatdi, bu uning B hujayra funktsiyasini rag'batlantirishda ilgari baholanmagan rolini ko'rsatadi. Ushbu topilma shuni ko'rsatdiki, IDO1 shunchaki immunosupressiv emas, balki yallig'lanish reaktsiyalarini modulyatsiya qilishda, ayniqsa autoreaktiv B hujayralari tomonidan boshqariladigan yanada murakkab rol o'ynaydi.

Bir yil o'tgach, Vinay va boshqalar. [220] CTLA -4 immunoglobulini bilan stimulyatsiya qilinganda mRNK darajasida IDO1/IDO2 darajasida induktsiya qilingan sichqonchaning B limfotsitlari subpopulyatsiyasi mavjudligini ko'rsatdi, ammo bu tadqiqotda na protein ifodasi, na fermentativ faollik baholanmagan. CTLA-4 T-hujayralarining koʻpayishi va kengayishining markaziy inhibitiv regulyatori boʻlib, APClarda CD80 va CD86 ni bogʻlash orqali CTLA-4 yoʻli TGF- tomonidan induktsiya qilingan Foxp3 ifodasini koʻtarishi mumkin. Treglarning induksiyasiga [221]. Bundan tashqari, CTLA{11}} B7 ligandlarining DClarda IDO1 induksiyasi orqali ulanishi periferik tolerantlikni saqlashni o'z ichiga olishi mumkin [83]. Godin-Ethier va uning hamkasblari [222] IDO1/IDO2 genlari va IDO oqsili T hujayra signallariga javoban inson B limfotsitlarida yuqori tartibga solinishi mumkinligini tasdiqladilar; ammo, ular IDO-ni ifodalovchi hujayralardan faqat zaif/yo'q fermentativ faollik haqida xabar berib, IDO immun javobini pasaytirish uchun B-limfotsitlar tomonidan qo'llaniladigan qarshi tartibga soluvchi mexanizm bo'lmasligi mumkin degan xulosaga kelishdi.

Godin-Ethier va boshqalardan farqli o'laroq. [222], Nouel va hamkasblari [65] B hujayralarida TGF-/IDO1 o'qi tomonidan CTLA{5}}bog'liq holda vositachilik qiladigan yangi tartibga solish yo'lini ochib berishadi. Ular birinchi marta CTLA{6}} tomonidan induktsiya qilingan B-hujayralari IDO1 ni ishlab chiqarishi va samarali induktsiyalangan tartibga soluvchi B hujayralari (regs) bo'lishi mumkinligini ko'rsatdilar, ular T-hujayralari bilan birgalikda o'stirilganda Tregs, Tr1 va Th3 hujayralarini yaratishga qodir edi. holbuki ular Th1 hujayralarining induksiyasini bostiradi. Ushbu mualliflar, shuningdek, TGF / IDO1 o'qi B hujayralarida barqaror tartibga soluvchi funktsiyalarni vositachilik qilishda muhim rol o'ynashini ko'rsatdi, bu kelajakda otoimmün kasalliklarni boshqarish uchun yangi istiqbollarni ko'rsatadi [65]. Shuningdek, IL-21 insonning B hujayralarida Breg fenotipini keltirib chiqarishi mumkinligi, bu immunoregulyatsiya molekulalari: B granzimi, IL-10 va IDO1 va B granzimining ifodalanishi bilan bog‘liqligi ham qayd etilgan. -TCR kompleksi zeta-zanjirining degradatsiyasi T-hujayralarning ko'payishini bostirishi mumkin [223]. Xuddi shunday, mezenximal stromal hujayralar Breglarning omon qolishiga va ko'payishiga yordam berishi mumkin va IDO1 bu ta'sirda qisman ishtirok etadi [224]. Piper va boshqalar. [225] AhR ni Breglarni ishlab chiqaruvchi IL{24}}differensiatsiyasi va funksiyasining transkripsiyaviy regulyatsiyasiga tegishli hissa qo'shuvchi sifatida aniqladi. Ular Breglarda AhR tanqisligi boʻlgan sichqonlarda IL{25}}Breglar, shuningdek Treglar ishlab chiqarishning sezilarli darajada kamayishi bilan bogʻliq boʻlgan kuchaygan artrit rivojlanishi va AhR yetarli boʻlgan sichqonlarga nisbatan Th1 va Th17 hujayralar toʻplamining koʻpayishini koʻrsatdi. .

Otoimmunitet modellari bo'yicha o'tkazilgan so'nggi in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, IDO2 B hujayra vositachiligidagi otoimmunitetda IDO1 dan farqli rol o'ynashi mumkin. IDO2 autoreaktiv B hujayra javoblariga hissa qo'shadigan yallig'lanishga qarshi molekula bo'lishi mumkinligi ko'rsatilgan. IDO2 ning bu patogen funktsiyasi Merlo va uning hamkasblari tomonidan otoimmun artrit [226] va kollagen bilan qo'zg'atilgan artrit [227] ning KRN modelida tasvirlangan. IDO2 nokautli sichqonlari yovvoyi turdagi sichqonlarga qaraganda qo'shma yallig'lanishni, autoreaktiv B hujayralarini kamaytirishni va patogen otoantikorlar darajasini pasaytiradi, bu otoantikor vositachiligida otoimmunitetning patogen IDO2 funktsiyasini ko'rsatadi [226]. IDOga xos otoantikorlarni qo'llash ikkita mustaqil preklinik artrit modellarida artritni engillashtirdi va autoreaktiv T va B hujayralari faollashuvini kamaytirdi [227]. Xuddi shu tarzda, antiIDO{15}}DNK formulasi preklinik modelda artritni yaxshilaydi [228]. Ikki marta IDO1/IDO2 nokautli sichqonlardan foydalangan holda ushbu jamoaning yaqinda o'tkazilgan tadqiqoti IDO1 va IDO2 ning immunitetdagi qarama-qarshi rolini aniqladi: IDO1 T hujayralarini bostirish ta'sirida vositachilik qiladi (ehtimol KYN ishlab chiqarish orqali), KYN ni deyarli ishlab chiqarmaydigan IDO2 esa to'g'ridan-to'g'ri Bda ishlaydi. hujayralar otoimmün jarayonlarning proinflamatuar vositachisi sifatida. Shunday qilib, IDO2 mustaqil mexanizm [229] orqali patogen otoantikor vositachiligidagi otoimmunitetning dominant o'yinchisi bo'lib ko'rinadi.

4. Autoimmunologik endokrinopatiyalarda IDO1 va KP faollashuvining roli

4.1. T1DM - noaniq patofiziologiyasi bo'lgan otoimmün kasallik

T1DM otoimmün kasallik bo'lib, immun tolerantlikning buzilishi natijasida oshqozon osti bezi hujayralarining tanlab nobud bo'lishiga va insulin sekretsiyasining buzilishiga olib keladi va natijada glisemik nazoratning jiddiy buzilishiga olib keladi. Asemptomatik preklinik fazada immun hujayralarining oshqozon osti bezi orolchalariga kirib borishi sodir bo'ladi va bu jarayon giperglikemiya va kasallikning boshlanishidan oldin sodir bo'ladi. Biroq, bu immunitet o'zgarishiga sabab bo'lgan holatlar hali ham yaxshi tushuntirilmagan [3,9,230].

T1DM rivojlanishining klassik gipotezasi genetik moyilligi bo'lgan odamlarda immun tizimining (T-hujayralari vositachiligidagi otoimmün kasallik) bir yoki bir nechta atrof-muhit omillari tomonidan faollashishi oshqozon osti bezi hujayralarining yo'q qilinishiga olib keladi [231]. Turli otoantigenlarga [11] qarshi qaratilgan oshqozon osti bezi orol hujayralari otoantikorlarining kashf etilishi immunitet tizimi [232] - hujayralar - o'ziga xos oqsillar va peptidlar nishonga olinganligi haqida kuchli dalil bo'ldi. Ushbu gipoteza bilan kelishilgan holda, T1DM bemorlarida periferik immunitet regulyatsiyasi nuqsonli ko'rinadi va adaptiv va tug'ma immunitet hujayralari o'rtasidagi bezovta qiluvchi o'zaro bog'liqlik T1DM rivojlanishini tezlashtirishi yoki kechiktirishi mumkin [24]. Biroq, T1DM rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan sub'ektlarda immuno-asoslangan terapiya ochiq kasallikning rivojlanishini kechiktiradi, ammo T1DM boshlanishiga to'sqinlik qilmaydi [233].

So'nggi tadqiqotlar ma'lumotlari - hujayralarning T1DM ning asosiy hissasi sifatidagi rolini ko'rsatdi. Anormal me'da osti bezi hujayralari immunitet tizimining normal faoliyatiga shunday ta'sir qilishi mumkinki, u bu disfunktsiyali hujayralarni tozalashi kerak bo'ladi. Yaqinda o'tkazilgan bir nechta tadqiqotlar bu nazariyani qo'llab-quvvatlagan ko'rinadi, masalan, T1DM xavfi bo'lgan odamlarda oshqozon osti bezi hajmining kichikligi [234]. Endoplazmatik retikulum stressining paydo bo'lishi T1DM ning dastlabki bosqichida hujayralar disfunktsiyasining asosiy omili sifatida tan olingan [235] va muqobil "-hujayra markazli gipoteza" [236] shakllanishiga olib keldi. Ushbu nazariyaga ko'ra, hujayra hujumga uchraganidan so'ng, yallig'lanish muhiti hosil bo'lib, u hujayralar tomonidan qo'shimcha yallig'lanishga qarshi sitokinlar va kimyokinlarning chiqarilishiga yordam beradi va ko'proq immunitet hujayralarini jalb qiladi. Yallig'lanish holatida hujayralar leykotsitlar I sinf molekulalariga ko'proq ta'sir qiladi, bu esa sitotoksik CD8 plyus T hujayralari uchun qo'shimcha signal hosil qiladi, ularning chastotasi T1DM bilan og'rigan bemorlarning oshqozon osti bezida sog'lom odamlarga nisbatan ko'payadi. 237].

Sog'lom sharoitda bu autoreaktiv T hujayralarini bostirishda muhim rol o'ynaydigan treglar T1DM [238] bilan og'rigan bemorlarda supressiv qobiliyatning pasayishini ko'rsatadi, bu immunitetning etarli darajada regulyatsiya qilinmasligi autoreaktiv T hujayralari tomonidan kuchaygan otoimmün reaktsiyaning sababi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Bu nazariya saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarda immunitetni oshirish va immunosupressiyani pasaytirish uchun immun nazorat nuqtasi inhibitörleri bilan davolangan bemorlarda immunitetni tartibga solishning yo'qolishi va o'simta to'qimalariga qarshi immunitet reaktsiyasining faollashishi tufayli T1DM rivojlanish xavfi mavjud [239]. ]. Li va boshqalar tomonidan olib borilgan so'nggi tadqiqot. [240] -hujayralar T1DM rivojlanishida faol ishtirok etishi mumkinligini aniqladi. Stressli sharoitlarda - hujayralar neoantigenlarni ishlab chiqaradi va MHC I / II va odatda professional APClar tomonidan namoyish etiladigan birgalikda ogohlantiruvchi molekulalarning ekspressiyasini kuchaytirishi mumkin. APC-ga o'xshash hujayralarning ushbu kichik to'plami CD4 plyus va CD8 plus T hujayralarini faollashtirish uchun hujayra darajasida pDC'lar bilan birga ishlaydi va T1DM rivojlanishiga olib keladigan erta otoimmün javoblarni boshlaydi. Roep va boshqalarning nazariyasi bo'yicha bu qarash. [236], T1DM rivojlanishining klassik gipotezasini qayta ko'rib chiqdi, bu esa -hujayralar T1DM boshlanishi paytida faqat passiv ishtirokchilardir.

Bu ikkala nazariyaning kombinatsiyasi Peters va boshqalar tomonidan ilgari surilgan. [241], ular T1DM, ehtimol, hujayralar va immunitet tizimidagi murakkab disfunktsiyalar tarmog'ining natijasi bo'lib, tug'ma va adaptiv immunitetdagi nuqsonlardir.

4.2. IDO1 va T1DM

Garchi IDO vositachiligida TRP metabolizmining buzilishi aniq otoimmün kasalliklarda [28] kuzatilgan bo'lsa-da, hozirgacha mavjud adabiyotlarda IDO1 ning roli va otoimmunologik endokrinopatiyalarda KP faollashuvi haqida ko'p ma'lumotlar yo'q.

Ma'lum endokrinopatiyalar orasida T1DM otoimmün kasallik bo'lib, unda IDO1 faollashuvining ahamiyati nisbatan yaxshi tasvirlangan. Umuman olganda, IDO1 immunitetning regulyatori sifatida tan olingan - u nafaqat immunoregulyatsion kinureninlarni ishlab chiqaradi, balki patofiziologik sharoitlarda immunotoleransni kuchaytiruvchi signal o'tkazuvchi molekula sifatida ham ishlaydi [242,243]. Shunga qaramay, T1DM ning preklinik fazasini tavsiflovchi yallig'lanish holati IDO1 oqsilining ifodasi va faolligiga ta'sir qilishi mumkin, bu uning oshqozon osti bezi immunitetiga chidamliligidagi rolini buzishi mumkin.\

T1DM sohasidagi preklinik tadqiqotlar obez bo'lmagan diabetik (NOD) sichqonlar modellaridan foydalangan holda turli eksperimental sharoitlarda o'tkaziladi. Model odamlarda T1DM kursiga o'xshash otoimmun diabetning prototip modeli sifatida tavsiflangan [244]. Urg'ochi sichqonlarning katta qismi odatda 1-toifa diabetdan o'lishadi, bu taxminan 4 haftalik og'ir insulitning boshlanishini aks ettiradi, bu T hujayralari vositachiligida oshqozon osti bezi hujayralarini yo'q qilish bilan bog'liq. NOD sichqonlarining otoimmunitetni rivojlantirishga moyilligi ham periferik, ham markaziy bardoshlik mexanizmlaridagi nuqsonlarning natijasidir [245]. Ushbu hayvonlarda anormal APC funktsiyasi [246], Langergans orolchalari atrofida limfotsitlar to'planishi [247] yoki periferiyadagi Treglarning paydo bo'lishi va funktsiyasi [248] kabi bir nechta anormallik tasvirlangan. Qandli diabetning spontan modelidan olingan ma'lumotlar monositlar, makrofaglar va pDC ushbu kasallikning rivojlanishida asosiy rol o'ynashini ko'rsatadi [249].

Prediabet bosqichida NOD sichqonlaridan foydalanib, Grohmann va boshqalar. [250,251] IFN- ularning DClarida tolerantlik xususiyatlarini keltirib chiqara olmasligini kuzatdi. Bu ta'sir past IDO1 faolligi va peroksinitrit ishlab chiqarish natijasida kelib chiqqan IFN- tomonidan hujayra ichidagi signalizatsiya STAT1 yo'lining vaqtincha blokadasi tufayli TRP katabolizmining buzilishi bilan bog'liq edi. Peroksinitrit ingibitoridan foydalanish ushbu sichqonlarda mos TRP katabolizmini va tolerantlikni tikladi. TRP katabolizmining buzilishi bilan bog'liq bo'lgan nuqsonli immunotolerans bilan bog'liq bo'lgan eksperimental diabetning birinchi hisobotlari mavjud edi.

Xuddi shunday kuzatish Fallarino va uning hamkasblari [252] tomonidan amalga oshirilgan, ular boshqa IDO1 induktori CTLA-4 dan foydalanganlar. Keyinchalik, Husseini-Tabatabaei va boshqalar. [253] bu hodisaga aniqlik kiritib, nuqsonli TRP metabolizmi IDO1 signalizatsiya yoʻlida nuqsonli STAT1 fosforillanishi bilan bogʻliq mexanizm orqali bu hayvonlarning DC va fibroblastlarida IDO1 ifodasini qoʻzgʻatish uchun IFN-ning buzilgan qobiliyatiga bogʻliq boʻlishi mumkinligini koʻrsatdi. Otoimmün diabet rivojlanishida IDO1 ning himoya roli diabetning streptozotsin tomonidan qo'zg'atilgan modelida ham tasdiqlangan. Fallarino va boshqalar. [254] IDO1 ni otoimmunitetni tartibga solishda muhim Toll-like retseptor 9 (TLR9) quyi oqim effektori sifatida aniqladi. Qandli diabetga chalingan hayvonlarda kasallikning rivojlanishi oshqozon osti bezi limfa tugunlarida IDO1 ning yuqori regulyatsiyasi bilan birga bo'lgan va IDO1 inhibitori in vivo qo'llanilishi bilan kuchaygan. Aksincha, TLR9 orqali signal berish taloq DClarida IDO1 ifodasini keltirib chiqaradi va kasallikni IDOga1-bog'liq holda susaytiradi. Biroq, TLR{22}}tanqis sichqonlarda kasallikning og'ir shakli paydo bo'ldi, bu esa pankreatik limfa tugunlarida IDO1 induksiyasining etishmasligi bilan birga keladi [254].

NOD sichqonlarida IDO1 ning etarli darajalarini saqlab qolishga qodir bo'lgan manevrlar in vivo DClar tomonidan otoantigenga xos tolerogenezni tiklashi ko'rsatilgan. Pallotta va boshqalar. [255] NOD sichqonlarining pDC da IDO1 ifodasi va fermentativ funksiyasining yuqori regulyatsiyasi ularning funktsiyalarini tiklashi mumkinligini ko'rsatdi, natijada yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ishlab chiqarilishi kamayadi va in vivo jonli ravishda hujayra otoantigenlari taqdimoti bostiriladi. Prediyabetik NOD sichqonlariga proteazom inhibitori - bortezomibni qo'llash ushbu hayvonlarning pDC'larida IDO1 ekspressiyasini tiklash va oshqozon osti bezi otoantigeniga immunitetni qayta tiklash bilan bog'liq mexanizm orqali diabet boshlanishining oldini olishga olib keldi [256]. Xuddi shu tarzda, Zhang va boshqalar tomonidan NOD sichqonlarida hujayra terapiyasi sifatida barqaror IDO1 ifodasi bilan dermal fibroblastlardan foydalanish. [257] plazmadagi KYN darajasining oshishiga olib keldi va orol hujayralariga himoya ta'sir ko'rsatdi, bu ham autoreaktiv T hujayralari, ham yallig'lanishga qarshi sitokinlar tomonidan qo'zg'atilgan toksiklikdan himoyalangan. Bundan tashqari, ular CD8 plus T hujayralarini va Th17 hujayralarini muvaffaqiyatli inhibe qilishdi, shuningdek, NOD sichqonlarining turli organlarida Treglarni ko'paytirishdi. Fibroblastlarni ifodalovchi IDO1-yuqori dozali in'ektsiyalar NOD sichqonlarining yuqori foizida normoglikemiyani tiklashga muvaffaq bo'ldi. Bundan tashqari, IDO{14}}ekspressiv orolchalarning transplantatsiyasi orolcha transplantatsiyasining umrini uzaytirishi mumkin va bu himoya TRP katabolizmining mahalliy modulyatsiyasi bilan bog'liq [258,259].

Fallarino va boshqalar. [260] NOD sichqonlarida mahalliy immunologik himoyani ta'minlaydigan peritoneal Sertoli hujayralarini implantatsiya qildi va bu hayvonlarda diabetning oldini olish va qaytishini va glikemiyaning normallashishini kuzatdi. Bu ta'sir tizimli immun tolerantlikni tiklash bilan bog'liq bo'lib, u ksenograftlarda samarali TRP metabolizmiga, TGF sekretsiyasining ko'payishiga, so'ngra otoantigenga xos Tregs differentsiatsiyasiga va diabetik qabul qiluvchilarda hujayralar funktsiyasining tiklanishiga bog'liq edi. NOD sichqonlariga asosiy homiladorlik gormoni bo'lgan inson xorionik gonadotropinini yuborish diabetogen CD4 plyus va CD8 plyus T-hujayralarining in vitro faollashuvini va DClarda IDO1 ifodasini tartibga solish orqali in vivo T1DM rivojlanishini inhibe qildi [261]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda Lemos va boshqalar. [262] interferon genlarining signal adapter stimulyatori (STING) faollashtiradigan DNK nanozarrachalaridan foydalangan va bunday muolajalar NOD sichqonlarining taloq, oshqozon osti bezi va oshqozon osti bezi limfa tugunlarida T hujayralari immunitetini tartibga soluvchi IDO1 faolligini oshirishini ko'rsatdi. Bundan tashqari, ushbu davolash T1DM boshlanishini kechiktirdi va kasallik boshlanishidan oldin qo'llanilganda T1D bilan kasallanishni kamaytirdi. Ushbu tadqiqot, shuningdek, NOD sichqonlari STING polimorfizmiga ega ekanligini aniqladi, bu qisman interferonning etarli emasligi va IDO1 induksiyasi uchun javobgar bo'lishi mumkin.

Boshqa tomondan, paydo bo'layotgan dalillar, otoimmün reaktsiyalar natijasida kelib chiqqan hujayralarning yo'q qilinishi AhR signalizatsiyasi bilan tuzatilishi mumkinligini tasdiqlaydi. Yaqinda o'tkazilgan keng qamrovli sharhda Yue va boshqalar. [263] T1DM patogenezida AhR faollashuvining potentsial ta'sirini tasvirlab, uning tartibga solish mexanizmlarini turli xil immun hujayralarida taqdim etdi. Uning ligandlari tomonidan AhR faollashuvi nafaqat immunosupressiv hujayralarning rivojlanishi va funksionalligini modulyatsiya qiladi, balki yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ekspressiyasini kamaytiradi va shu bilan T1DM rivojlanishida otoimmün javoblarni susaytiradi. Biroq, T1DMga moyil bo'lgan NOD sichqonlari AhR [264] ning kamaygan faolligini ko'rsatadi, bu AhR ni faollashtiradigan va otoimmün reaktsiyalarga qarshi kurashadigan yangi, xavfsiz birikmalarni izlash zaruratini keltirib chiqaradi.

Xulosa qilib aytganda, bu natijalarning barchasi T1DMga moyil bo'lgan NOD sichqonlarida IFN-/IDO1/AhR o'qida etishmovchilik mavjudligini ko'rsatadi, shuning uchun immunitet tizimining tegishli hujayralarida ushbu o'qni mustahkamlashga qaratilgan har qanday urinishlar pankreatik otoantigenlarga immunotoleransni tiklash orqali ushbu modelda T1DM ning oldini olish.

T1DM boshlanishidan himoya qilish uchun samarali immunologik bostirish strategiyalari qo'llanilgan. Shu maqsadda vaktsina samaradorligini oshirish uchun immuno-stimulyator molekulalarni otoantigenlar bilan bog'laydigan kimerik vaktsinalar ishlab chiqildi. Xolera toksini B-bo'linmasining diabet autoantigen proinsulin bilan bog'lanishi T1DM dan himoya qila oladigan termoyadroviy oqsilni hosil qildi [265-267]. Ushbu vaktsina bilan og'iz orqali emlash kattalar NOD sichqonlarida hujayralarni yo'q qilish va klinik diabetni samarali ravishda bostirdi [265,267]. Bundan tashqari, DClarda vaktsina bilan bog'liq IDO1 ifodasi immunologik bardoshlik induktsiyasi bilan bog'liq edi [266,268]. Taqqoslanadigan natijalar Ghazarian va boshqalar jamoasi tomonidan olingan. [269] ular proinsulin yetishmaydigan NOD sichqonlarining bir qismidagi pankreatik enterovirus - Coxsackievirus B4 sabab bo'lgan infektsiya vaqtida o'zgarmas tabiiy qotil T (iNKT) hujayralarining faollashishi diabet rivojlanishining oldini olishini ko'rsatdi. Ular bu sichqonlarda qandli diabet boshlanganda, yallig'lanishga qarshi makrofaglar tomonidan oshqozon osti bezi orolchalarining infiltratsiyasi sodir bo'lganligini, yuqori darajadagi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni (IL-6, IL-1, TNF-) hosil qilganligini kuzatdilar. orolga qarshi otoantikorlarni ishlab chiqaruvchi T hujayralarining faollashishi bilan bog'liq.

Virusli infektsiyaning o'zi diabetning rivojlanishini tezlashtirgan bo'lsa-da, bu vaqt davomida rag'batlantirilgan iNKT hujayralarining mavjudligi infiltratsiyalangan makrofaglarning bir nechta bostiruvchi fermentlarni ifodalashiga olib keldi, ular orasida IDO1 orolchalariga qarshi T hujayralari reaktsiyasini inhibe qilish va T1DM ning oldini olish uchun etarli edi. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, IDO1 ifodasining kuchli faollashtiruvchisi bo'lgan IFN- diabet rivojlanishida himoya yoki zararli rol o'ynashi mumkin. Virusli infektsiyadan so'ng erta kuchli IFN chiqarilishi virus keltirib chiqaradigan yallig'lanishni kamaytirish uchun IDO1 ifodasini kuchaytiradi. Ammo, agar bu vaqtda iNKT hujayralari faol bo'lmasa, yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ishlab chiqarilishi patogen T hujayralarining to'planishi va faollashishini oshirishi mumkin, bu esa IFN- hosil qiladi. Bunday sharoitda IDO1 endi oshqozon osti bezida ifodalanmaydi va IFN ishlab chiqarilishi hujayralarning yo'q qilinishiga olib keladi [269].

T1DM rivojlanishiga qarshi kurashda qo'llaniladigan yana bir strategiya ichak mikrobiotasini modulyatsiya qilish edi. Dolpady va boshqalar. [270] NOD sichqonlariga Lactobacillaceae bilan boyitilgan probiyotikni og'iz orqali yuborishdi va ichak mikrobiotasini o'zgartirish IL-1 ifodasini inhibe qilishini, shu bilan birga yallig'lanishdan IDO1 va IL-33 chiqishini kuchaytirganini ko'rsatdi. Ichak mikromuhitining ushbu modifikatsiyalari ichak shilliq qavatida va oshqozon osti bezi limfa tugunlarida Th1 va Th17 hujayra kengayishini bir vaqtning o'zida kamaytirish bilan tolerogen DClarning farqlanishiga yordam berdi. Ushbu natijalar otoimmunitetni tartibga solish va T1DM ning oldini olish uchun probiyotiklardan foydalanishning yangi terapevtik imkoniyatlarini ko'rsatdi.

Hayvon modellarida o'tkazilgan kuzatishlar T1DM bilan og'rigan bemorlarda klinik tadqiqotlar davomida tasdiqlangan. Odamlarda IDO1 ifodasi va faolligi ko'pincha ferment genidagi yagona nukleotid polimorfizmlari (SNPs) natijasida, ayniqsa patologik sharoitlarda [271,272] nisbatan katta shaxslararo o'zgaruvchanlikni namoyon etishi ma'lum. Orabona va boshqalar. [273] T1DM bilan og'rigan bolalarda IDO1 ifodasi va oqsil darajasi IFN-ga javoban periferik qon mononuklear hujayralarida (PBMCs) juda past yoki yo'qligini aniqladi. IDO1 nuqsoni yuqori IL-6 retseptorlari ifodasi bilan bog'liq va IDO1da SNP bo'lgan bolalarda T1DM rivojlanish xavfi yuqori. Bunday keng tarqalgan IDO1 haplotipiga ega bo'lgan T1DM bemorlarida IL-6 retseptorlarini bloklaydigan insoniylashtirilgan antikor bo'lgan tosilizumab bilan PBMCs in vitro inkubatsiyasi IDO1 faolligini saqlab qoldi. Xuddi shu tadqiqotda NOD sichqonlarini tosilizumab bilan davolash IDO{16}}bog'liq mexanizmlar orqali glikemiyani normallashtirgan. Shunday qilib, IDO1 ning funktsional SNPlari inson T1DMdagi nuqsonli TRP katabolizmi bilan bog'liq edi va tosilizumabning terapevtik ta'siri buzilmagan IDO1 ifodasini talab qildi. Anquetil va boshqalar. [274], shuningdek, sog'lom nazorat bilan solishtirganda, T1DM bemorlarining inson hujayralarida IDO1 ekspressiyasining etishmasligi haqida xabar berdi. IDO1 ifodasi asosan insulin ishlab chiqaradigan hujayralarda mavjud bo'lib, inson oshqozon osti bezi to'qimalarida insulin etishmaydigan orolchalarda deyarli yo'q edi, ayniqsa hujayralarga qarshi bir nechta otoantikorlari bo'lgan bemorlarda. Bundan tashqari, T1DM davrida IDO1 ifodasining progressiv yo'qolishi kuzatildi, IDO1 ning sezilarli darajada pasayishi - hujayralar yo'q qilinishidan oldingi bir vaqtning o'zida [274]. Zoso va boshqalar. [275] transkripsiyaviy ravishda DC, makrofaglar va fibrotsitlar orasida joylashgan fibrotsitar MDSC deb nomlangan inson MDSC populyatsiyasini tavsiflagan va tavsiflagan. Ushbu MDSC kichik to'plami oddiy CD4 plyus T hujayralaridan Treglarning farqlanishiga yordam beradi va T1DM ning ksenogenik sichqon modelida normoglikemiyani keltirib chiqaradi. O'zlarining kuchli protolerogen funktsiyasini bajarish uchun fibrokistik MDSClar faollashtirilgan T hujayralari bilan bevosita aloqa qilishni talab qiladi, bu esa IDO1 ning ifodalanishi va sekretsiyasiga olib keladi.

T1DM bilan og'rigan bemorlarning periferik qonidan olingan monotsitlar va pDCda Badal va uning hamkasblari [276] IDO1 ning kamaygan ifodasini kuzatdilar, bu esa bu hujayralar normal sog'lom hamkasblari bilan solishtirganda tolerogenlik qobiliyatini pasaytirganligini ko'rsatdi. Bundan farqli o'laroq, xuddi shu T1DM guruhining pDC'lari sog'lom nazoratga qaraganda IFN-ni ifodalovchi pDClarning sezilarli darajada yuqori chastotasini ko'rsatdi, holbuki monositlar IFN- -ekspress qiluvchi hujayralarning nazorat chastotasi bilan taqqoslangan. Qizig'i shundaki, o'lik hujayralar va antimikrobiyal peptid LL37 (DNK-LL37) komplekslaridan olingan o'z-o'zini DNK bilan in vitro stimulyatsiyadan so'ng, T1DM bemorlaridagi monositlar va pDClar yuqori IFN-ekspressiyasini ko'rsatdi. Bundan tashqari, antigen taqdimoti uchun poststimulyatsiya qobiliyati va bu hujayralarning birgalikda stimulyatsiya qilish qobiliyati T1DM guruhida nazorat guruhiga qaraganda yuqori edi va kokulturada ular autolog CD4 plyus T hujayralarini faollashtira oldi va madaniyatli hujayralarning apoptozini qo'zg'atdi. Ushbu natijalar tug'ma immunitet tizimiga tegishli bo'lgan hujayralar o'rtasidagi buzilgan muvozanatning shubhasiz rolini qo'llab-quvvatlaydi, bu IDO1 ifodasi bilan immunotoleransni o'z ichiga olishi mumkin yoki ma'lum sharoitlarda IFN- ifodasi bilan yallig'lanishga qarshi fenotipga moyil bo'lishi mumkin.

Hayvonlar modellari va insoniy tadqiqotlardan olingan barcha ma'lumotlarni hisobga olgan holda, T1DM bilan og'rigan bemorlarda IDO1 immunoregulyatsion mexanizmlarini tiklash klinik jihatdan foydali bo'lishi mumkin.

4.3. IDO1 va otoimmun tiroidit

Hashimoto kasalligi va Graves kasalligi otoimmün tiroiditning eng keng tarqalgan va juda farqli shakllari bo'lib, ular mos ravishda tirotsitlarning o'limiga yoki giperfunktsiyasiga olib keladi [4]. Hozirgacha ushbu kasalliklarning boshlanishida IDO1 ning roli o'rganilgan bir nechta tadqiqotlar mavjud.

GD bo'lgan bemorlarda qon zardobidagi KYN ning TRP ga nisbati, shuningdek, B hujayralari va DClarda IDO1 ifodasi sog'lom sub'ektlarga nisbatan oshdi. GD bilan og'rigan bemorlardan olingan CD4 plyus T hujayralarida triptofanil-tRNK sintetaza (TTS) ekspressiyasi kuchaygan va ularning ko'payishi IDO1-ekspressiv DC lar mavjudligida inhibe qilinmagan. Aksincha, sog'lom nazoratdan olingan CD4 plyus T hujayralari past TTS ifodasiga ega edi va shunga o'xshash sharoitlarda ularning ko'payishi inhibe qilindi [277]. TTS TRP rezervuarini shakllantirish orqali IDO vositachiligidagi immunosupressiyani funktsional ravishda antagonizatsiya qilishi mumkinligi sababli, mualliflar CD4 va T hujayralarida TTS ifodasining ko'payishi IDO vositachiligidagi immunosupressiyaning oldini olishi mumkin, bu esa buzilgan TRP metabolizmini patogen mexanizm bilan bog'lashi mumkin degan xulosaga kelishdi. GD rivojlanishida. Biroq, boshqa bir tadqiqotda, HT va GD bilan kasallangan bemorlarning qon zardobida mos keladigan nazorat bilan solishtirganda, KYN ning TRP nisbati pastligi va TRP darajasining sezilarli o'sishi aniqlandi [278]. Bemorlarda, asosan, og'ir kasallikka chalinganlar, periferik pDC sonining kamayishi va bir nechta immunoregulyatsion molekulalarning, shu jumladan IDO1 ning ushbu hujayralar tomonidan nuqsonli ifodalanishini ko'rsatadi. Bu bemorlarning qalqonsimon bez to'qimalarida ko'proq pDC va tartibga soluvchi molekulalarning kamaygan ifodasi aniqlangan. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, pDClarning g'ayritabiiy nisbati va fenotipi otoimmun tiroiditning patogeneziga hissa qo'shishi mumkin.

Qizig'i shundaki, GD belgilari, boshqa otoimmün kasalliklarga o'xshab, homiladorlik davrida sezilarli darajada yaxshilanadi va tug'ruqdan keyingi davrda yana paydo bo'ladi, chunki platsenta sintsitiotrofoblastlari immunologik faol molekulalarni, shu jumladan immun reaktsiyalarini bostiradigan IDO1 ni sintez qilishi mumkin. Bundan farqli o'laroq, homiladorlik davrida HTda klinik o'zgarishlar ro'y bermaydi, garchi homiladorlik davrida levotiroksin dozasini oshirish kerak bo'lsa-da, xuddi hipotiroidizmning barcha shakllarida [279].

Koppola va boshqalar. [280] in vitroda insonning fibroblastga o'xshash limbal ildiz hujayralari, immunitetga ega fenotip, ayol HT bemorlari va sog'lom nazoratchilarning PBMC'lariga immunomodulyatsiya qilish qobiliyatini baholaydi. Th1 sitokinlariga ta'sir qilgandan so'ng, bu hujayralar MHC II sinfi va kostimulyatsion molekulalar uchun salbiy fenotipini saqlab, turli sitokinlarni, shu jumladan IDO1ni ifodaladi. Kokultura paytida bu hujayralar sog'lom faollashtirilgan PBMClarda proliferatsiyani bostirdi, shu bilan birga HT bemorlaridagi autoreaktiv T hujayralarining Th nomutanosibligi to'liq tiklandi. Ushbu natijalar HTda hosil bo'lgan yallig'lanish muhitida avtoreaktiv T limfotsitlarining noto'g'ri faollashishini ko'rsatdi va tolerogen muhitni yaratish kasallikning rivojlanishini orqaga qaytarishi mumkinligini ko'rsatdi.

Eksperimental otoimmun tiroidit (EAT) o'z-o'zidan rivojlanadigan NOD-H2h4 modeli deb nomlangan sichqoncha yordamida o'rganildi. Bu hayvonlar qandli diabetning o'z-o'zidan rivojlanishini yo'qotdilar, ammo tiroiditni oldilar. Ushbu sichqonlardagi otoimmun tiroidit qalqonsimon bez follikulalarini yo'q qiladigan T-hujayrasi vositachiligidagi otoimmün kasallikdir [281].

CTLA{0}} blokadasi NOD-H2h4 sichqonlarida otoimmün tiroiditni kuchaytirganligi va sichqonchaning qalqonsimon bezlarida va periferik APClarda IDO1 ning kuchli ifodalanishini keltirib chiqarganligi ko'rsatilgan. Bundan tashqari, CTLA-4 blokirovka qiluvchi antikor bilan davolangan metastatik melanomali bemorlarning qalqonsimon bezlarida IDO1ning kuchaygan ifodasi ham kuzatildi. Mualliflar IDO1 ning bu o'sishini CTLA-4 blokadasidan kelib chiqadigan haddan tashqari yallig'lanishdan himoya qiluvchi qarshi tartibga solish mexanizmi sifatida izohladilar. Xuddi shunday, NOD-H2h4 sichqonlari ichimlik suvida yod qo'shilishi boshlanganidan keyin to'g'ridan-to'g'ri qalqonsimon bezga IDO1 ni ifodalovchi adenovirus kiritilganda tiroiditning zaiflashtirilgan shaklini rivojlantirdi. Ushbu immunoregulyatsion molekulaning mahalliy ifodasi qalqonsimon bezlarni otoimmün hujumlardan samarali himoya qiladi, ammo tizimli immunitetga ta'sir qilmaydi [282]. Yaqinda Qiu va boshqalar. [283] kalamushlarda eksperimental otoimmun tiroiditni Prunella vulgaris vositachiligida susaytirishda IDO{15}}qo‘zg‘atgan Treg kengayishining rolini hujjatlashtirgan. Ular ushbu o'simlik birikmasini qo'llash taloq va ichakda IDO1 mRNK va oqsillarni ifodalashini, sarum KYN/TRP nisbatini va IL-10 va TGF- ishlab chiqarishni ko'paytirishini va taloq Treglarining kengayishiga yordam berishini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, IDO1 mRNK darajalari va KYN / TRP nisbati sog'lom nazorat va EAT bilan davolanmagan kalamushlar o'rtasida solishtirish mumkin edi. Mualliflar tomonidan tushuntirilganidek, kengaytirilgan IDO1 ifodasi kompensatsion mexanizm bo'lib, EAT bilan kalamushlar kasallikning boshida o'z-o'zidan faollashtirilgan immunitet reaktsiyasini kamaytirishga harakat qilishdi. Ushbu qarama-qarshi tartibga solish mexanizmlari, ehtimol, EATni ishlab chiqish jarayonida tugaydi, bu esa IDO1 ifodasining sog'lom hayvonlarda aniqlangan darajaga pasayishiga olib keldi.

Yuqoridagi bir nechta tadqiqotlardan kelib chiqqan holda, mahalliy IDO1 ifodasi qalqonsimon bezlarni otoimmün hujumlardan samarali himoya qilishi mumkin. Ushbu gipoteza qalqonsimon bez karsinomalari to'qimalari va qalqonsimon saraton hujayralari liniyalari bo'yicha o'tkazilgan tadqiqot tomonidan qo'llab-quvvatlanadi [284]. Qalqonsimon bez karsinomasi to'qimalarida IDO1 genining ifodasi oddiy qalqonsimon bezga nisbatan yuqori bo'lgan va bu o'simta mikro muhitida Foxp3 plus Tregs zichligi bilan bog'liq edi. IDO1 shuningdek, inson qalqonsimon saraton hujayralari qatorlarida in vitroda ifodalangan va IDO1 ifodasi eng yuqori bo'lgan hujayra chizig'ida KYN darajasining oshishi hujayra madaniyati muhitida ham aniqlangan, bu IDO1 funktsional faolligini ko'rsatadi. Ushbu hujayra liniyasining faollashtirilgan T limfotsitlari bilan kokulturasi limfotsitlar proliferatsiyasini blokirovka qilishga olib keldi, Tregs differensiatsiyasi esa kuchaygan. Yuqorida aytib o'tilgan immunoregulyatsion ta'sirga eruvchan omil - KYN vositachilik qilgan.

Bizning eng yaxshi ma'lumotlarimizga ko'ra, mavjud adabiyotlarda Gupta va boshqalar tomonidan olib borilgan tadqiqotdan tashqari, boshqa otoimmün endokrinopatiyalarning boshlanishi va rivojlanishida IDO vositachiligida KP faollashuvining ahamiyati haqida hozircha hech qanday ma'lumot yo'q. [285], 2-toifa otoimmün pankreatit bilan og'rigan bemorlarning pankreatik kanallarida IDO1 reaktivligini ko'rsatadi.

5. Xulosa va kelajak istiqbollari

Otoimmün kasalliklar odatda o'z-o'zidan tolerantlikning yo'qolishidan kelib chiqadi, bu o'z-o'zidan reaktiv limfotsitlarning paydo bo'lishiga va to'qimalarning shikastlanishiga olib keladigan otoantikorlarning ishlab chiqarilishiga olib keladi. KP ning IDO vositachiligida faollashuvi tug'ma va adaptiv immun jarayonlarni bog'lashda muhimligini isbotladi, masalan, antigenik stimulyatsiyaga T hujayralarining javoblarini inhibe qilish, APC funktsiyalarini modulyatsiya qilish, Treg bostiruvchi faolligini yaratish va saqlash va yallig'lanish proinhibisyonunu inhibe qilish. sitokinlar ishlab chiqarish. Shunday qilib, IDO1/KYN/AhR o'qini manipulyatsiya qilish bir qator surunkali otoimmün kasalliklarni, shu jumladan otoimmün endokrinopatiyalarni davolash uchun istiqbolli strategiya bo'lib tuyuladi. KP orqali TRP metabolizmidagi o'zgarishlar va immunregulyatsiya o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan ko'pgina tadqiqotlar in vitro yoki hayvonlarning eksperimental modellarida o'tkazilgan bo'lsa-da, to'plangan ma'lumotlarning bir nechtasi ularning odamlarga o'tkazilishi mumkinligini ko'rsatadi. Bu otoimmün endokrinopatiyalar kabi immunotolerans mexanizmlari ishlamay qolgan sharoitlarda IDO1 induktorlarini terapevtik qo'llash uchun qiziqarli imkoniyatlar ochadi. Yakka o'zi yoki boshqa allaqachon mavjud bo'lgan davolash usullari bilan birgalikda ushbu yondashuv patogen jarayonning bir necha jihatlarini o'z ichiga olgan yangi terapevtik kombinatsiyani yaratishi mumkin, bu kasallikning boshlanishini to'liqroq himoya qilishni va mumkin bo'lgan oldini olishni ta'minlaydi.

Muallif hissalari:

Konseptualizatsiya, AK; yozish-asl qoralama tayyorlash, AK; vizualizatsiya, AK; yozish-ko'rib chiqish va tahrirlash, IK Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish:

Ushbu tadqiqot tashqi moliyalashtirilmagan.

Institutsional nazorat kengashi bayonoti:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Axborotlangan rozilik bayonoti:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Manfaatlar to'qnashuvi:

Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. Vang, L.; Vang, FS; Gershwin, ME Inson otoimmün kasalliklari: keng qamrovli yangilanish. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, NR 21-asrda otoimmün kasallikning prognozi va oldini olish: ko'rib chiqish va ko'rib chiqish. Am. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Autoimmun endokrin kasalliklar. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Korrado, A.; Di Domenikantonio, A.; Fallahi, P. Otoimmün tiroid kasalliklari. Otoimmün. Vahiy 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Machariya, BN Otoimmün qalqonsimon bez kasalliklari. ISRN endokrinol. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smit, TJ; Hegedüs, L. Graves kasalligi. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Tirotoksikoz diagnostikasi va davolash. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; va boshqalar. Graves kasalligi: klinik ko'rinishlari, immun patogenezi (sitokinlar va kimokinlar) va terapiya. Eng yaxshi amaliyot. Res. Klin. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Genetika va atrof-muhit omillari 1-toifa diabet mellitusning boshlanishiga ta'sir qiladi. Pediatr. Qandli diabet 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rojers, MAM; Kim, C.; Banerji, T.; Li, JM Qo'shma Shtatlarda 2001 yildan 2015 yilgacha 1-toifa diabet kasalligining tebranishlari: uzunlamasına tadqiqot. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Linch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, A.; Hagopyan, VA; Rewers, MJ; U, JX; Simell, OG; Toppari, J.; va boshqalar. Genetik xavf ostida bo'lgan bolalarda qandli diabet bilan bog'liq otoantikorlarning 6-yillik chastotasi: TEDDY tadqiqoti. Diabetologia 2015, 58, 980-987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Stek, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veyxola, R.; Knip, M.; va boshqalar. Ko'p orolcha otoantikorlariga serokonversiya va bolalarda diabetga o'tish xavfi. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, Pensilvanya; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, A.; va boshqalar. Presimptomatik 1-toifa diabetning bosqichlari: JDRF, Endokrin jamiyati va Amerika Diabet Assotsiatsiyasining ilmiy bayonoti. Qandli diabetga yordam berish 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Otoimmün poliendokrin sindromlar. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Autoimmun poliendokrin sindromlar. Otoimmün. Vahiy 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Mixalchik, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Lukasik, B.; Banecka, B. 1-toifa diabet kasalligi bo'lgan bolalarda III turdagi poliglandular otoimmün sindromlar. Ann. Agri. Atrof-muhit. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterl, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Kattalardagi Addison kasalligining epidemiologiyasi, patogenezi va diagnostikasi. J. Endokrinol. Tekshirish. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Xemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Ko'p skleroz jarayonida tug'ma va adaptiv immunitet reaktsiyalarining roli. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP Psoriasis va boshqa yallig'lanish kasalliklarida adaptiv va tug'ma immunitet. Old. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, deputat; Vang, JH; Xu, M.; Yang, SR Tizimli qizil yugurukning immunologik patogenezi va davolash. Jahon J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Janchekki, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. Otoimmün kasalliklarda NK hujayralari: tug'ma va adaptiv immun javoblarni bog'lash. Otoimmün. Vahiy 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Varen-Herlenius, M.; Dörner, T. Tizimli otoimmün kasallikning immunopatogen mexanizmlari. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Qalqonsimon otoimmün kasalliklar va saraton. Semin. Saraton Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Quyosh, L.; Xi, S.; U, G.; Li, Z.; To'da, X.; Quyosh, C.; Guo, V.; Vang, G. Ikki tangoga: 1-toifa diabetda adaptiv va tug'ma immunitet o'rtasidagi dialog. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routi, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Kynurenin yo'li immunitetga ega bo'lgan joylarda va saraton kasalligida ikki qirrali qilichdir: immunoterapiya uchun ta'sir. Int. J. Triptofan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. Gonsales, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Diaz, A.; Melero, I. Kinurenin yo'li orqali yo'naltirilgan immunosupressiya: biokimyoviy va patofizyologik yondashuv. Adv. Klin. Kimyo. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naude, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP yallig'lanishdagi triptofan metabolizmi: biomarkerdan terapevtik maqsadgacha. Old. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mandi, Y.; Vécsei, L. Kinurenin tizimi va immunoregulyatsiya. J. Neyral. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. Kengaytirilgan neyroimmunomodulyatsiya o'qi: sCD83-Indoleamin 2,3-Dioksigenaza-Kynurenin yo'li va Nevrologik kasalliklarda Kynurenin yo'lining yangilanishi. Old. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Karvalyo, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Aminokislota almashinuvi otoimmün kasalliklarda dori maqsadi sifatida. Otoimmün. Vahiy 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com